DAUNOBLASTINA 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Daunoblastina 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20,0 mg daunorubicin-hidrokloridot tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként.

A daunoribicin-hidroklorid koncentrációja az oldat elkészítése után 2 mg/ml.

Ismert hatású segédanyag

A Daunoblastina 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 35,45 mg nátriumot tartalmaz minden 10 ml oldószert tartalmazó ampullában.

A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: 120 mg narancsvörös, steril liofilizátum (lásd 6.5 pont).

Oldószer: 10 ml tiszta, színtelen, steril oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A daunorubicin citosztatikus hatású antraciklin-származék, mely a leukaemiák kezelésében alkalmazott gyógyszerkombinációk egyik állandó komponense.

Akut leukaemiákban a remisszió indukciójára:

Akut myeloid (nem lymphoid) leukaemia (AML)

Akut lymphoid leukaemia (ALL)

Alkalmazható egyéb citosztatikumokkal együtt AML-betegek stabilizáló és/vagy fenntartó terápiájában a teljes remisszió indukcióját követően.

Azoknál az ALL-ben szenvedő betegeknél, akiknek a fenntartó kezelés alatt kiújul a betegségük, újbóli remisszió érhető el daunorubicint is tartalmazó gyógyszerkombinációkkal.

Szolid tumorok, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma kezelésére vonatkozóan korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok.

Gyermekek és serdülők

A daunorubicin – kombinációs terápia részeként – akut lymphoid leukaemia (ALL) és akut myeloid leukaemia (AML) kezelésére javallt gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

A daunorubicin daganatos betegeknek csak intravénás injekcióban adható be (lásd 6.6 pont). Az esetleges extravasatio következtében fellépő súlyos szövetelhalás miatt tanácsos az injekciót szabadon áramló 0,9%-os nátrium-klorid- vagy 5%-os glükóz-infúziót tartalmazó szerelék csövén át beadni. Az infúzió időtartama 2–3 perc és 30–45 perc között változhat. Nem javasolt a gyógyszert vénás bólus injekció formájában beadni az extravasatio kockázata miatt, ami akkor is kialakulhat, ha kellő mennyiségű vér szívható vissza a fecskendőbe (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A beadandó daunorubicin dózisát általában a beteg testfelületére (m²) szokás kiszámítani, kivéve a 2 év alatti vagy 0,5 m² testfelszín alatti gyermekek esetén, akiknél inkább a testtömeg (kg) szolgál a számítás alapjául.

A ciklusonként beadandó dózis több tényező függvényében változhat, így függ:

• a terápiás céltól (pl. a remisszió indukciója vagy fenntartása),

• monoterápiában alkalmazzák vagy egyéb citotoxikus szerekkel, illetve radioterápiával kombinálva,

• a kezelt beteg életkorától (gyermek, felnőtt, idős),

• a kezelés tolerálhatóságától.

Remisszió indukciója felnőtt AML/ALL-betegek esetén

• A daunorubicin ajánlott napi felnőtt dózisa, a remisszió indukciójának első szakaszában monoterápiában alkalmazva, 60 mg/m², három egymást követő napon ismételve. Az indukció következő, 3-4 hetenként ismétlődő szakaszában (a csontvelő állapotától és a vérsejtszámtól függően) a dózis nem változik, de csak két egymást követő napon adandó.

• Standard kombinációs terápiában az ajánlott dózis 45 mg/m² a fentiekben leírt módon adva.

Idősek esetén (65 év felett) a dózisok esetleg csökkentendők, monoterápiában alkalmazva 45 mg/m², míg kombinációban 30 mg/m².

Konszolidációs/fenntartó kezelés

Az akut leukaemiák konszolidációjára és/vagy fenntartására az alkalmazott terápiás eljárástól függően kell az alkalmas dózisokat meghatározni. A konszolidációs és/vagy a fenntartó terápiában többnyire kisebb a daunorubicin dózisa, mint amit a remisszió indukciójában alkalmaznak.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (2 éves kor felett) a daunorubicin dózisát általában a testfelület alapján számítják ki és a betegek egyedi igényeinek megfelelően módosítják, a klinikai válasz és a hematológiai státusz alapján. A ciklusok 3‑6 hetente ismételhetők.

A megfelelő kezelési rendre vonatkozóan a jelenleg érvényben lévő specifikus protokollokat és irányelveket el kell olvasni.

2 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél a maximális kumulatív dózis 300 mg/m².

2 évesnél fiatalabb (vagy 0,5 m²-nél kisebb testfelületű) gyermekeknél a maximális kumulatív dózis 10 mg/ttkg.

Dózismódosítás

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child–Pugh A stádium [összpontszám: 5–6] és B stádium [összpontszám: 7–9]) a dózis csökkentése javasolt az alábbi szérumlaborértékeknél:

• 1,2–3 mg/dl bilirubin: a javasolt kezdő dózis fele

• 3 mg/dl feletti bilirubin: a javasolt kezdő dózis negyede

Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium [összpontszám: 10–15]) a Daunorubicin nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

3,0 mg/dl feletti szérum-kreatininszint esetén a daunorubicin dózisát felére kell csökkenteni.

