1. A GYÓGYSZER NEVE

Delagil 250 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg klorokin-foszfátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér színű, korong alakú, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású „DELAGIL” jelzéssel ellátott, szagtalan, keserű ízű tabletta. Törési felülete: fehér színű. A tabletta átmérője: kb. 10,0 mm, magassága: kb. 3,4-3,8 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

1. Érzékeny törzsek (Plasmodium ovale, P. vivax, és P. malariae és P.knowlesi) által okozott szövődménymentes malária megelőzése és kezelése;

2. Hepaticus amoebiasis kezelése;

3. Kiegészítő kezelésként rheumatoid arthritisben, discoid lupus erythematosusban, ill. szisztémás formáiban, photodermatosisokban (polimorf fény-exanthemák). A klorokin csak akkor alkalmazható, ha az egyéb terápiák hatása nem volt kielégítő (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Malária kezelése legalább 60 kg testtömegű felnőtteknél és gyermekeknél:

A klorokin-érzékeny törzsek (P. vivax, P.ovale, P. malariae és P.knowlesi ) által okozott szövődménymentes malária kezelése Delagil 250 mg tablettával legalább 60 kg testtömegű felnőtteknél és gyermekeknél
időzítés	a beveendő tabletták száma
nap – kezdő dózis	4 tabletta
nap – a kezdő dózis után 6-8 órával	2 tabletta
nap	2 tabletta
nap	2 tabletta
Össz dózis	10 tabletta

A klorokin-érzékeny törzsek (P. vivax, P.ovale, P. malariae és P.knowlesi ) által okozott szövődménymentes malária megelőzése Delagil 250 mg tablettával legalább 60 kg testtömegű felnőtteknél és gyermekeknél
időzítés	a beveendő tabletták száma
a kezelést a potenciális expozíció (az endémiás területre való belépés) előtt 1-2-héttel kell megkezdeni	2 tabletta hetente egyszer
a kezelést az expozíció (az endémiás területen való tartózkodás) alatt folytatni kell	2 tabletta hetente egyszer
az expozíciót (az endémiás terület elhagyását) követően a kezelést még 4-6 hétig folytatni kell	2 tabletta hetente egyszer

A készítmény nem javasolt 60 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelésére.

Hepatikus amoebiasis felnőtteknél

A hepatikus amoebiasis kezelése Delagil 250 mg tablettával felnőtteknél
időzítés	a beveendő tabletták száma
1. nap	4 tabletta
2. nap	4 tabletta
a kezelést 2-3 hétig kell folytatni	2 tabletta naponta
Javasolt intestinalis amoebicid gyógyszerrel kombinálni.

Nem javasolt gyermekek kezelésére.

Rheumatoid arthritis, discoid lupus erythematosus, ill. szisztémás formái, ill. photodermatosisok (polimorf fény-exanthemák) kiegészítő kezelése.

A klorokin-foszfát átlagos maximális napi dózisa 2,3 mg/kg. Gyermekek kezelésére nem javasolt.

A tablettákat az adagolási táblázat szerint kell alkalmazni. A naponta legfeljebb 1, hetente összesen legfeljebb 7 tablettát lehet bevenni. 110 kg-nál kisebb testsúlyú betegek heti adagja kevesebb, mint napi 1 tabletta. Mivel a Delagil 250 mg tabletta nem osztható, a hetente alkalmazandó mennyiségtől és a testsúlytól függően 1-2 nap szünetet kell tartani a tabletták bevétele között. A javasolt adagolási rendet az adagolási táblázat tartalmazza.

A Delagil 250 mg tabletta heti adagolási táblázata
A beteg testtömege (kg)	a beveendő tabletták száma hetente	1 tabletta bevétele a következő napokon
50	3	pl. hétfő, szerda, péntek
55	3	pl. hétfő, szerda, péntek
60	3	pl. hétfő, szerda, péntek
65	4	pl. hétfő, szerda, péntek, vasárnap
70	4	pl. hétfő, szerda, péntek, vasárnap
75	4	pl. hétfő, szerda, péntek, vasárnap
80	5	pl. hétfő, szerda, péntek, szombat, vasárnap
85	5	pl. hétfő, szerda, péntek, szombat, vasárnap
90	5	pl. hétfő, szerda, péntek, szombat, vasárnap
95	6	pl. hétfő, kedd, szerda, péntek, szombat, vasárnap
100	6	pl. hétfő, kedd, szerda, péntek, szombat, vasárnap
105	6	pl. hétfő, kedd, szerda, péntek, szombat, vasárnap
110 vagy nagyobb	7	minden nap

A rheumatoid arthritis szokásos kiegészítő kezelése Delagil 250 mg tablettával felnőtteknél
időzítés	a beveendő tabletták száma
nap	1 tabletta
a kezelést 6 hónapig, vagy még tovább kell folytatni, a választól függően	kövesse az adagolási táblázatot
A hatás rendszerint a kezelés 4-6. hetében jelentkezik, és a teljes válasz kialakulásához akár 6 hónapra is szükség lehet. Amennyiben ekkor nincs javulás, a kezelést le kell állítani. A remisszió vagy maximális hatás elérését követően a dózist csökkenteni kell, majd a kezelést célszerű abbahagyni, amint lehetséges.

