▼ Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Depakine 50 mg/ml szirup

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg valproinsavat tartalmaz milliliterenként.

7,50 g valproinsavat tartalmaz 150 ml szirupban.

Ismert hatású segédanyagok:

propil-parahidroxi-benzoát (0,03 g), metil-parahidroxi-benzoát (0,15 g), glicerin (22,5 g), szorbit (22,5 g), szacharóz (90 g) üvegenként (150 ml szirupban).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szirup.

Tiszta, kissé sárga színű, cseresznye illatú szirup.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hatékonynak bizonyult az epilepszia minden formájában, főleg a primer (idiopathiás) epilepszia generalizált formáinak monoterápiájában.

Generalizált rohamok:

Absence-ek; pycnolepsiás absence-ek; myoclonusos rohamok (juvenilis myoclonusos generalizált epilepszia); myoclonusos astatikus rohamok (Lennox–Gastaut-szindróma). Salaam-epilepszia, BNS-rohamok (West-szindróma); grand mal; grand mal + absence-ek.

Fokális rohamok:

Egyszerű és komplex parciális rohamok; parciális szekunder generalizálódó rohamok.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A napi dózist az életkorhoz és a testsúlyhoz kell igazítani. Nagy egyéni eltérések lehetségesek.

A napi dózis, valamint a szérumkoncentráció és a terápiás hatás között nem állapítható meg szoros korreláció.

Az adagolás individuális. A kezdő dózis általában napi 10-15 mg/ttkg, amit hetenként 5-5 mg-mal fokozatosan kell az optimális dózisig (általában 20-30 mg/ttkg) emelni.

Amennyiben monoterápiában a napi dózis eléri idős betegek esetén a 15 mg/ttkg-ot, felnőttek és fiatalok esetén a 20 mg/ttkg-ot, gyermekek és csecsemők esetén a 25 mg/ttkg/nap dózist, egyedi klinikai megfigyelési program keretében kell a kielégítő klinikai hatást biztosító dózist megállapítani.

Idősek 25 mg/ttkg, felnőttek és fiatalok 30 mg/ttkg, gyermekek és csecsemők 35 mg/ttkg napi dózisánál nagyobb dózisra, főleg monoterápiában, csak ritkán van szükség. Gyermekek szokásos dózisa 30 mg/ttkg/nap. Idős korban megváltozik a Depakine 50 mg/ml szirup farmakokinetikája, a dózist a klinikai kép befolyásolhatósága alapján kell beállítani.

Egyéb antiepileptikumról Depakine 50 mg/ml szirupra való átváltás esetén ez utóbbi optimális dózisát fokozatosan kell elérni, a korábbi gyógyszert, főleg a barbiturátokat azonnal, ennek megfelelően csökkentve. 2-8 hét alatt fejeződik be a teljes kiürülési cserefolyamat.

Depakine 50 mg/ml szirup és fenobarbitál együttes adásának a kezdetén a fenobarbitál adagja 1/3-ra, 1/4-re csökkentendő. Szükséges lehet a fenobarbitál plazmaszintjének ellenőrzése is.

A szérumszint hatékony tartománya 40-100 mg/l (300-700 mikromol/l). Az 50 mg/ttkg-nál nagyobb napi dózissal kezelt beteget szorosan kell ellenőrizni.

Gyermekek és serdülők:

Epilepszia:

A szájon át alkalmazható gyógyszerformák közül, 11 év alatti gyermekeknek a Depakine 50 mg/ml szirup alkalmazása javasolt.

Leánygyermekek és fogamzóképes nők

A valproát-kezelést az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdeni és ellenőrizni. A valproát nem alkalmazható leánygyermekeknél és fogamzóképes nőknél, kivéve, ha az egyéb kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók.

A valproát felírása és kiadása a Valproát Terhességmegelőző programnak megfelelően történik (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A valproátot lehetőleg monoterápiaként kell felírni, a legkisebb hatásos dózisban, amennyiben lehetséges retard gyógyszerformában, a magas plazmacsúcskoncentráció elkerülése érdekében. A napi dózist legalább két egyszeri adagra kell elosztani (lásd 4.6 pont).

A terhesség 40. napjáig – amennyiben adása feltétlenül szükséges – kisebb adagokat (napi 15‑20 mg/ttkg) kell adni.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Depakine 50 mg/ml szirup napi kétszeri, magas dózisok esetén azonban háromszori elosztásban alkalmazandó.

4.3 Ellenjavallatok

A Depakine a következő esetekben ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• akut hepatitis;

• krónikus hepatitis;

• máj- vagy hasnyálmirigy-működési zavarok. A beteg vagy a családtagja anamnézisében előforduló súlyos – elsősorban gyógyszerrel kapcsolatos – májbetegség.

• haemorrhagiás diathesis;

• hepaticus eredetű porphyria;

• a valproát ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy a polimeráz-gamma (POLG) mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott mitokondriális betegségekben (pl. Alpers–Huttenlocher-szindrómában), valamint olyan 2 év alatti gyermekeknél, akik vélhetően POLG-gal kapcsolatos betegségben szenvednek (lásd 4.4 pont);

• ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy az urea ciklus zavarában szenvednek;

• terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont);

• fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Súlyos májkárosodás

Kialakulás körülményei:

Kivételesen ritkán beszámoltak súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű májkárosodásról.