Súlyos vesekárosodás (becsült GFR<15–29 ml/perc/1,73 m²) fennállása esetén a készítmény adása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal szembeni túlérzékenység,

• tartós myeloszuppresszió,

• fennálló súlyos fertőzés,

• súlyos májkárosodás Child–Pugh C stádium (összpontszám 10–15),

• súlyos vesekárosodás (becsült GFR<15–29 ml/perc/1,73 m²),

• myocardialis elégtelenség,

• közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus,

• súlyos arrhythmiák,

• a daunorubicint tilos alkalmazni a daunorubicin maximális kumulatív dózisaival (felnőtteknél 500-600 mg/m², 2 éves vagy ennél idősebb gyermekeknél 300 mg/m², 2 év alatti gyermekeknél 10 mg/ttkg), vagy egyéb cardiotoxikus antraciklinek és/vagy antracéndionok maximális kumulatív dózisaival történt korábbi kezelés esetén, mert az életet veszélyeztető szívkárosodás veszélye jelentősen növekszik,

• szoptatás a kezelés alatt tilos.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A daunorubicin-kezelés során a bőrrel és a nyálkahártyával történő érintkezést kerülni kell.

A daunorubicin potenciális mutagén és karcinogén hatása miatt az orvosoknak és az egészségügyi személyzetnek (gyógyszerész, ápoló) fokozott gyógyszerbiztonsági óvintézkedéseket kell betartaniuk. Különleges elővigyázatosság ajánlott a betegek székletével és hányásával történő kontaktusra vonatkozóan, mivel ezek daunorubicint, vagy aktív metabolitokat tartalmazhatnak.

A személyzet terhes tagjainak tilos citosztatikumokkal kapcsolatba kerülniük.

A daunorubicint kizárólag citosztatikus kezelésben jártas, képzett szakember felügyelete alatt lehet alkalmazni.

Relatív kontraindikáció a nagyfokú pancytopenia vagy izolált leukocytopenia és trombocytopenia.

További relatív kontraindikációk a súlyos szívarrhythmiák, különösen ventricularis tachycardiák vagy a klinikailag jelentős hemodinamikai hatású vagy klinikailag manifeszt szívelégtelenséggel járó arrhythmiák, még ha a múltban fordultak is elő; a myocardialis infarctus, a vese vagy a máj súlyos rendellenességei, terhesség és a beteg nem megfelelő általános állapota. A kezelőorvos az előny és a kockázat mérlegelése után egyénenként dönt a kezelésről.

Kezeletlen fertőzések, különösen vírusfertőzések (Herpes zoster) életet veszélyeztető exacerbatiója alakulhat ki daunorubicinnel történő kezelést követően annak immunszuppresszív hatása miatt.

A kezelést megelőző, azzal egyidejű vagy tervezett radioterápiában részesülő betegek kezelése fokozott elővigyázatosságot igényel. A daunorubicin-kezelés során ezeknél a betegeknél a besugárzás területén fokozott a lokális reakciók (recall jelenség) kialakulásának kockázata. Az előzetes mediastinális besugárzás fokozza a daunorubicin cardiotoxicitását.

A daunorubicin-kezelés elkezdése előtt a betegnek fel kell gyógyulnia az előző citosztatikus kezelés által okozott akut toxikus tünetekből (pl. stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia és generalizált fertőzések).

Hematológiai toxicitás

A terápiás dózis beadását követően valamennyi betegnél myeloszuppresszió jelentkezik. A reverzibilis csontvelőszuppresszió dózisfüggően jelentkezik és elsődlegesen leukopenia, granulocytopenia (neutropenia) és thrombocytopenia jellemzi. Anaemia ritkábban fordul elő. A mélypont a kezelés kezdetét követő 8-10 napon belül alakul ki. Visszatérés a kezelés előtti értékre általában az utolsó injekció után 2-3 héttel jelentkezik.

A myelotoxikus szövődmények elkerülése érdekében, a kezelés előtt és alatt a vérkép szoros monitorozása szükséges, különös tekintettel a leukocytákra, granulocytákra, vérlemezkékre és erythrocytákra. A csontvelőszuppresszió következményeként láz, fertőzés, szepszis/szeptikémia, szeptikus sokk, vérzések, szöveti hypoxia jelentkezhet, melyek halált okozhatnak. A súlyos fertőzés és/vagy vérzéses epizód gyors és hatásos kezelésének lehetőségét biztosítani kell. A kezelés során különös figyelmet igényelnek azok a betegek, akiknél súlyos neutropenia alakul ki és lázasak (febrilis neutropenia), mert ezt az állapotot esetleg szeptikémia és halál követheti. A myeloszuppresszió intenzív szupportív kezelést igényelhet.

Szekunder leukaemia

Preleukaemiás fázissal vagy anélkül jelentkező szekunder leukaemiát jelentettek antraciklinekkel, köztük daunorubicinnel kezelt betegeknél. A szekunder leukaemia gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket DNS-t károsító daganatellenes szerekkel vagy radioterápiával kombinálják, ha a beteget előzetesen jelentős mértékű citosztatikus kezelésben részesítették, vagy ha az antraciklinek dózisát emelték. A szekunder leukaemia látenciaideje 1-3 év lehet.

