DEFERASIROX MSN 360 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Deferasirox MSN 90 mg filmtabletta

Deferasirox MSN 180 mg filmtabletta

Deferasirox MSN 360 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Deferasirox MSN 90 mg filmtabletta

90 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként.

Deferasirox MSN 180 mg filmtabletta

180 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként.

Deferasirox MSN 360 mg filmtabletta

360 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

90 mg-os filmtabletta	27 mg laktóz-monohidrát
180 mg-os filmtabletta	54 mg laktóz-monohidrát
360 mg-os filmtabletta	108 mg laktóz-monohidrát

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Deferasirox MSN 90 mg filmtabletta

Sárga színű, ovális (kb. 11 mm × 4 mm), mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalon „D”, másik oldalon „90” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Deferasirox MSN 180 mg filmtabletta

Sárga színű, ovális (kb. 14 mm × 5,5 mm), mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalon „D”, másik oldalon „180” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Deferasirox MSN 360 mg filmtabletta

Sárga színű, ovális (kb. 17 mm × 7 mm), mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalon „D”, másik oldalon „360” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Deferasirox MSN a gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves vagy annál idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára.

A Deferasirox MSN-kezelés javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:

• béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2–5 év közötti gyermekek, akiknél gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

• béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők vagy felnőttek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

• egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők vagy felnőttek.

A Deferasirox MSN a kelátképzőt igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves vagy annál idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy inadekvát.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A deferazirox-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie és folytatnia.

Adagolás

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés

A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 mikrogramm/l). A szükséges dózist meg kell határozni (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni.

A vaskelátképző kezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése.

A túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében minden betegnél elővigyázatosság szükséges a kelátképző kezelés alatt (lásd 4.4 pont).

Az EU-ban filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában érhetők el deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek, amelyek különféle márkanevek alatt kerülnek forgalomba. A farmakokinetikai profilok eltérései miatt a deferazirox filmtablettából 30%-kal kisebb dózis szükséges a deferazirox diszpergálódó tabletta javasolt adagjához képest (lásd 5.1 pont).

1. táblázat Javasolt dózisok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

		Filmtabletta	Diszpergálódó tabletta	Transzfúzió	Szérumferritin
	Kezdő dózis	14 mg/ttkg/nap	20 mg/ttkg/nap	20 egység (körülbelül 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum után	vagy > 1000 mikrogramm/l
	Alternatív kezdő dózisok	21 mg/ttkg/nap	30 mg/ttkg/nap	> 14 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum (kb. > 4 egység/hónap egy felnőtt esetén)
		7 mg/ttkg/nap	10 mg/ttkg/nap	< 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum (kb. < 2 egység/hónap egy felnőtt esetén)
	A	A deferoxamin	A deferoxamin
	deferoxaminnal	dózis egyharmada	dózis fele
	jól kezelt
	betegeknél
	Monitorozás				Havonta
	Kitűzött				500 – 1000 mikro­gramm/l
	tartomány
	Korrigáló lépések (3–6 havonta)	Növelés			> 2500 mikrogramm/l
		3,5–7 mg/ttkg/nap
		legfeljebb
		28 mg/ttkg/nap
		Csökkentés
		3,5–7 mg/ttkg/nap			< 2500 mikrogramm/l
		A > 21 mg/ttkg/nap
		dózisokkal kezelt
		betegeknél
		- A célérték elérésekor			500–1000 mikrogramm/l
	Maximális dózis	28 mg/ttkg/nap
	A kezelés megszakítása mérlegelendő				< 500 mikrogramm/l

Kezdő dózis

A deferazirox filmtabletta javasolt napi kezdő dózisa 14 mg/testtömegkilogramm.

A deferazirox filmtabletta 21 mg/ttkg-os kezdő dózisának alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta > 4 egységnek felel meg).

A deferazirox filmtabletta 7 mg/ttkg-os kezdő dózisának alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta < 2 egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont).