1. Discoid és szisztémás lupus erythematosus kiegészítő kezelése felnőtteknél (DLE, SLE)

A discoid és szisztémás lupus erythematosus szokásos kiegészítő kezelése Delagil 250 mg tablettával felnőtteknél
időzítés	a beveendő tabletták száma
nap	1 tabletta
a kezelést a választól függően folytassa	kövesse az adagolási táblázatot
A discoid formában lokális szteroid kezeléssel kiegészítve a bőrkiütések 3-4 hetes kezelés után mutathatnak regressziót, és új léziók nem jelennek meg.
A bőr léziók regressziója vagy a szisztémás javulás után a klorokin-foszfát dózisát fokozatosan kell csökkenteni több hónap alatt, majd a kezelést célszerű abbahagyni, amint lehetséges.

3. A fotodermatózisok (polimorf fény-exantémák) kiegészítő kezelése felnőtteknél

4. A fotodermatózisok (polimorf fény-exantémák) szokásos kiegészítő kezelése Delagil 250 mg tablettával felnőtteknél
   időzítés	a beveendő tabletták száma
   nap	1 tabletta
   a kezelést a választól függően folytassa	kövesse az adagolási táblázatot
   A kezelést célszerű abbahagyni, amint lehetséges..

6. Gyermekek és serdülők

7. A Delagil 250 mg tabletta a malária profilaxisára és kezelésére csak 60 kg testtömeg feletti gyermekek esetében javasolt, mivel a tabletta nem osztható és kisebb testsúly esetén a napi adag nem biztosítható kellő pontossággal. A gyermekek különösen érzékenyek a 4-aminokinolinok toxikus hatásaira (lásd 4.4 pont). A klorokin szintek fiatalabb gyerekekben és csecsemőkben alacsonyabbak, mint idősebb betegekben.

9. Idősek

10. Óvatosság szükséges a klorokin időseknek történő adása során. A vese- máj vagy látáskárosodás időseknél gyakrabban fordul elő. Idős betegeknél gyakori az egyidejű szembetegség, catarcta, glaucoma vagy életkor-függő macula-károsodás formájában. Nehézséget okozhat a klorokinnal kapcsolatos toxicitás és az életkor függő makula degeneráció elkülönítése.

12. Elhízott betegek

13. A tényleges testsúly alapján számított javasolt napi dózist nem szabad túllépni. 110 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a napi adag 1 tabletta.

15. 110 kg-nál kisebb testtömegű betegek

16. A Delagil 250 mg tabletta 110 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén nem adható a hét minden napján. Így biztosítható, hogy a klorokin-foszfát heti adagjának egy napra eső része ne haladja meg a 2,3 mg/kg-ot. (lásd 4.4 pont). Kövesse az adagolási táblázatot a Delagil 250 mg tabletta heti dózisának kiszámításához a 110 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében. A hetente szükséges mennyiségű gyógyszer beadását rendelje az adagolási táblázatnak megfelelően. A klorokin hosszú felezési ideje lehetővé teszi, hogy a hét bizonyos napjain a beteg ne vegyen be Delagil 250 mg tablettát.

18. Vesekárosodás

19. Elővigyázatosság szükséges, ha a klorokint vesekárosodásban szenvedő betegeknek adják. Nincsenek egyértelmű adagolási javaslatok. A klorokin eliminációja vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnyúlik. Malária kezelése esetén a dózis módosítása nem szükséges. Hasonlóképpen, profilaxis esetén sem szükséges a klorokin dózis módosítása, a súlyos veseelégtelenséget kivéve. Akkor kell mérlegelni a dózis csökkentését, ha a klorokint hosszabb ideig adják vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Gyakoribb szemészeti ellenőrzés szükséges (lásd 4.4. pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

21. Májkárosodás

22. Óvatosság szükséges, ha a klorokint májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

24. Retina és macula betegség

25. Fennálló retina betegség esetén nagyobb lehet a toxicitás kockázata. A maculopathia (jelentős fotoreceptor veszteség) olyan eltérések okozhat a vizsgálati eredményekben, amelyek befolyásolják a szűrő eljárások értékelését.

27. Az alkalmazás módja

29. A Delagil 250 mg tablettát szájon át kell szedni. Az orális biohasznosulás megnő, ha a bevétel étkezés közben történik (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

1. A klorokinnal, a hidroxi-klorokinnal és a 6.1 pontban felsorolt segédanyagokkal szembeni túlérzékenység;

2. Klorokin-rezisztens malária, különösképpen P. falciparum infekció kezelése;

3. Bármilyen eredetű retina-, vagy látótér-elváltozás;

4. Myasthenia gravis;

5. Epilepszia;

6. Psoriasis és egyéb exfoliatív bőrbetegségek;

7. Egyidejű kezelés a következő szerekkel: amiodaron, moxifloxacin, halofantrin, meflokin, fenilbutazon, aranykészítmények, penicillamin, citosztatikumok, levamizol, tamoxifen (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések:

A klorokin szemtoxicitásának legkritikusabb kockázati tényezője a súlyhoz viszonyított túlságosan magas dózis. A 2,3 mg/kg átlagos napi dózis felett növekszik mind a populációs, mind az éves járulékos kockázat. Az extrém dózisok rendkívül veszélyesek lehetnek. Az alkalmazás időtartama a dózishoz kötötten jelent kritikus kockázati tényezőt. Még az ajánlott dózist szedő betegeknél is jelentős a kockázat évtizedek múltán.