Cardiotoxicitás

A myocardium károsodása a daunorubicin-kezelés legjelentősebb kockázati tényezője. A daunorubicin által okozott toxikus myocardium-károsodás két formában jelentkezhet. A dózistól független „akut típus” szupraventrikuláris arrythmiák (sinus tachycardia, korai kamrai kontrakciók, AV-blokk) és/vagy nem specifikus elektrokardiogram (EKG)-eltérések (ST-T-hullám‑eltérések, alacsony amplitúdójú QRS-komplexus, T-hullámok) formájában jelentkezik. Angina pectorist, myocardialis infarctust, endomyocardialis fibrosist, pericarditis/myocarditist jelentettek. A „késői típus”-ban congestiv cardiomyopathia alakulhat ki, különösen a daunorubicin nagy kumulatív dózisait követően. Ez néha a daunorubicin-kezelés alatt, de gyakrabban a kezelés elhagyását követő 2-3 hónapban alakul ki, de még későbbi, a kezelés elhagyását követően több hónappal/évvel kialakuló eseményekről is beszámoltak. A késői cardiomyopathia csökkent bal kamrai ejekciós frakcióban (LVEF) és/vagy pangásos szívelégtelenség tüneteiben, pl. dyspnoe, tüdőödéma, perifériás ödéma, szív- és májmegnagyobbodás, oliguria, ascites, mellkasi folyadékgyülem és galoppritmus formájában nyilvánul meg. Az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség az antraciklinek által okozott cardiomyopathia legsúlyosabb formája és a gyógyszer kumulatív dózislimitáló toxicitását reprezentálja.

A beteg szívműködését szorosan ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés után a felmerülő súlyos szívkárosodások kockázatának minimalizálása céljából. Rutin monitorozásra a legmegfelelőbb módszerek az EKG és a bal kamrai ejekciós frakció meghatározása (echocardiographia- [ECHO] vagy többszörösen kapuzott radionuklid angiographia [Multi-gated radionuclide angiography, MUGA] vizsgálat). A kockázatot csökkenteni lehet, ha az LVEF-et a kezelés alatt folyamatosan ellenőrizzük, és a funkciókárosodás első jeleinek feltűnésekor a daunorubicin-kezelést azonnal leállítjuk. A szívműködés ismételt ellenőrzésére (LVEF mérésére) a megfelelő kvantitatív módszer a többszörösen kapuzott radionuklid angiographia (MUGA) vagy az echocardiographia (ECHO). A kezelés megkezdésekor a szívműködés felmérése javasolt EKG, valamint vagy MUGA- vagy ECHO-vizsgálat elvégzésével, különösen a fokozott cardiotoxicitási rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. A LVEF MUGA- vagy ECHO- vizsgálattal történő meghatározását meg kell ismételni, különösen nagyobb kumulatív antraciklin-dózisok esetén. A LVEF meghatározásánál alkalmazott technika az utánkövetés során végig azonos kell, hogy legyen.

A pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata nő – egyéb kardiális rizikófaktorok nélkül is –, ha a daunorubicin teljes kumulatív dózisa felnőtteknél meghaladja az 550 mg/m²-t, 2 éves vagy 2 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél a 300 mg/m²-t, illetve 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a 10 mg/ttkg‑ot, ezért adásuk kontraindikált (lásd 4.3 pont).

A cardiotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik az aktív vagy látens cardiovascularis betegség, a mediastinum/pericardium területét érintő korábbi vagy egyidejű sugárkezelés, korábbi kezelés egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, valamint egyidejű gyógyszeres kezelés egyéb, a szívizom konktraktilitását csökkentő vagy cardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. trasztuzumab). Az antraciklinek, köztük a daunorubicin nem alkalmazható egyidejűleg egyéb cardiotoxikus gyógyszerekkel, kivéve, ha a beteg szívfunkcióit gondosan ellenőrzik. Egyéb cardiotoxikus szerekkel, különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például a trasztuzumabbal (változó felezési idő; kimosási periódus akár 7 hónap) történő kezelést követően az antraciklin-kezelésben részesülő betegek szintén fokozott kockázatnak vannak kitéve a cardiotoxicitás kialakulása tekintetében. Emiatt mindaddig javasolt az antraciklin alapú kezelés mellőzése, amíg a korábbi cardiotoxikus gyógyszerekkel szembeni expozíció nem elhanyagolható. Amennyiben ez mégsem lehetséges, a beteg szívfunkcióit gondosan ellenőrizni kell. Ezekben az esetekben felnőtteknél a 400 mg/m² feletti kumulatív összdózisokat meghaladó dózis csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható.

A szívműködés szoros monitorozása elengedhetetlen nagy kumulatív dózisokat kapó, valamint kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. A daunorubicin-kezelés által okozott cardiotoxicitás azonban kisebb kumulatív dózisok mellett és a cardialis kockázati tényezők jelenlététől függetlenül is kialakulhat.

Az idős betegek és azok a betegek, akiknek az anamnézisében szívbetegség, manifeszt arteriális hypertonia vagy mellkasi besugárzás szerepel, valamint a gyermekek fokozottan veszélyeztetettek.