A deferoxamin-kezeléssel jól karbantartott betegek számára a deferazirox filmtabletta javasolt kezdő dózisa a deferoxamin dózisának az egyharmada (pl. ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint (vagy annak megfelelő adagot) kap, a deferazirox filmtablettára való átállításkor a javasolt kezdő dózis 14 mg/ttkg/nap lenne). Amennyiben ez alapján a napi dózis kevesebb mint 14 mg/testtömegkilogramm, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont).

Dózismódosítás

Javasolt a szérumferritin szintjét havonta ellenőrizni, és a deferazirox filmtabletta dózisát szükség esetén 3–6 havonta módosítani kell a szérumferritinszint függvényében. A dózismódosítást 3,5–7 mg/ttkg-os lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A 21 mg/ttkg-os dózissal nem megfelelően kontrollált betegeknél (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500 mikrogramm/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) mérlegelhető a legfeljebb 28 mg/ttkg-os dózis alkalmazása. A 30 mg/ttkg-ot meghaladó, diszpergálódó tabletta formájában adott deferazirox-dózis hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban a lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264 beteg, akiket a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követtek). Ha a legfeljebb 21 mg/ttkg-os dózissal (a filmtabletta azon dózisa, amely egyenértékű a diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-os dózisával) a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 28 mg/ttkg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21 mg/ttkg-nál magasabb dózissal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 28 mg/ttkg feletti dózisok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb dózisok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

A 21 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 3,5–7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritinszint tartósan legfeljebb 2500 mikrogramm/l, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknek a szérumferritinszintje elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000 mikrogramm/l között van), azoknál a szérumferritinszint kitűzött tartományon belül tartásához és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a dóziscsökkentés 3,5–7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérumferritin szintje következetesen 500 mikrogramm/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák

A kelátképző kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ≥ 5 mg Fe/g száraz tömeg [dw] vagy a szérumferritin következetesen > 800 mikrogramm/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Az EU-ban filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában érhetők el deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek, amelyek különféle márkanevek alatt kerülnek forgalomba. A farmakokinetikai profilok eltérései miatt a deferazirox filmtablettából 30%-kal kisebb dózis szükséges a deferazirox diszpergálódó tabletta javasolt adagjához képest (lásd 5.1 pont).

2. táblázat Javasolt dózisok a nem transzfúzió-dependens thalassaemia szindrómák esetén

	Filmtabletta	A máj vaskoncentrációja (LIC)*				Szérumferritin
Kezdő dózis	7 mg/ttkg/nap	≥ 5 mg Fe/g dw		vagy		> 800 mikrogramm/l
Monitorozás						Havonta
Korrigáló lépések (3–6 havonta)	Növelés	≥ 7 mg Fe/g dw		vagy		> 2000 mikrogramm/l
	3,5–7 mg/ttkg/nap
	Csökkentés	< 7 mg Fe/g dw		vagy		≤ 2000 mikrogramm/l
	3,5–7 mg/ttkg/nap
Maximális dózis	14 mg/ttkg/nap
	Felnőttek esetén
	7 mg/ttkg/nap
	Gyermekek és serdülők esetén
	7 mg/ttkg/nap	nem mérték		és		≤ 2000 mikrogramm/l
	Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetén egyaránt
A kezelés megszakítása		< 3 mg Fe/g dw		vagy		<300 mikrogramm/l
Ismételt kezelés		Nem javasolt

* A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációja (LIC) a preferált módszer.

Kezdő dózis

A deferazirox filmtabletta javasolt kezdő napi dózisa a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg.

Dózismódosítás

A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A kezelés minden 3–6. hónapja után a dózis 3,5–7 mg/ttkg-os lépésekben történő emelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen > 2000 mikrogramm/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. A deferazirox filmtabletta 14 mg/ttkg-nál magasabb dózisai nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat.

Azoknál a gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ≤ 2000 mikrogramm/l, a deferazirox filmtabletta dózis nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot.

Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist > 7 mg/ttkg-ra emelték, a dózis 7 mg/ttkg-ra vagy az alá történő csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin ≤ 2000 mikrogramm/l.

A kezelés abbahagyása

Amikor sikerült kielégítő vasszintet elérni a szervezetben (a máj vaskoncentrációja < 3 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin < 300 mikrogramm/l), akkor a kezelést le kell állítani. A szervezet megfelelő vasszintjének elérése utáni, a vas ismételt felhalmozódását követő, újabb kezelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, ezért az ismételt kezelés nem javasolható.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Idősek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az időseknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenést), és náluk gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.