Az előny/kockázat szigorú mérlegelésével, fokozott elővigyázatosság mellett adható a következő állapotokban:

1. súlyos gastrointestinalis rendellenességek (a betegség fellángolása)

2. vese- és májkárosodás (csökkent elimináció, a toxicitás fokozott kockázata)

A klorokin kezelés alatt a hematológiai, szemészeti és neurológiai státuszt 6 havonta ellenőrizni kell. (Lásd Az izmokra kifejtett hatások, szemészeti hatások, szemészeti vizsgálatok RA-ban, SLE-ben és bőrgyógyászati alkalmazásokban).

Gyermekek:

A gyermekek különösen érzékenyek a 4-aminokinolonokra; ezért a gyógyszert gyermekek elől biztonságosan elzárva kell tartani. Fatális intoxikációs eseteket jelentettek még kis dózisok véletlen bevétele esetén is (0,75 g vagy 1 g); ezért ilyen esetben azonnali gyomormosás szükséges.

Malária

Ha a Delagil 250 mg tablettát a malária megelőzésére alkalmazzák, a hivatalos irányelveket és az antimaláriás szerekkel szembeni rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat figyelembe kell venni. A világ nagy részén a P. falciparum rezisztens a klorokinre. A klorokin nem javasolt a P. falciparum-mal szembeni profilaxisra (Közép-Amerika bizonyos területeit kivéve), de alkalmazható P.vivax infekciók megelőzésére. A klorokin hatékony választás minden P. vivax és P. ovale fertőzéssel szemben, kivéve a Pápua Új-Guineában vagy Indonéziában szerzett P. vivax fertőzést. Azokat a személyeket, akik a P. vivax fertőzést Pápua Új-Guineán vagy Indonézián kívüli területen szerezték, klorokinnal kell elsődlegesen kezelni.

Amennyiben a P. falciparum infekció olyan területen alakult ki, ahol nincsenek klorokin-rezisztens törzsek (ezek Közép-Amerika a Panama-csatornától nyugatra, Dominikai Köztársaság és a Közel-Kelet nagy része) a beteg per os klorokin kezelése szóba jöhet. Nincsenek a P. malariae és P. knowlesi fajok kiterjedt klorokin rezisztenciájára vonatkozó bizonyítékok, ezért ezen infekciók esetén a klorokin még mindig mindkét fertőzésben használható. A klorokin nem hat az exoerythrocytás formákra és nem gyógyítja meg teljesen a vivax vagy ovale törzsek által okozott maláriát.

Szemészeti hatások

A klorokin szemre kifejtett legfontosabb mellékhatása a keratopathia és retinopathia. A klorokin és hidroxi-klorokin biztonsági profilja hasonló, az itt szereplő információk nagyrészt a hidroxi-klorokinra vonatkozó publikációkból származnak.

Keratopathia

A klorokin csigavonal szerű intraepithelialis depozitumokat (cornea verticillata) okozhat a corneában. Ezek a cornea elváltozások nem direkt markerei a retina károsodásának, nem függnek össze látásvesztéssel, és a retinopathiával ellentétben általában reverzibilisek.

Retinopathia

A retina károsodás klorokin-foszfáttal összefüggő kockázata napi legfeljebb 2,3 mg/kg-os dózisok esetén valószínűleg kicsi. A dózist a tényleges testtömeg alapján kell kiszámítani.

A klorokin által okozott retinopathia irreverzibilis és a sejtkárosodás még a gyógyszer leállítását követően is folytatódhat. Tamoxifen egyidejű alkalmazása fokozza a retinopathia kockázatát.

A toxicitás mechanizmusa még nem egészen tisztázott. A melaninhoz való kötődés a RPE-ben (retina pigment epithel) koncentrálhatja a szert és hozzájárulhat a toxikus hatáshoz, vagy megnyújthatja annak idejét. A klinikai gyakorlatban az elsődleges károsodás a fotoreceptorokat érinti, és ahogy a külső nuclearis réteg degenerálódik, a retina pigment epitheliuma (RPE) szekunder módon károsodik. A klorokin toxicitás késői stádiumának klinikai képét klasszikusan a kétoldali ökörszem-maculopathia jellemzi, amit egy parafovealis RPE depigmentációs gyűrű jellemez. A fovea területe szigetszerűen megkímélt marad. Többféle szűrővizsgálat is létezik, mely képes kimutatni a retina toxikus károsodását, mielőtt a pigmentepithel károsodása képalkotó eljárással, vagy fundus vizsgálattal láthatóvá válna. Európai betegeknél a korai fotoreceptor károsodás leggyakrabban a parafovealis régióban figyelhető meg. Ezzel szemben a legtöbb ázsiai betegnél perifériásabban, az érárkádok mentén jelentkezik először korai károsodás.