Ezekben az esetekben felnőtteknél a 400 mg/m² kumulatív összdózist nem szabad túllépni. Tekintettel a myocardialis károsodás fokozott kockázatára gyermekeknél és serdülőknél, ezeknél a betegeknél hosszú távú cardialis utánkövetés javasolt.

Valószínű, hogy a daunorubicin és az egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódik.

Több hosszú távú vizsgálat szerint gyermekeknél az antraciklin-kezelést követően több éves látenciával congestiv cardiomypathia jelentkezhet, ami progrediálhat.

A felnőtteknél alkalmazotthoz képest kisebb kumulatív összdózis valószínűleg klinikailag jelentős cardialis működészavarhoz vezethet. Steinherz et al. (JAMA, 1991. szeptember 25. – 266. kötet, 12. szám) cikkében 201 kezelt gyermeknél a doxorubicin és a daunorubicin hosszú távú cardiotoxikus mellékhatásait írja le. A betegek 200 és 1275 mg/m² (medián 450 mg/m²) kumulatív doxorubicin- és/vagy daunorubicin-összdózist kaptak, egy részük emellett mediastinalis besugárzásban részesült. A kezelést 4‑20 évvel ezelőtt végezték (medián 7 év). Feltételezték, hogy a doxorubicin carditoxicitása összehasonlítható a daunorubicin cardiotoxicitásával. A szív pumpafunkcióját károsodottnak tekintették, ha az echokardiogrammon a rövidülési frakció <29% vagy a radionuklid ventrikulogrammon az ejekciós frakció <50% volt, vagy ha terhelés esetén ezek csökkenését figyelték meg. 400 mg/m² alatti kumulatív antraciklin-dózis esetén a csökkent szívfunkció incidenciája 11%, 400 és 599 mg/m² közötti dózis esetén 28%, 600 és 799 mg/m² közötti dózis esetén 47% és annál a 7 betegnél, akik több mint 800 mg/m²-t kaptak, 100% volt. A besugárzás minden dózistartományban növelte a cardialis diszfunkció incidenciáját. A vizsgált 201 betegből 9-nél további cardialis tünetek jelentkeztek szívelégtelenség, vezetési zavarok és arrhythmiák formájában. A 9 érintett betegből 4-nél a tünetek először a kemoterápia befejezését követő 12–18. évben jelentkeztek.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A daunorubicin émelygést és hányást okozhat. A súlyos émelygés és hányás kiszáradáshoz vezethet. Az émelygést és a hányást megfelelő antiemetikus kezeléssel lehet megelőzni vagy csökkenteni.

Nyálkahártya-gyulladás (főként stomatitis, ritkábban nyelőcsőgyulladás) alakulhat ki a daunorubicin‑kezelésben részesülő betegeknél. A nyálkahártya-gyulladás/stomatitis a gyógyszer beadása után általában hamar kialakul és súlyos esetben néhány nap alatt a nyálkahártya kifekélyesedéséhez vezethet. Ez a nemkívánatos esemény a legtöbb esetben a kezelés harmadik hetére rendeződik.

Máj- és epeműködés

A daunorubicin fő eliminációs útvonala a hepatobiliáris rendszer. Ellenőrizni kell a szérum-összbilirubin-szintet a daunorubicin-kezelés előtt és alatt. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a bilirubinszint, lelassulhat a gyógyszer kiürülése, és ezáltal fokozódhat az általános toxicitás. Ezeknél a betegeknél kisebb dózisok alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a daunorubicin nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Veseműködés

Vesekárosodás esetén szintén nőhet a javasolt dózisban alkalmazott daunorubicin toxicitása, ezért ellenőrizni kell a vesefunkciót a daunorubicin-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.2 pont).

Tumorlízis-szindróma

A daunorubicin hyperuricaemiát és urát-nephropathiát okozhat a fokozott purin-katabolizmus miatt, ami a daganatos sejtek gyors, gyógyszer által indukált szétesésének következménye (tumorlízis-szindróma), különösen, ha a fehérvérsejtszám a kezelést megelőzően emelkedett volt. Ennek mértéke a tumor össztömegétől függ. A fenti okokból akut leukaemia kezelésében (első ciklus) az allopurinol profilaktikus alkalmazása szükséges a veseelégtelenséggel járó tubuluskárosodás megelőzésére. A daunorubicin nephrosis szindróma kialakulását is okozhatja.

Ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-, foszfát- és kreatininszintjét az első kezelés után. A hidrálás, a vizelet lúgosítása és a hyperuricaemia megelőzése céljából profilaktikusan adott allopurinol csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

PRES eseteit jelentették a daunorubicin kombinációs kemoterápiában történő alkalmazásakor. A PRES neurológiai kórkép, amely fejfájással, görcsrohammal, letargiával, zavartsággal, vaksággal és egyéb vizuális és neurológiai zavarokkal járhat. A vérnyomás enyhétől súlyosig terjedő mértékű emelkedése is kialakulhat. A PRES diagnózisának megerősítéséhez MR-vizsgálat szükséges. PRES kialakulásakor meg kell fontolni a daunorubicin-kezelés leállítását.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Helyi phlebitis, thrombophlebitis és/vagy vénás sclerosis/phlebosclerosis alakulhat ki, különösen, ha a daunorubicint kis érbe vagy ismételten ugyanabba a vénába adják be. A javasolt alkalmazási eljárás (lásd 4.2 pont) betartásával csökkenteni lehet az injekció beadásának helyén kialakuló phlebitis/thrombophlebitis kockázatát.