Gyermekek és serdülők

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés:

Gyermek- és serdülőkorú (2–17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritinszint havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A gyermekek, illetve serdülők testtömegének időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott dózis kiszámításakor.

2–5 éves, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ezért nagyobb dózisokra lehet szükség, mint a felnőtteknél. A kezdő dózis azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd a dózist egyedileg kell titrálni.

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák:

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a deferazirox filmtabletta dózisa nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤ 800 mikrogramm/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni.

0–23 hónapos korú gyermekek:

A deferazirox biztonságosságát és hatásosságát 0–23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodás

A deferazirox alkalmazását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így ellenjavallt azoknál a betegnél, akiknél a kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodás

A deferazirox nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child–Pugh osztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh osztályozás szerinti B stádium) betegeknél a dózist jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a normál májfunkcióval rendelkező betegek számára javasolt kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont). A deferazirox ezeknél a betegeknél körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciót minden betegnél monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és beadható a teljes adag lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) rászórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni.

A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés során is (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Kombináció egyéb vaskelátképzővel történő kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont).

A kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció A deferazirox alkalmazását csak olyan betegeknél vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatinin-szintje az életkorspecifikus normáltartományon belül volt. Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint 33%‑os, ≥ 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadánál a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadánál a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben a dóziscsökkentés után mindössze a szérumkreatinin-szint stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett. A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/ttkg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta < 2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban a deferazirox diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észleltek gyakoribb renalis nemkívánatos eseményeket, a 21 mg/ttkg-ot meghaladó filmtablettadózisok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki. A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (amelyet felnőtteknél a Cockcroft–Gault- vagy az MDRD-képlet, míg gyermekeknél a Schwartz-képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazmaszintjét a kezelés előtt, a deferazirox-kezelés megkezdése vagy módosítása (ideértendő a gyógyszerformaváltás is) utáni első hónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta monitorozni kell. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés vagy hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. A deferazirox-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél, beszámoltak súlyos renalis tubulopathia (Fanconi-szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hyperammonaemiás encephalopathia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben a deferazirox-kezelés mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. 3. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén Szérumkreatinin-szint Kreatinin-clearance A kezelés megkezdése előtt kétszer (2×) és egyszer (1×) Ellenjavallt < 60 ml/perc Monitorozás - Első hónap a kezelés elkezdése vagy a dózis módosítása után (továbbá gyógyszerformaváltás után is) hetente és hetente - Azt követően havonta és havonta A napi adag 7 mg/ttkg/nap-pal történő csökkentése (filmtabletta esetén), ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak Felnőttek > 33%-kal a kezelés előtti átlag felett és Az LLN* (90 ml/perc) alá történő csökkenése Gyermekek és serdülők Nagyobb, mint az életkornak megfelelő ULN** és/vagy Az LLN* (90 ml/perc) alá történő csökkenése A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők > 33%-kal a kezelés előtti átlag felett marad és/vagy Az LLN* (90 ml/perc) alá történő csökkenése *LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) **ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range) Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újraindítható. A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt: proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonta kell vizsgálatot végezni), glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell). Renalis tubulopathiát elsősorban a deferaziroxszal kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek. A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek: a szérumkreatinin-szint jelentősen emelkedett marad, és a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi-szindróma). Májfunkció A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hyperammonaemiás encephalopathia révén kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formák is. Amennyiben a deferazirox-kezelés alatt mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly társbetegségük volt, beleértve a korábbi krónikus májbetegségeket (beleértve a cirrhosist és a hepatitis C-t is) és a többszervi elégtelenséget. A deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérumtranszaminázok, a bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szint más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén a deferazirox-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve, ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb dózissal, és fokozatos dózisemeléssel. A deferazirox alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont). 4. táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése Vizsgálat Gyakoriság Szérumkreatinin A kezelés megkezdése előtt két alkalommal. A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás után (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) hetente. A későbbiekben havonta. Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin C- plazmaszint A kezelés megkezdése előtt. A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás után (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) hetente. A későbbiekben havonta. Proteinuria A kezelés megkezdése előtt. A későbbiekben havonta. Renalis tubularis funkciók egyéb markerei (mint például: glycosuria nem cukorbetegeknél és alacsony szérumkáliumszint, ‑foszfátszint, ‑magnéziumszint, illetve ‑húgysavszint, phosphaturia, aminoaciduria) Szükség szerint. Szérumtranszamináz, -bilirubin, alkalikus foszfatáz A kezelés megkezdése előtt. A kezelés első hónapjában kéthetente. A későbbiekben havonta. Hallás- és szemészeti vizsgálat A kezelés megkezdése előtt. A későbbiekben évente. Testtömeg, testmagasság és a nemi érés A kezelés megkezdése előtt. Gyermekek esetében évente.

