▼ Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Depakine 100 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg nátrium-valproátot tartalmazó (megfelel 347,05 mg valproinsavnak) por injekciós üvegenként.

Oldószer ampulla: 4 ml injekcióhoz való víz.

Ismert hatású segédanyagok:

55 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: fehér színű, szagtalan por (krioszikkátum).

Oldószer: színtelen, szagtalan, steril injekcióhoz való víz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az injekciós Depakine-kezelés abban az esetben indokolt, ha az adott időben a per os kezelés nem lehetséges (status epilepticus, nyelészavar).

Hatékonynak bizonyult az epilepszia minden formájában, főleg a primer (idiopathiás) epilepszia generalizált formáinak monoterápiájában.

Generalizált rohamok:

Absence-ok; pycnolepsiás absence-ok; myoclonusos rohamok (juvenilis myoclonusos generalizált epilepszia); myoclonusos astatikus rohamok (Lennox–Gastaut-szindróma). Salaam-epilepszia, BNS-rohamok (West-szindróma); grand mal; grand mal + absence-ok.

Fokális rohamok:

Egyszerű és komplex parciális rohamok; parciális szekunder generalizálódó rohamok.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kezelést lassú iv. injekcióval (3-5 perc alatt legfeljebb 5-10 mg/ttkg) kell kezdeni és a hatástól függően 1-2 mg/ttkg/óra infúzióval kell folytatni. A folyamatos vagy ismételt infúziós összdózis nem haladhatja meg a napi 2500 mg-ot.

A parenteralis kezelés csak addig folytatandó, amíg a beteg állapota a per os kezelést nem teszi lehetővé.

Leánygyermekek és fogamzóképes nők

A valproát-kezelést az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdeni és ellenőrizni. A valproát nem alkalmazható leánygyermekeknél és fogamzóképes nőknél, kivéve, ha az egyéb kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók.

A valproát felírása és kiadása a Valproát Terhességmegelőző programnak megfelelően történik (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A valproátot lehetőleg monoterápiaként kell felírni, a legkisebb hatásos dózisban, amennyiben lehetséges retard gyógyszerformában, a magas plazmacsúcskoncentráció elkerülése érdekében. A napi dózist legalább két egyszeri adagra kell elosztani (lásd 4.6 pont).

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

Károsodott vesefunkciójú betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére, vagy a dózis növelésére hemodializált betegeknél. A nátrium-valproát dializálható (lásd 4.9 pont). Az adagolást a beteg klinikai monitorozása alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Az injekciót közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. (A mellékelt oldószerben fel kell oldani a port tartalmazó injekciós üveg tartalmát, és ki kell szívni a megfelelő dózist). Az elkészített oldatot 24 órán belül fel kell használni. A fel nem használt rész megsemmisítendő.

4.3 Ellenjavallatok

A Depakine a következő esetekben ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység;

• akut hepatitis;

• krónikus hepatitis;

• máj- vagy hasnyálmirigy-működési zavarok. A beteg vagy a családtagja anamnézisében előforduló súlyos – elsősorban gyógyszerrel kapcsolatos – májbetegség.

• haemorrhagiás diathesis;

• hepaticus eredetű porphyria;

• a valproát ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy a polimeráz-gamma (POLG) mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott mitokondriális betegségekben (pl. Alpers–Huttenlocher-szindrómában), valamint olyan 2 év alatti gyermekeknél, akik vélhetően POLG-gal kapcsolatos betegségben szenvednek (lásd 4.4 pont);

• ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy az urea ciklus zavarában szenvednek;

• terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont);

• fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Súlyos májkárosodás

Kialakulás körülményei:

Kivételesen ritkán beszámoltak súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű májkárosodásról.

Az epilepszia terén szerzett tapasztalat arra utal, hogy a legnagyobb kockázatnak azok a politerápiával kezelt csecsemők és 3 éven aluli gyermekek vannak kitéve, akik súlyos rohamokban szenvednek, különösen agyi károsodás, mentális retardáció, congenitalis metabolikus zavar vagy degeneratív betegség fennállása esetén.

A gyakoriság hároméves kortól jelentősen csökken, és az életkor növekedésével további csökkenés tapasztalható.

A májkárosodás legtöbb esetben a terápia első 6 hónapjában lépett fel.

Ráutaló jelek:

A korai diagnózisban alapvető szerepet játszanak a klinikai tünetek. A veszélyeztetett betegeknél (lásd Kialakulás körülményei) a sárgaságot az alábbi tünetek előzhetik meg:

• hirtelen fellépő nem specifikus tünetek, mint asthenia, anorexia, letargia, szédülés, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal,

• epilepsziás betegeknél a rohamok visszatérése.

A betegek vagy családtagjaik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fenti tüneteket azonnal jelentsék orvosuknak. Ilyenkor azonnali klinikai és májfunkciós vizsgálatra van szükség.

Észlelés:

A kezelés előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan ellenőrizni kell a májfunkciót. A szokásos laboratóriumi vizsgálatok közül a proteinszintézisre utalóaknak van a legnagyobb jelentősége, különösen a prothrombinszintnek. Kórosan alacsony prothrombinszint esetén, különösen, ha egyéb abnormalitások is fennállnak (a fibrinogén vagy más véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése; bilirubin- és transzaminázszint-emelkedés) a Depakine-terápia megszakítását teszi szükségessé. Elővigyázatosságból az esetlegesen együttadott szalicilátokat is le kell állítani, mivel azonos metabolikus utakon mennek keresztül.