Extravasatio

A daunorubicin intravénás injekció beadása során kialakuló extravasatio lokális irritációt, fájdalmat és a mennyiségtől függően, súlyos szövetkárosodást (hólyagképződést, súlyos cellulitist), fájdalmas kifekélyesedést és szöveti necrosist okozhat. Bizonyos esetekben sebészeti beavatkozásra lehet szükség. Fennáll az irreverzibilis szöveti károsodás lehetősége.

Ha az intravénás daunorubicin injekció beadásakor extravasatióra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, az injektálást azonnal fel kell függeszteni.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A daunorubicin maximális dózisának alkalmazásakor általában teljes alopecia alakul ki, ami érinti a szakállat, a hajat, a hónalj- és a szeméremszőrzetet. Ez a mellékhatás a betegeknek kellemetlenséget okozhat, de általában reverzibilis és kb. 2-3 hónappal a kezelés vége után megindul a szőrnövekedés.

Immunszuppresszív hatások/Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt

Kemoterápiás szerekkel, köztük a daunorubicinnal történő kezelés következtében immunkomprimált betegek élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Daunorubicin-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

A daunorubicin genotoxicitást okozhat és csökkenti a fertilitást. Amenorrhoea és azospermia jelentkezhet, melynek súlyossága dózisfüggő. Fennáll a fertilitás irreverzibilis károsodásának kockázata. Mind a női, mind a férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell használniuk a daunorubicin-kezelés alatt, valamint egy ideig azt követően is. A terápia befejeztével azon betegeknek, akik gyermeket szeretnének, s akiknél ez indokolt, javasolni kell a genetikai tanácsadáson való részvételt, ha az elérhető (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Segédanyag

A Daunoblastina 20 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 35,45 mg nátriumot tartalmaz minden 10 ml oldószert tartalmazó ampullában, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,78%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A daunorubicint legtöbbször egyéb citosztatikus szerekkel kombinálva alkalmazzák. A toxicitás összeadódhat, főként a csontvelő-, hematológiai és gastrointestinalis hatások vonatkozásában (lásd 4.4 pont). A daunorubicin és az egyéb, potenciálisan cardiotoxikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a mediastinum egyidejű sugárkezelése fokozza a daunorubicin carditoxicitását. Ezért, ahogy a szívre ható gyógyszerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók) egyidejű alkalmazásakor, a szívműködést a kezelés alatt folyamatosan nagyon alaposan ellenőrizni kell. Ha a beteget előzetesen a csontvelő működését befolyásoló gyógyszerekkel (pl. citosztatikumok, szulfonamidok, klóramfenikol, fenitoin, aminofenazon-származékok, antiretrovirális szerek) kezelték, gondolni kell a haematopoesis jelentős zavarára. Szükség esetén a daunorubicin dózisát módosítani kell. Egyéb citosztatikumokkal kombinációban adva a daunorubicin toxikus hatásai fokozódhatnak.

A daunorubicin főként a májban metabolizálódik; minden, a májműködést befolyásoló, egyidejűleg adott gyógyszer befolyásolhatja a daunorubicin metabolizmusát vagy farmakokinetikáját és következményesen annak hatásosságát és/vagy toxicitását. A daunorubicin kombinációja potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. metotrexát) a daunorubicin hepatikus metabolizmusa és/vagy epével történő kiválasztása miatt a szer toxicitásának fokozódásához vezethet. Ez a mellékhatások fokozódásához vezethet. Egyéb citosztatikumok egyidejű alkalmazásakor fokozódik a gastrointestinalis mellékhatások kockázata. Daunorubicinnal egyidejűleg alkalmazva a húgysav kiválasztását lassító gyógyszerek (pl. szulfonamidok, bizonyos diuretikumok) fokozott hyperuricaemiát okozhatnak.

Általában véve figyelembe kell venni, hogy az intenzív daunorubicin-tartalmú kemoterápiával összefüggésben gyakran jelentkező oralis és gastrointestinalis mucositis jelentősen befolyásolhatja az egyidejűleg szedett gyógyszerkészítmények bevételét és felszívódását.

Thrombocytopeniás betegeknél thrombocyta-aggregáció-gátló szerek egyidejű bevételével összefüggésben fokozott vérzési hajlam várható.

A daunorubicin-kezelés alatt élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás adása kerülendő.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletekben a daunorubicin reproduktív toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). A legtöbb daganatellenes szerhez hasonlóan a daunorubicin az állatok esetében embriotoxikus, teratogén, mutagén és karcinogén hatású. A daunorubicin terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan nem, vagy csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok, ugyanakkor néhány, a terhesség második és harmadik trimeszterében daunorubicin-kezelésben részesülő nő egészséges újszülöttnek adott életet.