Rövid életkilátással rendelkező betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasticus szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, a deferazirox előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest, ezért a deferazirox nem ajánlott ezen betegek esetében.

Idősek esetében körültekintőnek kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp gyermekeknél és sedülőknél a deferazirox-kezelést a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vastúlterhelt gyermek- vagy serdülőkorú beteg deferazirox-kezelést kap, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés következményei jelenleg nem ismertek.

Az emésztőrendszer betegségei

A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. A deferazirox-kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinalis fekélyekre és vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Ha emésztőrendszeri fekély vagy vérzés fordulna elő, a deferazirox-kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a deferaziroxot olyan hatóanyagokkal szedik együtt, amelyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm³ (50 × 10⁹/l) alatt van (lásd 4.5 pont).

Bőrbetegségek

A deferazirox-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A bőrkiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a bőrkiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb dózissal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroid-kezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatás gyanúja áll fenn, a deferazirox adását azonnal le kell állítani, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket.

Túlérzékenységi reakciók

A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anafilaxia vagy angioödéma), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, a deferazirox-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anafilaxiás sokk kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont).

Látás és hallás

Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot is) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása.

Vérképzőszervi betegségek

A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról), és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének korábban olyan hematológiai betegsége volt, amely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

További szempontok

A szérumferritinszintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a vese- és májfunkció és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritinszint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a szérumferritinszint következetesen alacsonyabb, mint 500 mikrogramm/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb, mint 300 mikrogramm/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása.

A szérumkreatinin- és szérumferritinszint, valamint a szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a tendenciák észrevétele érdekében.

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testtömeget, a testmagasságot és a nemi érést.

A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Hosszú távú deferazirox-kezelés esetén a súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél monitorozni kell a szívműködést.

A Deferasirox MSN filmtabletta laktózt és nátriumot tartalmaz.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított, ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont).

Kölcsönhatás étellel

A deferazirox filmtabletta C_max-értéke emelkedett (29%-kal) az olyan étkezés során történő bevétellel, amikor magas zsírtartalmú ételeket fogyasztottak. A deferazirox filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A deferazirox szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek

A deferazirox metabolizmusa az UGT-enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/ttkg-os dózis, diszpergálódó tabletta formájában) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferazirox-expozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37%–51%). Ezért a deferazirox és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása a deferazirox hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a beteg szérumferritinszintjét, és a deferazirox dózisát szükség szerint módosítani kell.

Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4-tesztszubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8%–26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatékonyság csökkenésének lehetősége miatt körültekintően kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló gyógyszerek, bepridil, ergotamin).

Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-on keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formájában), és a CYP2C8 szubsztrátjának, a repaglinidnek egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC-értékének 2,3-szeresére (90%-os CI [2,03–2,63]) és C_max-értékének 1,6-szeresére (90%-os CI [1,42–1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózis esetén kölcsönhatást nem vizsgáltak, a deferazirox repagliniddel történő együtt adását kerülni kell. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátok (pl. paklitaxel) között.

Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox mint CYP1A2-gátló (30 mg/ttkg/nap ismételt dózisa, diszpergálódó tabletta formájában) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73%–95%). Az egyszeri dózis C_max-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin C_max-értékének emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok közötti interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén.

További információk

Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumíniumtartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni (lásd 4.4 pont).