Pancreatitis

Igen ritkán súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitist észleltelek. A fiatal gyermekek a legveszélyeztetettebbek, a kockázat az életkor növekedésével csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos rohamok, a neurológiai károsodás és az antikonvulzív kezelés. A halálos kimenetel kockázata a pancreatitis-szel együttesen fennálló májelégtelenség esetén fokozódik. Akut hasi fájdalom esetén a betegek haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pancreatitis esetén a valproát-kezelést meg kell szakítani.

Terhességmegelőző program A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont). A Depakine a következő esetekben ellenjavallt: terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont); fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). A Terhességmegelőző program feltételei: A gyógyszert felíró orvosnak ügyelnie kell arra, hogy: minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és, hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket; a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte; a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekekre nézve; a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges; a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül; a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia kezelésében jártas szakorvosnál; a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésre az alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra; a beteg megérti annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát; a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót; a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap). Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata. Leánygyermekek A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot szedő leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert. A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél. A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie alternatív kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa alternatív kezelésre. Terhességi teszt A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében. Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheas. Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás). Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata A szakorvosnak legalább évente egyszer felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során meg kell beszélnie a beteggel, az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat. Terhesség tervezése Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan. Terhesség esetén Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és alternatív lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát-expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratologiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont). A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, valamint a betegek megértsék annak tartalmát; a betegek azt a tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek. Oktatóanyagok A terhesség alatti valproát-expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes nőknél történő valproát-alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával. A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot.

Öngyilkossági gondolatok és viselkedés

Öngyilkossági gondolatok és viselkedés eseteit jelentették különböző javallatokkal antiepileptikumokkal kezelt betegek esetén. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízis eredménye szintén enyhe emelkedést mutatott az öngyilkossági gondolatok és viselkedés veszélyét illetően. A hatásmechanizmusa a lehetséges mellékhatásnak nem ismert.

A betegeket a leírtak miatt az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek irányában ellenőrizni kell, és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés tünetei jelentkeznek.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek

A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz-gamma (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers–Huttenlocher-szindrómában szenvednek.

POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél az e betegségre utaló tünetek – többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával – figyelhetők meg. A POLG-mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Súlyosbodó görcsrohamok

Néhány beteg a görcsrohamok gyakoriságának és súlyosságának (beleértve a status epilepticus kialakulását is) csökkenése helyett azok reverzibilis növekedését vagy a görcsrohamok újabb típusainak előfordulását tapasztalhatja a valproát-kezelés mellett. A görcsrohamok súlyosbodása esetén a betegnek haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia.

Karbapenem

A nátrium-valproát és a karbapenem együttes alkalmazása nem javasolt.

Pajzsmirigyhormonok:

Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Óvintézkedések

• A kezelés megkezdése előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan, valamint esetleges sebészeti beavatkozást megelőzően ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, különösen a magas kockázatú betegeknél.

A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan enyhén emelkedett májenzim értékek fordulhatnak elő, különösen a kezelés kezdetén; rendszerint átmeneti, izolált eltérésekről van szó, klinikai tünetek nélkül.

E betegeknél további laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ajánlott (beleértve a prothrombinidőt), szükség esetén a dózis változtatására, a laboratóriumi vizsgálatok megismétlésére lehet szükség.

• Három éven aluli gyermekeknél monoterápia ajánlott, de a Depakine-kezelést a májkárosodás és pancreatitis lehetősége miatt csak az előny/kockázat mérlegelését követően szabad megkezdeni (lásd 4.4 pont Figyelmeztetések részt).

- A szalicilátok együttes adását 3 éven aluli betegeknél a májtoxicitás veszélye miatt kerülni kell.

• A kezelés megkezdése előtt, spontán vérzés vagy haematoma esetén, illetve sebészi beavatkozások előtt ellenőrizni kell a vörösvértest- és thrombocytaszámot, vérzési időt és egyéb véralvadási paramétereket (lásd 4.8 pont).

• Veseelégtelenségben a dózis csökkentése válhat szükségessé. Tekintettel arra, hogy a plazmaszint félrevezető lehet, a dózist a klinikai állapotnak megfelelően kell megállapítani.

• Bár Depakine-kezelés során csak kivételesen észleltek immunbetegséget, szisztémás lupus erythematosus esetén a készítmény csak az előny/kockázat mérlegelését követően alkalmazható.

• Az urea ciklus zavarának gyanúja esetén a kezelés megkezdése előtt – valproát okozta hyperammonaemia veszélye miatt ­– metabolikus vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.3 pont).

• A kezelés kezdetén a beteg figyelmét fel kell hívni a súlygyarapodás veszélyére, és annak minimalizálására megfelelő stratégiát kell alkalmazni.

• Karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) II-hiányban szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a rhabdomyolysis kialakulásának magasabb kockázatára a nátrium-valproát-kezelés alatt.

• Egyes in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nátrium-valproát stimulálja a HIV vírus replikációját. Ez a hatás azonban kismértékű, és függ az alkalmazott kísérletes modelltől és/vagy a valproátra in vitro kialakult individuális sejtválasztól. Ezen megfigyelések klinikai konzekvenciái nem ismertek. A fentieket azonban nem szabad figyelmen kívül hagyni, amikor a nátrium-valproát-terápiában részesülő HIV-pozitív betegek vírustiterének rendszeres ellenőrzése során kapott eredményeket értékelik.

• Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 55 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nátrium-valproát hatása egyéb gyógyszerekre

• Neuroleptikumok, MAO-gátlók, antidepresszívumok és benzodiazepinek

A nátrium-valproát potenciálhatja egyéb pszichotrop gyógyszerek, így a neuroleptikumok, MAO-gátlók, antidepresszívumok és benzodiazepinek hatását. Ezért klinikai monitorozás, szükség esetén az adag módosítása javasolt.

• Lítium

A Depakine nincs hatással a szérum lítiumszintjére.

• Fenobarbitál

A nátrium-valproát emeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (a májban történő lebontás gátlása következtében), és ez szedatív hatáshoz vezethet, különösen gyermekeknél. Ezért kombinált kezelés első 15 napjában klinikai ellenőrzés, szedatív hatás esetén az adag azonnali csökkentése, szükség esetén a fenobarbitál plazmaszintjének meghatározása ajánlott.

• Primidon

A nátrium-valproát emeli a primidon plazmaszintjét, ami a mellékhatások (pl. szedáció) fokozódásához vezethet; ezek a tünetek azonban a hosszú távú kezelés során megszűnnek.

Fokozott klinikai ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott, különösen a kombinált kezelés kezdetén.

• Etoszuximid

A nátrium-valproát fokozhatja az etoszuximid szedatív hatását.

• Fenitoin

A nátrium-valproát csökkentheti a fenitoin teljes plazmaszintjét. A nátrium-valproát emeli a fenitoin szabad formájának mennyiségét, ami túladagolási tüneteket okozhat (a nátrium-valproát leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötőhelyekről, valamint gátolja annak májbeli lebontását). Ezért fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott; a fenitoin plazmaszintjének meghatározásakor a szabad formát kell figyelembe venni.

• Karbamazepin

Klinikai toxicitásról számoltak be nátrium-valproát és karbamezepin együttes adásakor (a nátrium-valproát fokozhatja a karbamazepin toxikus hatását). Különösen a kombinált terápia megkezdésekor fokozott ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott.

• Lamotrigin

A nátrium-valproát csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és közel kétszeresére növelheti átlagos plazmafelezési idejét. Ez az interakció fokozott lamotigrin toxicitáshoz vezethet, kiváltképp súlyos bőrkiütésekhez. Ezért, klinikai ellenőrzés javasolt és az adag módosítására (a lamotrigin adagjának a csökkentésére) lehet szükség.

• Zidovudin

A valproinsav fokozhatja a zidovudin plazmakoncentrációját, ami az utóbbi toxicitásának fokozódásához vezet.

• Felbamát

A nátrium-valproát 16%-ra csökkentheti a felbamát átlagos clearance-ét.

• Olanzapin

A valproinsav csökkentheti az olanzapin plazmakoncentrációját.

• Rufinamid

A valproinsav a rufinamid plazmaszintjének növekedését eredményezheti, ami a valproinsav koncentrációjától függetlenül bekövetkezhet, ezért együttes alkalmazásuk esetén óvatosság szükséges különösen gyermekek esetében, mivel ez a kölcsönhatás nagyobb mértékben fordul elő ebben a betegcsoportban.

• Propofol

A valproinsav a propofol plazmaszintjének növekedését eredményezheti. Együttes alkalmazás esetén megfontolandó a propofol dózisának csökkentése.

• Nimodipin

A nátrium-valproáttal és nimodipinnel egyidejűleg kezelt betegek esetében a nimodipin-expozíció 50%-kal emelkedhet. A nimodipin dózisát ezért csökkenteni kell hypotonia esetén.

• Metamizol

A metamizol együttes alkalmazás esetén csökkenheti a valproát szérumszintjét, ami potenciálisan a valproát klinikai hatásosságának csökkenését eredményezheti. Az orvosoknak monitorozniuk kell a klinikai választ (görcsrohamok monitorozása, vagy a hangulat monitorozása), és adott esetben mérlegelni a valproát szérumszintjének monitorozását is.

Egyéb gyógyszerek hatása a nátrium-valproátra

Az enzimindukáló hatással rendelkező antiepileptikumok (pl. fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin) csökkentik a nátrium-valproát szérumszintjét. Kombinált kezelés esetén az adagokat a klinikai válasznak megfelelően és a szérumszint ismeretében kell módosítani.

Ugyanakkor a felbamát és nátrium-valproát kombinációja a nátrium-valproát clearance-ét 22%-ról 50%-ra csökkenti és ennek következtében a nátrium-valproát plazmakoncentrációjának fokozódását eredményezi. A nátrium-valproát adagját megfelelően ellenőrizni kell.

A valproinsav metabolitjainak szintje növekedhet fenitoin vagy fenobarbitál együttes alkalmazásakor, ezért azokat a betegeket, akik fenitoint vagy fenobarbitált szednek, gondosan monitorozni kell a hyperammonaemia tüneteinek jelentkezése szempontjából.

A meflokin fokozza a nátrium-valproát metabolizmusát, és görcskeltő hatással rendelkezik, ezért kombinált kezelés esetén epilepsziás rohamok jelentkezhetnek.