Kísérleti adatok szerint a gyógyszer terhes nőknél alkalmazva a magzati malformációk potenciális okának tekintendő. Terhesség alatt a daunorubicin nem alkalmazható, kivéve, ha az anya klinikai állapota daunorubicin-kezelést tesz szükségessé és indokolja a magzati károsodás lehetséges kockázatát. A daunorubicin-kezelést igénylő fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a lehetséges magzati károsodásról, és javasolni kell, hogy a kezelés alatt kerüljék a teherbeesés lehetőségét. Ha a daunorubicint terhesség alatt adják, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a lehetséges magzati károsodásról. A genetikai tanácsadás lehetőségét javasolni kell. A terhesség alatt daunorubicin-kezelésben részesült anyák magzatainál és újszülöttjeinél minden esetben kardiológiai vizsgálat és vérkép javasolt.

Szoptatás

Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a daunorubicin/metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel számos gyógyszer, köztük más antraciklinek is, kiválasztódnak az anyatejbe, s mivel a daunorubicin potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatással táplált csecsemőnek, ezért a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szoptató nőknek javasolni kell, hogy ne szoptassanak a daunorubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózist követően legalább 6 napig.

Termékenység

A daunorubicin kromoszómakárosodást idézhet elő a humán spermiumokban. A daunorubicin-kezelés megkezdése előtt az irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt a férfiaknak tanácsot kell kérniük a spermakonzerválásra vonatkozóan.

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A daunorubicin-kezelésben részesülő férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, fel kell hívni a figyelmüket a hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásának szükségességére a kezelés során és a legutolsó dózis alkalmazását követően még legalább 14 hétig.

A fogamzóképes nőknek a daunorubicin-kezelés alatt és a legutolsó dózis alkalmazását követően még legalább 27 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Azoknak a nőknek, akik a daunorubicin-kezelést követően terhességet terveznek, genetikai és a fertilitás megőrzését célzó tanácsadáson való részvétel javasolt még a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A daunorubicin hányingert és hányást okozhat, ami esetenként a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek romlásához vezethet (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások szervrendszeri, gyakorisági és súlyossági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). (Lásd még 4.4 pont.)

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Nemkívánatos hatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Fertőzésa
Szepszis/szeptikémiaa
Nem ismert	Szeptikus sokka
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	Akut myeloid leukaemia
Nem ismert	Myelodysplasiás szindróma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csontvelő-elégtelenség
Pancytopenia
Anaemia
Granulocytopenia (neutropenia)
Leukopenia
Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Anaphylaxiás/anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Dehidratáció
Akut hyperuricaemiab
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Cardiomyopathia (melynek klinikai manifesztációi a dyspnoe, cianózis, dependens oedema, hepatomegalia, ascites, pleurális effúzió és pangásos szívelégtelenség
Nem gyakori	Myocardialis infarctus
Nem ismert	Myocardialis ischaemia (angina)
Endomyocardialis fibrosis
Pericarditis/myocarditis
Supraventricularis tachyarrhythmiák (mint például sinus tachycardia, kamrai extrasystolék, pitvar-kamrai blokk)
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Haemorrhagia
Nem ismert	Kipirulás
Sokk
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert	Szöveti hypoxia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés
Oesophagitis
Mucositis/stomatitisc
Hányinger/hányás
Gyakori	Hasi fájdalom
Nem ismert	Colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Hepatitis Májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Alopecia
Erythema
Kiütés
Nem ismert	Kontakt dermatitis
A besugárzott bőr túlérzékenysége („radiation recall” reakció)
Viszketés
A bőr és a köröm hiperpigmentációja
Csalánkiütés
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Chromaturiad
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem ismert	Amenorrhoea
Azoospermia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Láz
Fájdalom
Gyakori	Lokális phlebitis
Nem ismert	Halál Fulmináns hyperpyrexia Perivenosus extravasatioe A vénák sclerosisa Hidegrázás Thrombophlebitis Phlebosclerosisf
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	A szérum-bilirubinszint átmeneti emelkedése
A glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint átmeneti emelkedése
Az alkalikusfoszfatáz-szint átmeneti emelkedése
Gyakori	Abnormális elektrokardiogram (megváltozott ST-T, abnormális QRS-komplexus, T-hullám-abnormalitás)
aNéha halálos kimenetellel. bLehetséges vesekárosodással, különösen a kezelést megelőzően magas fehérvérsejtszám esetén. cFájdalom vagy égő érzés, erythema, fekély, vérzéses fertőzés. dA vizelet vörös elszíneződése az alkalmazást követő 1-2. napon. eFájdalom/égő érzés az injekció beadási helyén, cellulitis, fekélyes bőr, necrosis. fA gyógyszer kis érbe vagy ismételten ugyanabba a vénába történő fecskendezése következtében phlebosclerosis alakulhat ki.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás és intoxikáció

A daunorubicin akut túladagolása súlyos csontvelődepresszióhoz (főként leukopeniához és thrombocytopeniához), gastrointestinalis toxikus hatásokhoz (főként nyálkahártya-gyulladáshoz) és akut kardiális szövődményekhez vezethet. A daunorubicin nagyon nagy egyszeri dózisai akut (24 órán belüli) myocardialis degenerációt és 10-14 napon belül súlyos csontvelődepressziót okozhatnak. Törekedni kell a beteg támogató kezelésére ezen periódus alatt. Az antraciklinek túladagolása utáni néhány hónapban szívkárosodást jelentettek. Megfigyeltek késői, az antraciklin-túladagolást követően 6 hónapon belül jelentkező szívelégtelenséget is. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani: ha a szívelégtelenség tünetei megjelennek, el kell kezdeni a standard kezelést.