A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal történő együtt adása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai monitorozás szükséges.

A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán-expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A deferazirox terhesség során történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reproduktív toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

Elővigyázatosságból a deferazirox alkalmazása terhességben csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges.

A deferazirox csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes korú nőknek javasolt kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása a deferazirox-kezelés alatt.

Szoptatás

Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagy mértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek meg az utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A deferazirox-kezelés alatt nem javasolt a szoptatás.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre termékenységre vonatkozó humán adatok. Állatoknál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A deferazirox kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, óvatosság javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőtt, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegek hosszú távú, a deferazirox diszpergálódó tablettával, a lefolytatott klinikai vizsgálatok során végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között az emésztőrendszeri zavarok (elsősorban hányinger, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint a bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2–5 éves kor közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek.

A klinikai vizsgálatok alatt a szérumkreatinin-szint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermek- és serdülőkorú, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkentését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. A hallást (csökkent hallás) és a látást érintő zavarok (lencsehomály) nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont).

A deferazirox alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
nem ismert	pancytopenia1, thrombocytopenia1, súlyosbodó anaemia1, neutropenia1
Immunrendszeri betegségek és tünetek
nem ismert	túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az angioödémát is)1
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
nem ismert	metabolikus acidózis1
Pszichiátriai kórképek
nem gyakori	szorongás, alvászavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek
gyakori	fejfájás
nem gyakori	szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
nem gyakori	szürkehályog, maculopathia
ritka	látóideggyulladás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
nem gyakori	süketség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
nem gyakori	laryngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
gyakori	hasmenés, székrekedés, hányás, hányinger, hasfájás, haspuffadás, dyspepsia
nem gyakori	gastrointestinalis vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek is), nyombélfekély, gastritis
ritka	oesophagitis
nem ismert	emésztőrendszeri perforáció1, akut pancreatitis1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
gyakori	emelkedett transzaminázszintek
nem gyakori	hepatitis, cholelithiasis
nem ismert	májelégtelenség1,2
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
gyakori	bőrkiütés, viszketés
nem gyakori	pigmentációs zavarok
ritka	eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma1, túlérzékenységi vasculitis1, urticaria1, erythema multiforme1, alopecia1, toxikus epidermalis necrolysis (TEN)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
nagyon gyakori	kreatininszint-emelkedés a vérben
gyakori	proteinuria
nem gyakori	renalis tubularis betegség2 (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria
nem ismert	akut veseelégtelenség1,2, tubulointerstitialis nephritis1, nephrolithiasis1, renalis tubularis necrosis1
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
nem gyakori	pyrexia, ödéma, fáradékonyság

¹ A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására.

² Beszámoltak hyperammonaemiás encephalopathia révén kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formákról is.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A betegek körülbelül 2%-ánál számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint-emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami esetenként halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelátoros kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegeknél nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont).

Kreatinin-clearance transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

Két randomizált és négy, nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt, illetve gyermek- és serdülőkorú, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív metaanalízisében a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4% – -12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1% – -8,6%; n = 1142) a gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat

Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérumkreatinin-szintről, 1,8%-ánál pedig kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont).

A 2–5 éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél.

Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis.

Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás korai tünetei az emésztőrendszeri hatások, például a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger és a hányás. Máj- és vesebetegségekről számoltak be, beleértve a májenzimek és a kreatininszint emelkedésével járó eseteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után rendeződtek. Egy tévedésből beadott, egyszeri 90 mg/ttkg-os dózis Fanconi-szindrómához vezetett, ami a kezelés után megszűnt.

A deferaziroxnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésére szolgáló standard eljárások alkalmazása, valamint a tüneti kezelés indokolt lehet, az orvos megítélése szerint.

4. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03

Hatásmechanizmus

A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban.

Farmakodinámiás hatások

Vastúlterhelt, felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) 0,119; 0,329; illetve 0,445 mg Fe/testtömegkilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettával végezték (az alábbiakban a szöveg erre a készítményre hivatkozik „deferazirox” néven). A deferazirox filmtabletta adagja 30%-kal elmarad a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisától, a legközelebbi egész tablettára kerekítve (lásd 5.2 pont).