A látásélesség rendszerint a károsodás késői stádiumáig kitűnő marad, és a legtöbb olyan betegnek, akinél kialakul toxicitás, egyáltalán nincs szemészeti tünete. Egyes a károsodásra fogékonyabb betegek paracentrális scotomát észlelhetnek olvasáskor. Amennyiben a gyógyszer expozíció folytatódik, a funkcionális zavar területe kiterjed, a RPE érintetté válik, és a maculopathia érintheti a fovea centrumát, és végül látásélesség romlást okozhat. Néha kialakulhat cisztás macula oedema. Előrehaladott esetben kiterjedt RPE és retina atrophia észlelhető a látásélesség, perifériás látás és éjszakai látás elveszésével.

A Kaplan-Meier görbe azt mutatja, hogy ha a napi dózis nem haladja meg a maximumot, a toxicitás kockázata kevesebb, mint 1% a kezelés első 5 és kevesebb, mint 2% az első 10 évében. Ezt követően viszont meredeken emelkedik, és körülbelül 20% lesz 20 év után.

A kockázat sokkal nagyobb, ha a napi dózis magasabb. Azonban a kockázat alacsony dózisok esetén kisebb. Nem világos, hogy van-e valóban „biztonságos” dózis a hosszú távú kezelés esetén.

Jelentették késői kialakulású retinopathia előfordulását is sok évvel a kezelés leállítását követően. A hosszú távú antimaláriás kezelést vizsgáló tanulmányok szerint 100 g klorokin-foszfát (naponta 250 mg egy éven át) kumulációja okozhat retinopathiát. A kockázat jelentősen nagyobb volt, ha az összdózis meghaladta a 300 g-ot. A reumatológiai tapasztalat is azt mutatja, hogy a retina toxicitás incidenciája dózisfüggő lehet.

Szemészeti vizsgálat RA-ban, SLE-ben és bőrgyógyászati alkalmazás esetén

Minden, hosszú távú klorokin kezelést kezdő betegnek szemészeti vizsgálaton kell részt vennie a kezelés megkezdése előtt, hogy minden szövődményes szemészeti állapot dokumentálásra kerüljön, rögzítsék a fundus állapotát és a funkcionális állapotot. A legfontosabb a macularis régió felmérése a fundus vizsgálat kapcsán, esetleges macula betegség kizárása céljából.

A kezelés alatt általában félévente végeznek szemészeti vizsgálatot. Egyes jelentések szerint - mivel a retinopathia kezdeti kockázata alacsony - ha a dózis megfelelő, és nincsenek jelentős kockázati tényezők - a vizsgálattal meg lehet várni az 5 éves expozíciót. A szűrést előbb el kell kezdeni, ha a kockázat nagy (pl. vesebetegség áll fenn csökkent glomeruláris filtrációs rátával).

A javasolt szűrővizsgálatok a - lehetőleg automatizált módszerrel végzett - látótér vizsgálat és a spektrál domén optikai koherencia tomográfia (SD-OCT). További hasznos objektív és funkcionális vizsgálat a Multifocal Electroretinogram (mfERG), és objektív strukturális vizsgálat a Fundus Autofluoreszcencia. A toxicitás lassan alakul ki, és van idő a vizsgálatok megismétlésére vagy kiegészítő vizsgálatok végzésére, amikor az eredmények gyanút keltenek, de nem egyértelműek. A toxicitás kimondása előtt javasolt a szubjektív leletek objektív vizsgálatokkal történő megerősítése. A Delagil 250 mg tabletta (és a klorokin, hidroxiklorokin) alkalmazását azonnal és véglegesen abba kell hagyni, ha a toxicitás kialakulását megállapították.

A glükóz anyagcserére kifejtett hatások

A klorokinról kimutatták, hogy súlyos hypoglykaemiát okoz, beleértve az eszméletvesztést, ami életveszélyes lehet antidiabetikumokkal kezelt vagy nem kezelt betegeknél egyaránt. A klorokinnal kezelt betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, valamint az ezzel összefüggésben jelentkező klinikai jelekre és tünetekre. A klorokinnal történő kezelés során hypoglykaemiára utaló klinikai tüneteket mutató betegek vércukorszintjét ellenőrizni kell, és a kezelést szükség szerint felül kell vizsgálni.

A hajra kifejtett hatások

A klorokin ritka, reverzibilis mellékhatása a haj depigmentációja.

A szívre kifejtett hatások

A klorokin parenterális alkalmazásával kapcsolatos akut cardiovascularis toxicitás a megoszlási fázis korai szakaszában kialakuló átmenetileg magas plazma koncentrációkkal függhet össze; ezek az eredmények megerősíteni látszanak azt, hogy az adagolás sebessége határozza meg leginkább ezt a toxicitást. Előfordult ingerületvezetési zavar, köztük szívblokk és hirtelen szívmegállás is tartós per os klorokin kezelés során, köztük lupus erythematosus miatt kezelteknél, valamint klorokin túladagolás után is.

A QTc-intervallum megnyúlása

A klorokinról kimutatták, hogy egyes betegeknél a QTc-intervallum megnyúlását idézi elő.