A nátrium-valproát és az erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (acetilszalicilsav) együttes adásakor a szabad nátrium-valproát szintje növekedhet.

A prothrombin aktivitás szoros ellenőrzésére van szükség a K-vitamin antagonista antikoagulánssal való kezelés esetén.

A nátrium-valproát szérumszintje növekedhet cimetidin vagy eritromicin együttes adásakor (a májban történő metabolizmus csökkenése következtében).

A nátrium-valproát és klonazepám kombinációja az absence-rohamok gyakoriságának a növekedését (főleg gyermekkorban) és petit mal kialakulását okozhatja.

Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem, ertapenem) és nátrium-valproát együttes adásakor a nátrium-valproát vérszintjének csökkenését jelentették, mely két napon belül 60-100%-os nátrium-valproát-szint csökkenést eredményezett, esetenként görcsök együttes megjelenésével. A kialakulás gyorsasága és a csökkenés mértéke miatt kerülni kell a karbapenem alkalmazását nátrium-valproát kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont). Amennyiben ezekkel az antibiotikumokkal történő kezelés nem elkerülhető, a nátrium-valproát vérszintjének szoros ellenőrzésére van szükség.

A rifampicin csökkentheti a vér valproát-szintjét, mely a terápiás hatás elmaradását eredményezheti. Ennek megfelelően a valproát adagjának módosítása válhat szükségessé, ha rifampicinnel együtt alkalmazzák.

Proteáz-inhibitorok

Proteáz-inhibitorok, mint pl. a lopinavir, ritonavir, együttes adása csökkenti a valproát plazmaszintjét.

Kolesztiramin

A kolesztiramin együttes adásakor a kolesztiramin csökkentheti a valproát plazmaszintjét.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is

Az ösztrogén a valproát glükuronidációjában résztvevő UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformáit indukálja, és fokozhatja a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 pont). A valproát szérumszintjének monitorozása megfontolandó (lásd 4.4 pont).

Ezzel ellentétben a valproát nem fejt ki enzimindukáló hatást, ezért az ösztroprogesztatív szerek hatását nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nők esetében.

További interakciók

A valproát és a topiramát vagy acetazolamid együttes alkalmazása okozhat encephalopathia-t és/vagy hyperammonaemia‑t. Szorosan kell az olyan betegeket ellenőrizni a hyperammonaemia-s encephalopathia tünetei és jelei irányában, akiket a két gyógyszerrel együttesen kezelnek.

Kvetiapin

A nátrium-valproát és a kvetiapin együttes alkalmazása növelheti a neutropenia/leukopenia kialakulásának kockázatát.

Mivel a nátrium-valproát főleg a vesén keresztül választódik ki részben ketontestek formájában, cukorbetegeknél ketoacidózis gyanúja esetén figyelembe kell venni, hogy a ketontest kiválasztási vizsgálat esetleg álpozitív lehet.

A nátrium-valproát – szemben az enzimindukáló hatású antiepileptikumokkal – nem gátolja az orális fogamzásgátlók hatékonyságát.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A valproát ellenjavallt epilepszia kezelésére terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatíva az epilepszia kezelésére. A valproát ellenjavallt fogamzóképes nőknél, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A fogamzóképes nőknek megszakítás nélkül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhességet tervező nőknél mindenképpen törekedni kell arra, hogy a fogamzás előtt egy megfelelő alternatív kezelésre térjenek át, ha lehetséges.

- Terhesség alatti rohamokkal összefüggő kockázat

A terhesség alatt az anyai tónusos-klónusos rohamok és a hypoxiával járó status epilepticus életveszélyesek lehetnek az anyára és a születendő magzatra nézve egyaránt.

- Terhesség alatti valproát expozíció kockázata

Állatoknál: egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek (lásd 5.3 pont).

Embereknél:

Mind a valproát-monoterápia, mind a valproát-politerápia gyakran a terhesség során kialakuló rendelleneségekkel jár. A rendelkezésre álló adatok a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegfejlődési rendellenességek kialakulásának fokozott kockázatát mutatják mind a valproát-monoterápia, mind a valproát-politerápia esetén összehasonlítva azokkal, akik nem voltak kitéve valproát expozíciónak.

Kimutatták, hogy a valproát állatoknál és embereknél is átjut a placentán (lásd 5.2 pont).

Veleszületett fejlődési rendellenességek

Egy metaanalízis (beleértve a regisztereket és kohorsz vizsgálatokat is) adatai kimutatták, hogy a major veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulása körülbelül 11% volt az epilepsziás, terhesség alatt valproát-monoterápiával kezelt anyák gyermekeinél. Ez a kockázat nagyobb, mint az átlag lakosságnál előforduló major fejlődési rendellenességek kockázata (körülbelül 2-3%).

Gyermekeknél a valproát-politerápia in utero expozícióját követően a major fejlődési rendellenességek kockázata nagyobb, összehasonlítva az epilepszia elleni politerápiával, amely nem tartalmaz valproátot.

A kockázat valproát-monoterápiában dózisfüggő, és a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy dózisfüggő valproát-politerápiában. Ugyanakkor a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem megállapítható.

A rendelkezésre álló adatok a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak-, és szájpad hasadék, craniostenosis, szív-, vese és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali apláziáját) és a test különböző szerveit érintő multiplex anomáliák.