A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ≥ 16 év), valamint 292 gyermek és serdülő (életkor: 2 és < 16 év között) betegnél vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2–5 éves korú. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák [MDS], Diamond–Blackfan-szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák).

A gyakran transzfundált béta-thalassaemiás felnőttek, valamint gyermekek és serdülők deferazirox diszpergálódó tabletta formulával történő kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg dózissal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül –0,4, illetve –8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz tömege) volt, míg a szérumferritinszint átlagosan körülbelül –36, illetve –926 mikrogramm/l-rel csökkent. Ugyanezen dózisok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg dózis (diszpergálódó tabletta formájában) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritinszint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritinszint trendjének követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MR-vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10‑30 mg/ttkg/nap dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2*-értéke átlagosan 18,3 ms-ról 23,0 ms-ra nőtt).

Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett kulcsfontosságú összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a „nem rosszabb, mint” hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknél a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve 30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg–50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20–35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat előtt alkalmazott dózis szedését folytathatták, akkor is, ha az meghaladta a protokollban meghatározott dózist. Ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban 56, hat évesnél fiatalabb beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát.

A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisa számszerűleg fele a deferoxamin dózisának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz egy olyan deferazirox filmtabletta dózis, ami számszerűen egyharmada a deferoxamin dózisának). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon.

Ezen kívül, azoknál a betegeknél, akik sarlósejtes vagy különféle ritka anaemiában szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció ≥ 7 mg Fe/g száraz tömeg volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő dózisban a máj vaskoncentrációjának és a szérum ferritinszintjének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegekben.

225, MDS-ben (alacsony/közepes-1 kockázat) és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő beteggel végeztek placebokontrollos, randomizált vizsgálatot. A vizsgálat eredménye arra utal, hogy a deferaziroxnak pozitív hatása van az eseménymentes túlélésre (event-free survival, EFS; összetett végpont, beleértve a nem halálos szív- és májbetegségeket is) és a szérumferritininszintre. A biztonságossági profil az MDS-es betegekkel végzett korábbi vizsgálatoknak megfelelő volt.

Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2–< 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, a deferazirox biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2–< 6 éves gyermekeknél, az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérumkreatinin-szint > 33%-os emelkedését, továbbá a normálérték felső határa fölé történő emelkedését, legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint a glutamát-piruvát-transzamináz-szintnek (GPT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). A GPT egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig részt vevő 145 beteg 20,0%-ánál, az aszpratát-aminotranszferáz egyszeri enelkedéséről 8,3%-ánál számoltak be.

Egy, a deferazirox filmtabletta és a deferazirox diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőttet, valamint gyermeket és serdülőt kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták.

Nyílt elrendezésű, 1:1 arányban randomizált vizsgálatot végeztek 224 transzfúzió-dependens anaemiában és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő, 2–< 18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú beteg részvételével a terápiakövetés, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására granulátum gyógyszerformájú deferazirox alkalmazása esetén, a diszpergálódó tabletta gyógyszerformával összehasonlítva. A vizsgálatban részt vevő betegek többségénél (142 fő, 63,4%) béta-thalassaemia major állt fenn, 108 betegnél (48,2%) még nem végeztek vaskelátképzőkezelést (iron chelation therapy, ICT) (medián életkor 2 év, 92,6%-uk 2–< 10 éves), 116 fő (51,8%) pedig részesült előzetes ICT-ben (medián életkor 7,5 év, 71,6%-uk 2–< 10 éves), közülük 68,1% kapott korábban deferaziroxot. Az elsődleges elemzésben – amelyet ICT-vel még nem kezelt betegeknél végeztek 24 heti kezelést követően – a terápiakövetés aránya 84,26% volt a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karon, míg 86,84% volt a deferazirox granulátumot kapó vizsgálati karon; nem állapítottak meg statisztikailag szignifikáns különbséget. Hasonlóképpen nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két vizsgálati kar között a szérumferritin (SF) kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változásában sem (–171,52 mikrogramm/l) [95%-os CI: –517,40; 174,36] diszpergálódó tabletta [DT] esetén és 4,84 mikrogramm/l [95%-os CI: –333,58; 343,27] a granulátum gyógyszerforma esetén, az átlagok közti különbség [granulátum – DT] 176,36 mikrogramm/l [95%-os CI: –129,00; 481,72], kétoldali p-érték = 0,25). A vizsgálat azzal a következtetéssel zárult, hogy a terápiakövetés és a hatásosság nem különbözött a deferazirox granulátumot, illetve a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karok között a különböző időpontokban (24 és 48 hét után). A biztonságossági profil összességében hasonló volt a granulátum és a diszpergálódó tabletta gyógyszerforma esetén.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tabletta kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző, deferazirox diszpergálódó tablettát alkalmazó kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/ttkg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és 21 gyermek vagy serdülő beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritin-szint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/ttkg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszintje indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 mikrogramm/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 115 mikrogramm/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A deferazirox filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta formáé. A hatáserősség-módosítás után a filmtabletta gyógyszerforma (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt a deferazirox diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A C_max 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3%–40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyított az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást.