Az intoxikáció kezelése

A daunorubicinnek nem ismert specifikus antidotuma. Myocardialis gyengeség esetén, kardiológiai konzultációt kell kérni és a daunorubicin-kezelést fel kell függeszteni. Jelentős myeloszuppresszió fennállása esetén megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni, attól függően, hogy mely sejtvonal a legérintettebb, pl. a beteg áthelyezése aszeptikus szobába vagy a hiányzó sejtek transzfúziója.

Extravasatio

Paravénás beadás helyi nekrózishoz és thrombophlebitishez vezethet. A tű beszúrásának helyén jelentkező égő érzés paravénás beadásra utal.

Extravasatio kezelése

Extravasatio jelentkezésekor az infúziót vagy az injekciót azonnal le kell állítani. A tűt kezdetben ne húzza ki, először maradjon a helyén, csak majd rövid aspiráció után távolítsuk el. Az érintett terület nagyságától függően (4 csepp 10 cm²-es bőrfelületre) a bőrfelületen 99%-os dimetil-szulfoxid (99%-os DMSO) helyi alkalmazása javasolt kétszer. Ezt naponta háromszor kell megismételni legalább 14 napon át. Szükség esetén a sebkimetszést is mérlegelni kell. Ellentétes mechanizmusa miatt a terület hűtése, pl. fájdalomcsillapítás céljából, a DMSO felvitelével váltakozva alkalmazandó (vasoconstrictio versus vasodilatatio). A szakirodalom által említett egyéb módszerek vitatottak és nem egyértelműen hatásosak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cytotoxikus antibiotikumok és rokon vegyületek, Anthracyclinek és rokon vegyületek; ATC: L01D B02

A daunorubicin daganatellenes gyógyszer, amely citotoxikus/antiproliferatív hatást fejt ki azáltal, hogy beleavatkozik a célsejtek számos biokémiai és biológiai funkciójába.

Noha a precíz hatásmechanizmus még nem teljesen tisztázott, feltehetőleg főként a DNS és a DNS-függő RNS-szintézist gátolja oly módon, hogy a DNS-sel komplexet képez a bázispárok interkalációja és a hélix letekeredése révén. Gátolhatja a polimeráz- és topoizomeráz II-aktivitást a génexpresszió szabályozásával és redoxi folyamatokkal (reaktív, toxikus szabadgyökök képzésével). A daunorubicin és a sejtmembrán közötti direkt kölcsönhatás következtében kialakuló sejtfelszíni kettőslipidréteg-változás is szerepet játszhat a hatásmechanizmusában. Az S fázisban a daunorubicin maximális citotoxicitású, azonban nem ciklus- vagy fázisspecifikus. Antibakteriális és immunszuppresszív tulajdonságát is leírták.

Gyermekeknél nem végeztek kontrollos vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A daunorubicin a gyomor-béltraktusban nem abszorbeálódik. Mivel a gyógyszer a szöveteket extrém módon irritálja, kizárólag intravénásan alkalmazható; ilyen körülmények között várhatóan teljes az abszorpció (ha nem történik extravasatio).

Eloszlás

A daunorubicin széles körben oszlik el a test szöveteiben, a legnagyobb koncentrációt a lépben, a vesében, a tüdőben és a szívben éri el. A sejtekbe jutva kötődik a különböző sejtalkotókhoz, különösen a nukleinsavakhoz. Nem bizonyított, hogy a daunorubicin képes-e átjutni a vér-agy gáton, de valószínűleg áthatol a placentán.

Biotranszformáció

A gyógyszer a májban és más szövetekben, főleg a citoplazma aldoreduktáz enzimje hatására gyorsan és nagymértékben metabolizálódik. Az alkalmazás után egy órával a plazmában fő tömegében az aktív metabolit, a daunorubicinol (13-hidroxi-daunorubicin) található. További bomlástermék a glikozid kötés reduktív hasadásával keletkező aglikon, amelynek nincs, vagy csak csekély az antiproliferatív aktivitása, és a mikroszomális enzimek hatására demetilálódik, majd szulfáttá, illetve glükuroniddá konjugálódik.

Elimináció

Gyors iv. alkalmazást követően a daunorubicin és metabolitjainak teljes plazmakoncentrációja három lépésben, míg a változatlan daunorubicin plazmakoncentrációja két fázisban csökken le. Az átlagos felezési idő a kezdeti fázisban 45 perc, míg az utolsó fázisban 18,5 óra. A daunorubicinol felezési ideje meghaladja a 24 órát. A daunorubicin és metabolitjai a vizelettel és az epével ürülnek ki (a beadott dózis kb. 40%-a). A vizelettel ürülő daunorubicin és metabolitjai a beadott dózis 14-23%-át teszik ki, melynek zöme 3 napon belül távozik. Az első 24 óra után a gyógyszer főleg daunorubicinol formájában választódik ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A daunorubicin LD50-értéke egereknél 17,3-20,0 mg/ttkg, patkányoknál 13,0-15,0 mg/ttkg, és 5,0 mg/ttkg kutyáknál. Az egyszeri dózis beadásánál a fő célszerv a haemolymphopoetikus rendszer és – különösen kutyák esetében – a gastrointestinalis traktus.