In utero valproát-expozíció halláskárosodást vagy süketséget is eredményezhet a fül- és/vagy orrmalformációk (másodlagos hatás), és/vagy a hallásfunkciót érintő közvetlen toxikus hatás miatt. Az esetek egyoldali és kétoldali süketségről vagy halláskárosodásról egyaránt beszámolnak. Nem minden esetben számoltak be a károsodás kimeneteléről. Amennyiben a jelentések tartalmazták a károsodások kimenetelét, az esetek többségében ezek a rendellenességek maradandóak voltak.

In utero valproát-expozíció veleszületett szemrendellenességeket okozhat (beleértve a colobomát,

microphthalmiát), amelyeket más veleszületett rendellenességekkel együtt jelentettek. Ezek a

szemrendellenességek befolyásolhatják a látást.

Teratogenitás és idegfejlődési zavarok

Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát-expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. Az idegfejlődési zavarok (beleértve az autizmust is) kockázata dózisfüggőnek tűnik valproát-monoterápiában, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani.

Terhességben a valproát más epilepszia elleni gyógyszerekkel politerápiában alkalmazva szintén jelentősen megnövelte az idegfejlődési zavarok kialakulásának kockázatát az átlag lakosságban született gyermekek, vagy epilepsziás, de nem kezelt anyák gyermekeihez képest.

Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége a terhesség teljes ideje alatt nem zárható ki.

• Monoterápiában alkalmazott valproát:

In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint a beszéd és járás késése, alacsonyabb intellektuális készségek, rossz nyelvi készségek (beszéd és beszédértés) valamint memória zavarok.

Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát-expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikum expozíciónak voltak kitéve. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól.

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a hosszú távú következményeket illetően.

Egy populációs vizsgálat rendelkezésre álló adatai azt mutatják, hogy az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus kockázata (körülbelül ötszörös) azokhoz a vizsgálati alanyokhoz képest, akik nem voltak kitéve valproát-expozíciónak.

Egy másik populációs vizsgálat rendelkezésre állóadatai azt mutatják, hogy az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél a figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder=ADHD) kialakulásának fokozott a kockázata (körülbelül másfélszeres) azokhoz a vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, akik nem voltak kitéve valproát expozíciónak.

Ha egy nő terhességet tervez

Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.4 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.

Terhes nők

A valproát terhesség alatt ellenjavallt epilepszia kezelésére, kivéve, ha nincs megfelelő terápiás alternatíva (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani alternatív terápiás lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt az anyai tónusos-clonusos görcsrohamok és a hypoxiával járó status epilepticus az anyai és a magzati halál kiemelt kockázatával járhatnak.

Ha a valproát terhességre gyakorolt ismert kockázatai ellenére, és az alternatív kezelés gondos mérlegelését követően, kivételes esetekben egy terhes nőnek mégis valproátot kell kapnia az epilepszia kezelésére, akkor javasolt, hogy:

• A legkisebb hatásos dózisban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát dózist és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest, a magas plazmacsúcskoncentrációk elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont).

Minden, a terhesség alatt valproát-expozíciónak kitett beteget és partnereiket egy teratológiában jártas szakorvosokhoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és a vele kapcsolatos tanácsadás céljából. Speciális prenatális monitorozást kell végezni a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítésének érdekében. A terhességet megelőző folsavpótlás csökkentheti a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, mely minden terhességben előfordulhat. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a folsav megelőzi a valproát-expozíció okozta veleszületett rendellenességeket vagy fejlődési rendellenességeket.

Fogamzóképes nők

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek:

Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is, fokozhatják a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Újszülöttkori kockázat

• Nagyon ritkán haemorrhagias szindróma eseteit jelentették újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. Ez a haemorrhagias szindróma thrombocytopeniaval, hypofibrinogenemiaval és/vagy az alvadási faktorok csökkenésével függ össze. Afibrinogenemiaról is beszámoltak, mely fatális kimenetelű lehet. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a fenobarbitál és enziminduktorok okozta K-vitamin csökkenéstől. Ezért az újszülöttnél thrombocytaszámot, fibrinogén plazmaszintet, véralvadási teszteket és véralvadási faktorokat kell vizsgálni.

• Hypoglykaemia eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproátot szedett.

• Hypothyreosis eseteit jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett.

• Megvonási szindróma (különösen, agitáció, irritabilitás, hiperingerlékenység, nyugtalanság, hyperkinesis, tónuseloszlási zavar, remegés, görcsök és táplálkozási zavar) előfordulhat olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhessége utolsó trimeszterében valproátot szedett.

Szoptatás

A valproát kiválasztódik a humán anyatejbe, koncentrációja az anyai szérumszint 1% és 10%-a között van. Haematológiai betegségeket mutattak ki kezelt nők szoptatott újszülöttjeinél/csecsemőinél (lásd 4.8 pont).

A szoptatás abbahagyására, illetőleg a Depakine-kezelés abbahagyására/elvetésére vonatkozó döntést a szoptatás által a csecsemő, illetőleg a kezelés által az anya számára biztosított előnyök figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

Amenorrhoea, polycystás ovarium és emelkedett tesztoszteronszintek eseteiről számoltak be valproátot szedő nők esetében (lásd 4.8 pont). A valproát alkalmazása károsíthatja a férfiak nemzőképességét is (lásd 4.8 pont).