A klorokin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum veleszületett vagy dokumentált szerzett megnyúlása áll fenn és/vagy a QT-intervallum megnyúlásának kockázati tényezői ismertek, mint például:

- szívbetegség, például szívelégtelenség, myocardialis infarctus;

- arrhytmiára hajlamosító állapotok, például bradycardia (< 50/perces szívfrekvencia);

- a kórelőzményben szereplő kamrai ritmuszavarok;

- nem korrigált hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia;

- valamint a QT-intervallum megnyúlását előidéző szerekkel végzett egyidejű kezelés időszaka (lásd 4.5 pont);

mivel ez – néhány esetben halálos kimenetelű – kamrai ritmuszavarok fokozott kockázatához vezethet.

A QT-megnyúlás mértéke a gyógyszer koncentrációjának növekedésével párhuzamosan emelkedhet. Ezért az ajánlott adagot nem szabad túllépni (lásd még 4.8 és 4.9 pont).

Amennyiben a klorokinnal végzett kezelés során szívritmuszavar tünetei lépnek fel, a kezelést abba kell hagyni, és EKG-vizsgálatot kell végezni.

Cardiomyopathia

Klorokin-terápiában részesülő betegeknél szívelégtelenséghez vezető cardiomyopathia eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amennyiben a klorokinnal végzett kezelés alatt cardiomyopathiára utaló panaszok és tünetek lépnek fel, a kezelést le kell állítani.

A májra kifejtett hatások

A klorokin kumulálódik a májban, ezért óvatosság szükséges károsodott májműködésű betegeknél és alkohol abúzus esetén.

A mentális működésekre kifejtett hatások

Pszichotikus hatások alakultak ki egy egészséges személynél, aki Plasmodium falciparum malária kezelésére a klinikai vizsgálat során a szokásos 3 napos per os klorokin kezelést alkalmazta. A kezelés befejezését követően 3 héttel még mindig nagyon nehezen tudott figyelni, és a tünetek csak fokozatosan, 4 hónap alatt szűntek meg.

Az izmokra kifejtett hatások

A klorokin által indukált myopathiát progresszív izomgyengeség és a proximális izmok atrophiája jellemzi. Néhány hetes vagy éves kezelés után alattomosan alakulhat ki. Izomgyengeség kialakulása esetén a kezelést azonnal le kell állítani. Amennyiben a kezelést leállítják, az izomkárosodás reverzibilis, de a gyógyuláshoz több hónap szükséges. Gyakran jelentkezik enyhe érzészavar, az ínreflexek csökkenése és ingerületvezetési zavarokat is ki lehet mutatni. Ezek társuló perifériás neuropathiára utalnak.

Az idegrendszerre kifejtett hatások

Jelentették neuropathia, extrapiramidális tünetek és egyéb akaratlan mozgások (malária miatt kezelt betegeknél), nystagmus (egy rheumatoid arthritis miatt tartós kezelésen lévő betegnél), és konvulziók, valamint nem-konvulzív status epilepticus (malária profilaxist kapó beteg) előfordulását. A betegeknek 3-6 havonta kell neurológiai vizsgálaton részt venniük.

A bőrre kifejtett hatások

A viszketés gyakori a malária miatt klorokint kapó betegeknél. Olyan súlyos lehet, hogy a kezelést is veszélyezteti. A viszketés az alkalmazás elkezdését követően néhány órával kezdődik, és 72 órán belül általában spontán szűnik. Bár az antihisztaminokat általában hatástalannak tartják, néhány betegnél hozhatnak enyhülést. A viszketés gyakoribbnak tűnik fekete bőrű betegeknél. A klorokinnal összefüggésben jelentettek súlyosabb bőrreakciókat is, így toxikus epidermalis necrolyzis, erythema multiforme és Stevens-Johnson szindróma előfordulását, bár a klorokin okozati szerepe nem volt mindig egyértelmű.

Epilepszia

Jelentések szerint a klorokin malária profilaxisára történő alkalmazása alatt megfigyeltek görcsrohamot. A klorokint alkalmazását epilepsziás betegeknél kerülni kell. (Lásd 4.3 pont, Ellenjavallatok).

G6PD-hiány

Nem írtak le összefüggést G6PD-hiányos betegeknél a klorokin monoterápia és a hemolízis kialakulása között. Óvatosság javasolt a G6PD-hiányos betegeknél, ha a klorokint hemolízist okozó gyógyszerrel kombinálják, nincs azonban olyan adat, ami alapján a klorokin monoterápia ellenjavallt lenne.

Porphyria

A Norvég Porfíria Centrum (NAPOS) és a Svéd Porfíria Centrum Akut Porfíria Gyógyszer Adatbázisa (Drug Database for Acute Porphyria) szerint a klorokin porfirinogén lehet. Emiatt csak akkor alkalmazható, ha biztonságosabb lehetőség nem áll rendelkezésre. Az óvintézkedéseket betegségre hajlamos személyeknél be kell tartani.

Arthritis psoriatica

A klorokin arthritis psoriatica kezelésére nem alkalmas, mert a bőrelváltozások kiújulhatnak. Egyes esetekben generalizált erythroderma is kialakulhat, melyet exfolativ dermatitis követhet.

Egyes közlemények szerint a klorokint kiegészítő kezelésként alkalmazták kiterjedt bőrtünetekkel kísért amiopathias dermatomyositisben, bőrre lokalizált sarcoidosisban és lichen planusban. Nem áll rendelkezésre elegendő adat jelenleg, mely igazolná a klorokin ilyen célú alkalmazását.