Az epilepszia terén szerzett tapasztalat arra utal, hogy a legnagyobb kockázatnak azok a politerápiával kezelt csecsemők és 3 éven aluli gyermekek vannak kitéve, akik súlyos rohamokban szenvednek, különösen agyi károsodás, mentális retardáció, kongenitális metabolikus zavar vagy degeneratív betegség fennállása esetén.

A gyakoriság hároméves kortól jelentősen csökken, és az életkor növekedésével további csökkenés tapasztalható.

A májkárosodás legtöbb esetben a terápia első 6 hónapjában lépett fel.

Ráutaló jelek:

A korai diagnózisban alapvető szerepet játszanak a klinikai tünetek. A veszélyeztetett betegeknél (lásd Kialakulás körülményei) a sárgaságot az alábbi tünetek előzhetik meg:

• hirtelen fellépő nem specifikus tünetek, mint asthenia, anorexia, letargia, szédülés, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal,

• epilepsziás betegeknél a rohamok visszatérése.

A betegek vagy családtagjaik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fenti tüneteket azonnal jelentsék orvosuknak. Ilyenkor azonnali klinikai és májfunkciós vizsgálatra van szükség.

Észlelés:

A kezelés előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan ellenőrizni kell a májfunkciót. A szokásos laboratóriumi vizsgálatok közül a proteinszintézisre utalóknak van a legnagyobb jelentősége, különösen a prothrombinszintnek. Kórosan alacsony prothrombinszint, különösen, ha egyéb abnormalitások is fennállnak (a fibrinogén vagy más véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése; bilirubin- és transzaminázszint-emelkedés) a Depakine-terápia megszakítását teszi szükségessé. Elővigyázatosságból az esetlegesen együttadott szalicilátokat is le kell állítani, mivel azonos metabolikus utakon mennek keresztül.

Pancreatitis

Igen ritkán súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitist észleltek. A fiatal gyermekek a legveszélyeztetettebbek, a kockázat az életkor növekedésével csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos rohamok, a neurológiai károsodás és az antikonvulzív kezelés. A halálos kimenetel kockázata a pancreatitis-szel együttesen fennálló májelégtelenség esetén fokozódik. Akut hasi fájdalom esetén a betegek haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pancreatitis esetén a valproát-kezelést meg kell szakítani.

Terhességmegelőző program A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont). A Depakine a következő esetekben ellenjavallt: terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont); fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). A Terhességmegelőző program feltételei: A gyógyszert felíró orvosnak ügyelnie kell arra, hogy minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és, hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket; a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte; a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekekre nézve; a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges; a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül; a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia kezelésében jártas szakorvosnál; a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésreaz alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra; a beteg megérti, annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát. a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót; a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap). Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata. Leánygyermekek A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot szedő leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert. A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél. A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie alternatív kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa alternatív kezelésre. Terhességi teszt A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében. Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheas. Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás). Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata A szakorvosnak legalább évente egyszer felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során meg kell beszélnie a beteggel, az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat. Terhesség tervezése Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan. Terhesség esetén Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és alternatív lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát-expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratologiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont). A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, valamint a betegek megértsék annak tartalmát; a betegek azt a tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek. Oktatóanyagok A terhesség alatti valproát-expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes nőknél történő valproát-alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával. A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot.

Öngyilkossági gondolatok és viselkedés

Beszámoltak arról, hogy a különböző indikációk miatt antiepileptikumokkal kezelt betegek között suicid gondolatok és viselkedés fordult elő. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatának enyhe növekedését mutatta. A kockázat mechanizmusa nem ismert, de a rendelkezésre álló adatok alapján a valproát okozta kockázatnövekedés lehetősége nem zárható ki.

A betegeket a leírtak miatt az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek irányában ellenőrizni kell, és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés tünetei jelentkeznek.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek

A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz-gamma (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers-Huttenlocher-szindrómában szenvednek.

POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél az e betegségre utaló tünetek – többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával – figyelhetők meg. A POLG-mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Súlyosbodó görcsrohamok

Néhány beteg a görcsrohamok gyakoriságának és súlyosságának (beleértve a status epilepticus kialakulását is) csökkenése helyett azok reverzibilis növekedését vagy a görcsrohamok újabb típusainak előfordulását tapasztalhatja a valproát-kezelés mellett. A görcsrohamok súlyosbodása esetén a betegnek haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia.

Karbapenem

A valproinsav és a karbapenem együttes alkalmazása nem javasolt.

Pajzsmirigyhormonok

Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Óvintézkedések

• A kezelés megkezdése előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan, valamint esetleges sebészeti beavatkozást megelőzően ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, különösen a magas kockázatú betegeknél.

A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan enyhén emelkedett májenzim értékek fordulhatnak elő, különösen a kezelés kezdetén; rendszerint átmeneti, izolált eltérésekről van szó, klinikai tünetek nélkül.