A fertilitási zavarok bizonyos esetekben reverzibilisek a kezelés abbahagyása után legalább 3 hónapig. Korlátozott számú esetjelentés arra utal, hogy erőteljes dóziscsökkentés javíthatja a nemzőképességet. Néhány más esetben azonban a férfi meddőség reverzibilitása ismeretlen volt.

4.7 A készítmény hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét.

A beteg figyelmét fel kell hívni az álmosság veszélyére, különösen antiepileptikum politerápia vagy benzodiazepinek együttes adása esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A feltüntetett gyakoriságokat a következő megegyezés felhasználásával határoztuk meg:

Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ 1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ 1/100), ritka (≥1/10 000 ‑ 1/1000), nagyon ritka (1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Myelodisplasia-s szindróma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Anaemia, thrombocytopenia (lásd 4.4 pont Óvintézkedések)

Nem gyakori: Pancytopenia, leukopenia.

Ritka: Csontvelő-elégtelenség beleértve a tiszta vörösvértest aplasia-t, agranulocytosis, macrocyter anaemia, macrocytosis.

Nem ismert: A csökkent fibrinogénszint és megnyúlt prothrombinidő előfordulhat, különösen nagy dózisok mellett, a kezelés korai szakában (a nátrium-valproát gátló hatást fejt ki a vérlemezke aktiváció második fázisára), (lásd 4.6 pont Terhesség és szoptatás).

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori: Az ADH rendellenes szekréciójának szindrómája (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus, virilizmus, akne, férfias típusú alopecia, és/vagy megnövekedett androgénszint).

Ritka: Hypothyroidizmus.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Hyponatraemia. Testtömegnövekedés (a súlygyarapodásra fokozott figyelmet kell fordítani, mivel a polycystás ovárium szindróma rizikófaktora (lásd 4.4 pont).

Ritka: Hyperammonaemia*, obesitas.

*Izolált és mérsékelt hyperammonaemia alakulhat ki a májfunkciós tesztek kóros eltérései nélkül, ami általában nem befolyásolja a kezelés folytatását.

Leírták hyperammonaemia és neurológiai tünetek együttes fellépését. Ezekben az esetekben további vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.4 Figyelmeztetések).

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Zavarodott állapot, hallucinációk, agresszió*, izgatottság*, figyelemzavar*, kábultság.

Ritka: Rendellenes viselkedés*, pszichomotoros hiperaktivitás*, tanulási nehézségek*.

* leginkább gyermekbetegeknél megfigyelt mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Tremor

Gyakori: Extrapiramidális zavarok, stupor*, aluszékonyság, konvulzió*, emlékezet romlása, fejfájás, nystagmus, szédülés. Intravénás alkalmazáskor, a beadást követően néhány perccel szédülés jelentkezhet, mely néhány percen belül spontán szűnik.

Nem gyakori: Kóma*, encephalopathia*, letargia*, reverzibilis parkinsonismus, ataxia, paraesthesia. A görcsrohamok súlyosbodása.

* Stupor és letargia esetenként átmeneti kómához, encephalopathiához vezetett. E tünetek vagy izoláltan, vagy a kezelés alatt fellépő rohamok számának fokozódásával együtt jelentkeztek, és a kezelés felfüggesztésével, vagy a dózis csökkentésével mérséklődtek. Leggyakrabban kombinált kezeléssel (különösen fenobarbitállal vagy topiramáttal együtt), vagy a valproát dózisának hirtelen emelésével mutatnak összefüggést.

Ritka: Reverzibilis demenciával járó reverzibilis cerebralis atrophia, kognitív zavarok, diplopia.

A fül- és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Süketség.

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Haemorrhagia

Nem gyakori: Vasculitis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Pleurális folyadékgyülem.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hányinger (intravénás alkalmazáskor a beadást követően néhány perccel hányinger jelentkezését szintén megfigyelték, mely néhány percen belül spontán szűnik).

Gyakori: A kezelés kezdetén gyakoriak a gastrointestinális panaszok (a kezelés felfüggesztése nélkül általában néhány nap múlva megszűnnek): hányás, fogínybetegségek (főleg gingiva hyperplasia), stomatitis, a has felső részét érintő fájdalom, diarrhoea.

Nem gyakori: Pancreatitis némely esetben halálos kimenetellel (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Gyakori: Májkárosodás (esetenként súlyos és végzetes, lásd 4.4 pont Figyelmeztetések).

A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: Túlérzékenység, átmeneti és/vagy dózisfüggő alopecia (göndör „új haj” kinövésével), a köröm és a körömágy rendellenességei.

Nem gyakori: Angiooedema, bőrkiütés, a haj rendellenességei (mint pl. a haj szerkezetének megváltozása, a haj színének megváltozása, kóros hajnövekedés).

Ritka: Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, DRESS-szindróma (eosinophilia-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta kiütések).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Myalgia, szisztémás lupus erythematosus, rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont Figyelmeztetések).

A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Depakine injekció milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Vizeletinkontinencia.

Nem gyakori: Veseelégtelenség.

Ritka: Enurézis, tubulo-interstitialis nephritis, reverzibilis Fanconi-szindróma, de ennek mechanizmusa még tisztázatlan.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Dysmenorrhoea.

Nem gyakori: Amenorrhoea.

Ritka: Polycystás ovárium szindróma, férfiaknál terméketlenség (lásd 4.6 pont).