Vakcináció

Leírták, hogy a klorokin egyes vakcinák immunogenitását befolyásolja (lásd 4.5 pont).

Suicid viselkedés és pszichiátriai betegségek

Suicid viselkedés és pszichiátriai betegségek eseteit jelentették klorokinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont), többek között olyan betegeknél is, akiknél nem fordult elő korábban pszichiátriai betegség. A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a kezelés során pszichiátriai tüneteket tapasztalnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

1. alkohol: egyidejű fogyasztása fokozhatja a hepatorenális toxicitást

2. ampicillin: a felszívódását a klorokin csökkenti

3. arrhythmogen gyógyszerek (pl. amiodaron, halofantrin, moxifloxacin): fokozódik a kamrai arrhythmia kialakulásának veszélye

4. karbamazepin vagy valproát: csökken az antiepileptikus hatás

5. cimetidin: jelentősen csökkenti a klorokin metabolizmusát és eliminációját, ezáltal növelheti koncentrációját

6. kortikoszteroidok: a myopathia és cardiomyopathia kialakulásának veszélye fokozódik

7. ciklosporin: plazmakoncentrációját a klorokin emeli

8. digoxin: a digitálisz-intoxikáció veszélye fokozódik tartós együttadás esetén

9. arany: együttes alkalmazása kerülendő, mert nő a dermatitis kialakulásának veszélye

10. kaolin és antacidák: gátolják a klorokin felszívódását, együttes alkalmazás esetén legalább 4 órának kell eltelnie a két gyógyszer bevétele között.

11. meflokin: fokozódik a konvulziók kialakulásának veszélye

12. más antimaláriás gyógyszerek: az együttes alkalmazás antagonizálhatja a klorokin hatását

13. metronidazol: akut disztóniás reakció alakulhat ki

14. MAO-bénítók: növelhetik a klorokin toxicitását

15. fenilbutazon: együttes alkalmazása kerülendő, mert nő a dermatitis kialakulásának veszélye

16. prazikvantel: a prazikvantel biohasznosulása csökken klorokinnal történő együttadás esetén

17. tiroxin: a plazmakoncentrációját a klorokin csökkenti

18. tamoxifen: fokozza a retinopathia kockázatát

19. vakcináció: a klorokin csökkenti a humán diploid rabies, ill. a sárgaláz vakcinára adott antitest választ, az egyéb, rutin immunizációs rendben alkalmazott egyéb vakcinákra (tetanus, diphteria, kanyaró, poliomyelitis, typhus és BCG) adott immunválaszt a klorokin profilaxis nem változtatja meg.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy képesek a QT-intervallum megnyúlását / szívritmuszavart előidézni

A klorokint a kamrai ritmuszavar fokozott kockázata miatt óvatosan kell alkalmazni a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, például IA és III. típusú antiarritmiás szerekkel, triciklusos antidepresszánsokkal, antipszichotikumokkal, bizonyos fertőzés elleni szerekkel (pl. makrolidokkal, beleértve az azitromicint) kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.9 pont). A halofantrint nem szabad a klorokinnal együtt alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

Klinikai vizsgálatokból származó, embereken szerzett tapasztalat alapján - ha terhesség alatt alkalmazzák - a klorokin feltételezhetően veleszületett rendellenességeket, többek között hallás- és látáskárosodást okozhat, Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A Delagil 250 mg tabletta terhesség idején nem alkalmazható, kivéve a nő klinikai állapota a klorokin kezelést kifejezetten szükségessé teszi.

A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követően legalább egy évig, mivel a klorokin az emberi szervezetben sokáig megmarad.

Szoptatás:

A klorokin, illetve dezetil metabolitja mintegy 2%-ban bejut az anyatejbe, de ez a mennyiség nem elegendő ahhoz, hogy a csecsemő számára malária esetén megfelelő védelmet nyújtson. A Delagil 250 mg tabletta a szoptatás alatt nem alkalmazható. El kell dönteni, hogy a szoptatást hagyják-e abba, vagy leállítják/nem kezdik el a Delagil 250 mg tabletta terápiát, figyelembe véve a szoptatás előnyét gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény már kisebb adagokban is károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért szedésének kezdeti időszakában a fenti tevékenységek vég­zése tilos. A kezelés későbbi időszakában egyénileg kell eldönteni, hogy ezeket a tevékenységeket folytathatja-e a beteg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások gyakoribban nagyobb dózisok és hosszabb kezelési idő esetén.(lásd 4.4 pont). A malária kezelésére és profilaxisára alkalmazott adagolási rend miatti mellékhatások rendszerint kevésbé gyakoriak és kevésbé súlyosak, mint a nagyobb kumulatív dózisokhoz vezető - rheumatoid arthritis és más gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló - adagolási módok esetében.

A klorokin gyakori mellékhatásai közé tartoznak a következők: fejfájás, különböző bőrkiütések, viszketés, emésztőrendszeri zavarok, hányinger, hányás, hasmenés. Előfordult látászavar, homályos látás és fókuszálási nehézség, de ezek gyakoribbak nagyobb dózisok esetén, amikor összefüggésben lehetnek keratopathiával vagy retinopathiával (lásd 4.4 pont). A keratopathia általában cornea homály formájában jelentkezik, és általában reverzibilis a klorokin leállítását követően. A retinopathia a klorokin szemre kifejtett legsúlyosabb mellékhatása, ami súlyos látáskárosodást okozhat. A károsodás irreverzibilis és a klorokin leállítását követően is progrediálhat. A retinopathia kialakulásának azoknál a legnagyobb a kockázata, akik nagyobb dózisokat hosszabb ideig szednek.