Felszívódás

A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (t_max) mediánértéke körülbelül 1,5–4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás dózisénak. A filmtabletta gyógyszerforma abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal magasabb volt, mint a diszpergálódó tablettáé.

Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória < 10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória > 50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent az AUC (11%-al) és a C_max (16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC 18%-kal, a C_max pedig 29%-kal emelkedett). A C_max-értékben a gyógyszerforma miatt, valamint a magas zsírtartalmú étkezés miatt bekövetkező változás additív lehet, ezért javasolt, hogy a filmtablettát vagy éhgyomorra, vagy könnyű étkezés közben kell bevenni.

Eloszlás

A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérumalbuminhoz, és felnőtteknél a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter.

Biotranszformáció

A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliaris kiválasztás követ. A belekben a glükuronidált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen dózis deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte.

A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UGT1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa embernél kis mértékűnek tűnik (körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását.

Elimináció

A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt dózis 84%-a). A renalis kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt dózis 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t_1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliáris kiválasztásában szerepet játszik az MRP2- és MXR- (BCRP) transzporter.

Linearitás/nem-linearitás

A deferazirox C_max- és AUC_0-24h-értéke steady-state állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3–2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett.

Jellemzők betegcsoportonként

Gyermekek és serdülők

Serdülők (12–17 év), illetve gyermekek (2–< 12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíció, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Nem

Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint férfiaknál. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Idősek

Idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek) körében nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját.

Vese- vagy májkárosodás

Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta a máj transzaminázainak a normáltartomány felső határának ötszöröséig terjedő emelkedése.

Egy klinikai vizsgálatban, ahol egyszeri 20 mg/ttkg-os deferazirox diszpergálódó tabletta dózist adtak, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child–Pugh osztályozás szerinti B stádium), a normális májfunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlagos C_max-értéke 22%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti C stádium) szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szeresére emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatoknál. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatoknál.

Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszómaaberrációs teszt), míg halálos dózissal kezelt, nem vastúlterhelt patkányoknál in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányoknál ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén egy patkányokkal végzett 2 éves, valamint egy p53+/- heterozigóta transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálat alapján.

A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányoknál, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy dózisok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a termékenységre vagy a szaporodásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E 460)

kroszkarmellóz-nátrium

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz (E 463)

poloxamer 188

povidon K30

laktóz-monohidrát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-sztearil-fumarát

hidrogénezett ricinusolaj

Bevonat:

Opadry yellow 03H520019:

HPMC 2910/ hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

propilénglikol (E1520)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Kiszerelések: 30 db vagy 90 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice

196 00 Prague 9

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23572/01 30× (90 mg filmtabletta) buborékcsomagolás

OGYI-T-23572/02 90× (90 mg filmtabletta) buborékcsomagolás

OGYI-T-23572/03 30× (180 mg filmtabletta) buborékcsomagolás

OGYI-T-23572/04 90× (180 mg filmtabletta) buborékcsomagolás

OGYI-T-23572/05 30× (360 mg filmtabletta) buborékcsomagolás

OGYI-T-23572/06 90× (360 mg filmtabletta) buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. november 25.