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek

Veleszületett fejlődési rendellenességek és fejlődési zavarok (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: Hypothermia, nem súlyos perifériás oedema fordulhat elő.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Véralvadási faktorok hiánya (legalább egy), kóros véralvadási eredmények, mint pl. megnyúlt prothrombinidő, aktivált parciális prothrombinidő megnyúlása, thrombinidő megnyúlása, megnyúlt INR, biotin/biotinidáz-hiány.

Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Mivel a nátrium-valproát főleg a vesén keresztül választódik ki részben ketontestek formájában, cukorbetegeknél ketoacidózis gyanúja esetén figyelembe kell venni, hogy a ketontest kiválasztási vizsgálat esetleg álpozitív lehet.

Gyermekek és serdülők

A valproát biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló a felnőttekéhez, azonban néhány mellékhatás gyermekeknél súlyosabb formában jelentkezik, vagy főként ebben a korcsoportban figyelhető meg. Különösen a súlyos májkárosodás kockázata áll fenn a 3 évesnél fiatalabb csecsemőknél és kisgyermekeknél. Kisgyermekeknél különösképpen fennáll a hasnyálmirigy-gyulladás kockázata is. Ezeknek a mellékhatásoknak a kockázata az életkor előrehaladtával csökken (lásd 4.4 pont).

Olyan pszichiátriai kórképek, mint az agresszió, izgatottság, figyelemzavar, rendellenes viselkedés, pszichomotoros hiperaktivitás és tanulási nehézségek elsősorban gyermekeknél figyelhetők meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás tünetei individuálisan nagyon eltérőek a tünetmentességtől a kómáig.

A masszív túladagolás tünetei kóma, izomhypotonia, hyporeflexia, myosis és károsodott légzési funkciók, metabolikus acidózis, hypotonia és keringési összeomlás/sokk lehetnek.

Halálos kimenetel nagymértékű túladagolást követően alakult ki, mindazonáltal a túladagolás prognózisa általában jó.

A tünetek változhatnak, és igen magas plazmaszintek mellett is észleltek rohamokat.

Agyi oedemával kapcsolatba hozható intracranialis hypertonia eseteit is észlelték.

Túladagolás esetén a nátrium-valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet.

Kezelés

A túladagolás kórházi kezelése tüneti: a gyomormosás a bevételt követő 10-12 órán belül lehet hatásos, a cardio-respiratoricus működéseket ellenőrizni szükséges.

A vegetatív funkciók ellenőrzése mellett szükségessé válhat a művi lélegeztetés.

Néhány esetben sikerrel alkalmazták a naloxont.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok; Zsírsav-származékok ATC kód: N03A G01

Hatásmechanizmus

A valproinsav, illetve nátriumsója széles spektrumú antikonvulzívum. A gyógyszer és metabolitjai a központi idegrendszer GABA-erg szintézis útjait erősítve, a GABA-transzamináz közvetett gátlásával a GABA-szintet emelik, ezáltal az epilepsziás rohamot megelőzik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Bár randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatot nem folytattak, az intravénásan alkalmazott valproát publikált, nyílt, prospektív és retrospektív vizsgálatokban hatékonynak bizonyult a status epilepticus kezelésére olyan betegeknél, akiknél a hagyományos, első vonalbeli kezelés, mint pl. benzodiazepinek és fenitoin, nem hatott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás beadást követően a valproát biológiai hasznosulása közel 100% a szérumban.

Eloszlás

A megoszlási térfogat főként a vérre és a gyorsan cserélődő extracelluláris folyadékra korlátozódik.

A valproát bejut a cerebrospinális folyadékba és az agyba.

Placentalis transzfer (lásd 4.6 pont)

A valproát állatoknál és embernél is átjut a placentán.

- A valproát hasonló mértékben jut át a placentán állatoknál, mint az embernél.

- Több humán tanulmány értékelte a születés során mért valproát koncentrációját az újszülöttek köldökzsinórjában. A valproát szérumkoncentrációja a köldökzsinórban, ami reprezentálja a magzatnál mérhetőt, hasonló vagy kissé magasabb volt az anyáéhoz képest.

A terápiás hatás eléréséhez általában minimum 40-50 mg/l szérumkoncentráció szükséges, de a szérumszint terápiás sávja széles: 40–100 mg/l. Amennyiben az előbbi terápiás plazmaszint túllépése látszik indokoltnak, előtte a várható előnyöket és kockázatokat szigorúan mérlegelni kell.

Mindenképpen csökkenteni kell az adagolást, ha a valproát fenntartó dózisa mellett mérhető szérumkoncentráció meghaladja a 150 mg/l értéket.

Míg orális gyógyszerformák esetén a plazma steady-state kialakulási ideje 3-4 nap, az injekció esetén ez csak néhány perc és vénás infúzió adásával fenntartható.

A valproát jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez; ez a folyamat dózisfüggő és telíthető.

Biotranszformáció / Elimináció

A valproát főként glükuronidálódással (kb. 40%-ban), főleg UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7 enzimek által, valamint béta-oxidációval történő metabolizációt követőn, döntően a vizelettel ürül ki a szervezetből. Felezési ideje 15-17 óra.

A valproát dializálható, de a hemodialízissel csak a vérben lévő szabad forma (kb. 10%) választódik ki.