Az alábbi táblázat a MedDRA szerinti szervrendszer osztályozás szerint készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint adtuk meg: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 - <1/100), ritka (1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

[MedDRA- szervrendszer]	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	.			pancytopenia, aplasticus anaemia, reverzibilis agranulocytosis, thrombocytopenia, neutropenia.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek				hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek				pszichotikus epizódok, hallucinációk, delírium, szorongás és agitáltság, depresszió, személyiség változások, suicid viselkedés, pszichózis, agresszió, téveszmék, paranoia, mánia, figyelemzavar, alvászavarok.
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés, alvászavarok, álmatlanság,			konvulziók, extrapiramidális tünetek és akaratlan mozgások
Szembetegségek és szemészeti tünetek	homályos látás, akkomodációs zavarok, a látótér gyűrű alakú kiesése, temporális scotoma, reverzibilis keratopathia, irreverzibilis retinopathia. (a retina elváltozásai irreverzibilisek és a klorokin leállítását követően is progrediálhatnak)			az éleslátás elvesztése macula degeneráció következtében
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei				tinnitus, hallás-romlás, hallóideg károsodás miatt kialakuló süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			cardiomyopathia	alacsony vérnyomás, EKG eltérések: T-hullám depresszió, QT-megnyúlás; ingerületvezetési zavarok, köztük atrioventricularis blokk, (lásd még 4.4 és 4.9 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, hasi görcsök.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				hepatitis és kóros májfunkciós értékek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus (gyakoribb fekete bőrűeknél), pleiomorf erupciók, amelyek lichen planusra hasonlítanak, exanthemák	a haj depigmentációja	A nyálkahártyák és a bőr kékes-feketés pigmentációja, poliosis, psilosis, a porphyria cutanea tarda kiújulása porfirinuriával, psoriasis kiújulása
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	átmeneti izomgyengeség			lassan kialakuló izomgyengeség, neuromyopathia, ritkán a myasthenia tüneteinek felerősödése.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei				alacsony szérum kálium szint (túladagolás esetén)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás nagyon veszélyes és néhány órán belül halálhoz vezethet (gyermekeknél már 1 g is). A túladagolást követően a beteget intenzív osztályon kell kezelni. A súlyos toxicitás jelei 1-3 órán belül jelentkeznek és a halál általában a gyógyszer bevételét követően 2-3 óra múlva bekövetkezik. A legfontosabb klinikai tünetek az idegrendszer (a betegnél szédülés és álmosság jelentkezhet fejfájással, amit hirtelen látásvesztés és konvulzió követ), a légzés és a vérkeringés (hypotonia és ritmuszavarok) súlyos károsodása. Súlyos intoxikáció esetén kiszélesedett QRS-komplexus, bradyarrhytmia, nodalis ritmus, QT-megnyúlás, atrioventricularis blokk, kamrai tachycardia, torsades de pointes, kamrafibrilláció léphet fel. A halál általában szívmegállás miatt következik be, ami a klorokin szívizomra gyakorolt direkt hatásának a következménye. A klorokin toxicitása gyorsan nő: a 20 mg/kg-os dózis toxikus, a 30 mg/kg-os pedig letális. A mortalitási arány néhány publikált vizsgálatban 10-30% volt. A gyomormosás elvégzésének lehetőségét feltételezhetően életveszélyes klorokin túladagolást követően 1 órán belül felnőtteknél meg kell fontolni. Irodalmi adatok szerint – ha megpróbálkoznak a gyomormosással – akkor előtte korrigálni kell a súlyos cardiovascularis eltéréseket és mesterséges lélegeztetést kell kezdeni. A gyomorszonda levezetése hirtelen szívmegállást vagy görcsrohamot válthat ki. Hánytatás az aspiráció veszélye miatt ellenjavallt. Az aktív szén ajánlott a bélben maradt klorokin felszívódásának csökkentésére. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a klorokin eliminációjának fokozása (a vizelet savasítása, hemodialízis, peritoneális dialízis vagy cseretranszfúzió) hatékony lenne túladagolás esetén. A vizelettel történő elimináció inkább a hemodinamikai állapottól függ, mint az ozmotikus oldatok infúziójától vagy a savasítástól. Nem világos, hogy a hypokalaemia rendezése alapvető-e, de kerülni kell kálium adását az intoxikáció kezdeti szakaszában, amikor a vezetési zavarok még fennállnak. A hypokalaemia mértéke utalhat a klorokin intoxikáció súlyosságára és hasznos lehet a diagnosztikában. A klorokin indukálta hypokalaemia inkább egy transzport-dependens mechanizmus eredménye lehet, mint valódi kálium hiányé. A túlzott korrekció hyperkalaemiát eredményezhet. Kimutatták, hogy a diazepám csökkenti a klorokin kardiotoxicitását állatkísérletekben és számos klinikai jelentés van az előnyös válaszra vonatkozóan. Úgy gondolják, hogy az adrenalin rutinszerű alkalmazása még a ritmuszavarok kialakulása előtt előnyös lehet a súlyos klorokin mérgezés kezelésében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Malária elleni szerek ATC-kód: P01B A01