Az ismételt alkalmazást követő toxikus hatásokat nyulaknál, kutyáknál és majmoknál vizsgálták. A vizsgálat fő célszervei ezeknél az állatfajoknál a haemolymphopoetikus rendszer, a gastrointestinalis traktus, a vese, a máj és a szaporítószervek voltak. Szubakut és kardiotoxicitási vizsgálatok valamennyi kísérleti állatnál a daunorubicin kardiotoxicitását bizonyították.

A daunorubicin genotoxikus volt a legtöbb in vitro és in vivo vizsgálatban, toxikus volt a reproduktív szervekre, embriotoxikus volt patkánynál, nyúlnál és teratogén volt patkánynál. Nincs adat állatoknál a daunorubicin peri- és postnatalis időszak alatti adagolásával kapcsolatban, és az sem tisztázott, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A daunorubicin, hasonlóan egyéb antraciklinekhez és citotoxikus szerekhez, karcinogén patkányokra nézve. Toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az injekció extravasatiója szövetelhalást okoz.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Port tartalmazó injekciós üveg: mannit.

Oldószerampulla: nátrium-klorid, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A daunorubicin inkompatibilis heparin-nátriummal (csapadékképződés) és alumíniummal. A daunorubicin-hidroklorid-oldat dexametazon-nátrium-foszfát, aztreonam, allopurinol-nátrium, fludarabin, piperacillin/tazobaktam és aminofillin oldataival szintén inkompatibilis. A daunorubicint más tumorellenes gyógyszerekkel lehet együtt alkalmazni, de nem ajánlott egyik készítménnyel sem közös fecskendőben elegyíteni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az oldat elkészítése után:

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 30 ºC-on 24 órán át, 2–8 °C-on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

Hígítás után:

A hígított oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Port tartalmazó injekciós üveg: 120 mg liofilizátum (20 mg daunorubicin-hidroklorid és 100 mg mannit) klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és zöld, PP védőkoronggal lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve.

Oldószerampulla: 10 ml tiszta, színtelen, steril oldat, fehér kódgyűrűvel és fehér törőponttal ellátott, átlátszó, színtelen, OPC üvegampullába töltve.

Egy port tartalmazó injekciós üveg és egy oldószerampulla dobozban.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az oldat elkészítése: A Daunoblastina port az injekciós üvegben 10 ml 0,9%-os nátrium-klorid‑oldattal kell elegyíteni. Az injekciós üvegben vákuum van, ami csökkenti az aeroszolképződést az elegyítéskor; különös vigyázattal kell a tűt a dugón átszúrni és tartózkodni az oldáskor keletkező aeroszol belélegzésétől. Az injekciós üveget addig kell óvatosan rázogatni, amíg a por teljesen fel nem oldódott. Az így elkészített oldat milliliterenként 2 mg daunorubicint tartalmaz. Az elkészített oldat 30 °C-on legfeljebb 24 óráig, vagy 2–8 °C között legfeljebb 48 óráig stabil.

Intravénás alkalmazás: Az előbbiek szerint elkészített oldatból a kívánt mennyiséget 10–15 ml 0,9%-os nátrium-klorid-, vagy 5%-os glükóz-oldatot tartalmazó fecskendőbe kell felszívni és 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz iv. infúzió alkalmazásával egyidejűleg az infúziós szerelék csövén át beadni. Ezzel az extravasatio veszélye minimálisra csökkenthető, egyben biztosított a véna átmosása is a gyógyszer beadása után.

Védőintézkedések: Az alábbi óvintézkedések betartása ajánlott a készítmény toxicitása miatt:

• legyen gyakorlott a gyógyszerész/orvos/nővér az injekció elkészítésében és alkalmazásában;

• terhes nők nem dolgozhatnak a gyógyszerrel;

• védőöltözet: köpeny, szemüveg, eldobható maszk és kesztyű viselése kötelező;

• az injekció elkészítésére elkülönített munkahelyet kell kijelölni (lehetőleg elszívó berendezéssel). A munkaasztalt eldobható műanyag terítővel, itatóspapírral kell letakarni;

• a munkához használt eldobható eszközöket, pl. kesztyűt, törlőkendőket stb. „Veszélyes hulladék” feliratú, magas hőmérsékleten elégethető zsákban kell gyűjteni;

• a kiszivárgott, lecseppent gyógyszeres oldatot felitatás után nátrium-hipoklorit-oldattal, majd bő vízzel ajánlatos lemosni;

• a tisztításra felhasznált összes eszközt a fentiek szerint kell megsemmisíteni.

• a véletlenül bőrre vagy szembe jutott oldatot azonnal bő vízzel, szappannal és vízzel vagy nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal kell lemosni. Ezután orvosi ellenőrzés szükséges;

• a kesztyűk levétele után mindig kezet kell mosni;

• 24 órán belül fel kell használni az olyan injekciós üvegben lévő gyógyszert, amelynek már egyszer átszúrták a dugóját;

• a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Kft.

1123 Budapest

Alkotás u. 53.

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-4642/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. szeptember 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 13.