A valproát, szemben más antiepileptikumokkal, nem indukálja a citokróm P450 enzimrendszert, ezáltal nem gyorsítja meg sem a saját, sem más gyógyszer hatóanyagok lebontását, így pl. nem gátolja az orális fogamzásgátlók és a K-vitamin antagonisták hatását.

Gyermekek és serdülők

A jelentések szerint a 10 év fölötti gyermekeknél és serdülőknél mért valproát clearance-e hasonló volt a felnőttekéhez. 10 év alatti gyermekeknél a valproát szisztémás clearance-e az életkorral változik. Újszülötteknél és csecsemőknél 2 hónapos korig a valproát clearance-e a felnőttekéhez képest csökkent mértékű, és közvetlenül a születés után a legalacsonyabb. Egy tudományos irodalmi áttekintésben a valproát felezési ideje jelentős variabilitást, 1-től 67 óráig terjedő időtartamot mutatott 2 hónapos kor alatti csecsemőknél. 2–10 éves gyermekeknél a valproát clearance-e 50%-kal magasabb a felnőttekéhez képest.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok során egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek.

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a valproát in utero expozíciója patkányoknál és egereknél a hallórendszer morfológiai és funkcionális változásait eredményezi.

Karcinogenitás, mutagenitás

A valproát nem volt mutagén sem bakteriális, sem egérlimfóma sejtvizsgálatban in vitro, és nem indukált DNS‑javító aktivitást elsődleges májsejttenyészetben patkányoknál. In vivo vizsgálatokban azonban a teratogén dózisok vizsgálatánál az eredmények ellentmondásosak voltak az alkalmazás módjától függően. Orális alkalmazást követően, ami humán vonatkozásban a fő alkalmazási mód, a valproát nem indukált kromoszóma-rendellenességeket csontvelőben patkányoknál, sem domináns letális hatásokat egereknél.

Rágcsálóknál a valproát intraperitoneális injekciója növelte a DNS lánctörést és kromoszómakárosodást. Ezenkívül publikált tanulmányokban testvérkromatida-kicserélődés (sister-chromatid exchange, SCE) növekedését figyelték meg valproáttal kezelt epilepsziás betegeknél egészséges, valproáttal nem kezelt alanyokhoz képest.

Ugyanakkor ellentmondásos eredményekre jutottak a valproáttal kezelt epilepsziás betegek, és a kezeletlen epilepsziás betegek adatainak összehasonlításakor. Ezeknek a DNS/kromoszóma eredményeknek a klinikai relevanciája ismeretlen.

A hagyományos karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem mutatnak különleges veszélyt az emberre.

Reproduktív toxicitás

A valproát teratogén hatást váltott ki egereknél, patkányoknál és nyulaknál (több szervrendszer malformációja).

Viselkedési rendellenességeket jelentettek egerek és patkányok elsőgenerációs utódainál in utero expozíciót követően. Egereknél bizonyos viselkedési változásokat a második generációnál is megfigyeltek, ugyanakkor a harmadik generációnál ezek a változások kisebb mértékűek voltak az első generáció akut, in utero teratogén dózisok expozícióját követően. Humán vonatkozásban ezeknek a hatásmechanizmusoknak és eredményeknek a relevanciája ismeretlen.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban felnőtt patkányoknál 1250 mg/ttkg/nap, illetve kutyáknál 150 mg/ttkg/nap dózisú orális adagolást követően a herék degenerációját/atrófiáját vagy a spermatogenezis rendellenességeit és a herék súlyának csökkenését jelentették.

Fiatal patkányoknál a herék súlyának csökkenése csak a maximális tolerált dózist (240 mg/ttkg/nap intraperitonealis vagy intravenás alkalmazásnál) meghaladó dózisoknál volt megfigyelhető, és szövettani elváltozás nem volt jelen. Tolerált dózisok esetén (legfeljebb 90 mg/ttkg/nap) nem észleltek a hím reproduktív szervekre gyakorolt hatást. Ezen adatok alapján a fiatal állatokat nem tekintették fogékonyabbnak here elváltozásokra a felnőttekhez képest. A herék elváltozásainak relevanciája a gyermekpopulációban nem ismert.

Egy, patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a valproát 350 mg/ttkg/nap dózisig nem változtatta meg a hím állatok reproduktív képességét. Ugyanakkor embereknél a férfi meddőséget nemkívánatos hatásként azonosították (lásd 4.6 és 4.8 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nem értelmezhető.

6.2 Inkompatibilitás

Nem ismert.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Az eredeti csomagolásban: 3 év

Az elkészített injekciós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely 2‑8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üveg: 0,4 g port tartalmazó, lila színű műanyag védőlappal ellátott, gumidugóval és rollnizott alumínium-kupakkal lezárt, színtelen üveg.

Oldószer ampulla: 4 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó, fehér törőgyűrűvel és zöld színű kódgyűrűvel ellátott, színtelen I-es típusú, 5 ml névleges térfogatú üvegampulla.

4 db injekciós üveg + 4 db oldószer ampulla műanyag tálcában és dobozban.

1 db injekciós üveg + 1 db oldószer ampulla műanyag tálcában és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciót közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni (lásd 4.2 pont).

Az elkészített oldatot 24 órán belül fel kell használni. A fel nem használt rész megsemmisítendő.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes) erős hatású

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sanofi-aventis Zrt.

1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-5527/01 (4+4)

OGYI-T-5527/05 (1+1)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. március 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. március 7.

10. SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. június 01.