INN: klorokin -foszfát

Malária

Nagyfokban hatásos a Plasmodium vivax, a Plasmodium malariae, a Plasmodium ovale és a Plasmodium falciparum érzékeny törzsei által okozott malária kezelésében és megelőzésében, de a Pl. falciparum- rezisztencia kiterjedt. Gyorsan ható schizontocid szer a vérben, ezenkívül gametocid hatása is van Pl. ovale-, Pl. vivax-, Pl. malariae fertőzésekben és a Pl. falciparum éretlen gametocitáira. Az extraeryhtrocyter formákra nem hat, így a relapszusok megelőzésére Pl. vivax-, és Pl. ovale-fertőzés esetében nem alkalmas. Schizontocid hatásmechanizmusa a vérben nem teljesen ismert, feltehetően elsősorban a paraziták DNS-szintézisét gátolja. Az Entamoeba histolytica trophozoita formáira az emetinhez hasonlóan hat.

Autoimmun betegségek

A klorokin autoimmun betegségekben kifejtett hatásmechanizmusa további vizsgálatokat igényel. A klorokin – a többi malária ellenes gyógyszerhez hasonlóan – lipofil tulajdonságú gyenge bázis. Az antimaláriás szerek a leírások szerint bejutnak a lizoszómákba. Ezt lizomotróp aktivációnak hívják. Ezek a szerek átjutnak minden sejt sejtmembránján, hogy a savas környezetbe jussanak, és ott emelik a pH-t. Ez a kis pH emelkedés jelentős működési zavarhoz vezet a sejtekben. Különösen a fehérje anyagcserében okoz változásokat és ez fontos immunológiai hatásokhoz vezet. Ezt receptor recycling, intracellularis feldolgozás, fehérje szekréció, és a citokinek és egyéb immunmediátorok csökkent termelése követi. Ezt követően csökkent limfocita és autoantitest termelés, valamint a csökkent natural killer (NK) sejt aktivitás alakul ki. Mivel például a B-sejtek, a dendrit sejtek és a monociták felszínén jelen lévő II. osztályú MHC molekulák szerepet játszanak antigének feldolgozásában lizoszomális környezetben, az antigén prezentáció a CD₄ sejteknek szintén károsodik, a saját antigéneké talán jobban, mint a valódi idegen anyagé. A toll-like receptorok (TLR) felismerik és megkötik az idegen anyagot és szerepet játszanak a veleszületett immunrendszer aktiválásában. Az antimaláriás szerek ezt a folyamatot gátolhatják lizomotrop tulajdonságaikon keresztül, alapvetően az intracelluláris TLR-ok megfelelő működésének megakadályozásával.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gyomor-béltraktusból gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik. A maximális plazma-koncent­ráció 2-6 óra múlva alakul ki.

Májban, lépben, vesékben és a tüdőkben raktározódik, ezeken a helyeken a plazmakoncentráció 200‑700-szorosát is elérheti. Erősen kötődik a melanin-tartalmú sejtekhez (bőrben, szemben). Erősen meg­kötik a granulocyták és a thrombocyták is, ezzel szemben az agyban és a gerincvelőben a plazmaszint­nek legfeljebb 10-30-szorosa mutatható ki.

Fehérjéhez kötődés: 55%.

Lebontása a májban történik. Legfontosabb metabolitja a kissé aktív dezetil-klorokin, ezen kívül diszdezetil-klorokin és más metabolitok is képződnek. A vizelettel ürül, 50%-ban változatlan formában. Kiválasztása meglehetősen lassú, de a vizelet savanyításával növelhető.

Eliminációs félideje 30-60 nap, de a szövetekben hónapokkal, sőt akár évekkel a kezelés befejezése után is perzisztálhat.

A placentán átjut, a magzat retinájában koncentrálódik.

Anyatejbe átjut.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás: patkány LD₅₀: 623 mg/ttkg, egér LD₅₀: 500 mg/ttkg, orálisan adva.

Krónikus toxicitás: krónikus adagolás mellett a következő szervekben észleltek toxikus hatásokat: szem (retinopathia, cataracta); belső fül; idegrendszer, sima- és vázizomzat; kisebb mértékben endok­rin rendszer, anyagcsere.

A klorokin átjut a placentán és állatkísérletekben magzati károsodást (congenitalis vakság, süketség, fejlődési rendellenesség) okozott. Emberben is megfigyeltek foetotoxicus hatást. Karcinogén hatást nem bizonyítottak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, karbomer (Carbopol 934), talkum, poli(vinil-butiral), burgonyakeményítő

6.2 Inkompatibilitások

Nincs.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 × 10 db tabletta átlátszó PVC/AL buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A tabletták eltörése, széttörése vagy aprítása - annak érdekében, hogy a gondozók és az egészségügyi személyzet a jelentős klorokin expozíciót elkerülje - nem javasolt.

Megjegyzés  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. A gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó általános szabályokat kell alkalmazni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T- 3213/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. július 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. március 17.