E betegeknél további laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ajánlott (beleértve a prothrombinidőt), szükség esetén a dózis változtatására, a laboratóriumi vizsgálatok megismétlésére lehet szükség.

• Három éven aluli gyermekeknél monoterápia ajánlott, de a Depakine-kezelést a májkárosodás és pancreatitis lehetősége miatt csak az előny/kockázat mérlegelését követően szabad megkezdeni (lásd 4.4 pont Figyelmeztetések).

• A szalicilátok együttes adását 3 éven aluli betegeknél a májtoxicitás veszélye miatt kerülni kell.

• A kezelés megkezdése előtt, spontán vérzés vagy haematoma esetén, illetve sebészi beavatkozások előtt ellenőrizni kell a vörösvértest- és thrombocytaszámot, vérzési időt és egyéb véralvadási paramétereket (lásd 4.8 pont).

• Veseelégtelenség esetén a dózis csökkentése válhat szükségessé. Tekintettel arra, hogy a plazmaszint félrevezető lehet, a dózist a klinikai állapotnak megfelelően kell megállapítani.

• Bár Depakine-kezelés során csak kivételesen észleltek immunbetegséget, szisztémás lupus erythematosus esetén a Depakine csak az előny/kockázat mérlegelését követően alkalmazható.

• Az urea ciklus zavarának gyanúja esetén a kezelés megkezdése előtt – valproát okozta hyperammonaemia veszélye miatt ­– metabolikus vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.3 pont).

• A kezelés kezdetén a beteg figyelmét fel kell hívni a súlygyarapodás veszélyére, és annak minimalizálására megfelelő stratégiát kell alkalmazni.

• Karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) II-hiányban szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a rhabdomyolysis kialakulásának magasabb kockázatára a valproát-kezelés alatt.

• Egyes in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a valproát stimulálja a HIV vírus replikációját. Ez a hatás azonban kismértékű, és függ az alkalmazott kísérletes modelltől és/vagy a valproátra in vitro kialakult individuális sejtválasztól. Ezen megfigyelések klinikai konzekvenciái nem ismeretek. A fentieket azonban nem szabad figyelmen kívül hagyni, amikor a valproát-terápiában részesülő HIV-pozitív betegek vírustiterének rendszeres ellenőrzése során kapott eredményeket értékelik.

• Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos.

• A Depakine 50 mg/ml szirup metil-hidroxi-benzoátot és para-hidroxi-benzoátot tartalmaz, mely esetleg későbbiekben jelentkező allergiás reakciókat okozhat.

• A Depakine 50 mg/ml szirup glicerint tartalmaz, mely fejfájást, gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.

• Cukorbetegség esetén figyelembe kell venni a Depakine 50 mg/ml szirup szorbit és szacharóz tartalmát: 3 g szacharóz és 3 g szorbit található a szirup 5 ml-ében. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A valproinsav hatása egyéb gyógyszerekre

• Neuroleptikumok, MAO-gátlók, antidepresszívumok és benzodiazepinek

A valproinsav potenciálhatja egyéb pszichotrop gyógyszerek, így a neuroleptikumok, MAO-gátlók, antidepresszívumok és benzodiazepinek hatását. Ezért klinikai monitorozás, szükség esetén az adag módosítása javasolt.

• Lítium

A Depakine nincs hatással a szérum lítiumszintjére.

• Fenobarbitál

A valproinsav emeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (a májban történő lebontás gátlása következtében), és ez szedatív hatáshoz vezethet, különösen gyermekeknél. Ezért a kombinált kezelés első 15 napjában klinikai ellenőrzés, szedatív hatás esetén az adag azonnali csökkentése, szükség esetén a fenobarbitál plazmaszintjének meghatározása ajánlott.

• Primidon

A valproinsav emeli a primidon plazmaszintjét, ami a mellékhatások (pl. szedáció) fokozódásához vezethet; ezek a tünetek azonban a hosszú távú kezelés során megszűnnek.

Fokozott klinikai ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott, különösen a kombinált kezelés kezdetén.

• Etoszuximid

A valproinsav fokozhatja az etoszuximid szedatív hatását.

• Fenitoin

A valproinsav csökkentheti a fenitoin teljes plazmaszintjét. A valproinsav emeli a fenitoin szabad formájának mennyiségét, ami túladagolási tüneteket okozhat (a valproinsav leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötőhelyekről, valamint gátolja annak májbeli lebontását). Ezért fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott; a fenitoin plazmaszintjének meghatározásakor a szabad formát kell figyelembe venni.

• Karbamazepin

Klinikai toxicitásról számoltak be valproinsav és karbamezepin együttes adásakor (a valproinsav fokozhatja a karbamazepin toxikus hatását). Különösen a kombinált terápia megkezdésekor fokozott klinikai ellenőrzés, és szükség esetén az adag módosítása ajánlott.

• Lamotrigin

A valproinsav csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és közel kétszeresére növelheti átlagos plazmafelezési idejét. Ez az interakció fokozott lamotigrin toxicitáshoz vezethet, kiváltképp súlyos bőrkiütésekhez. Ezért, klinikai ellenőrzés javasolt és az adag módosítására (a lamotrigin adagjának a csökkentésére) lehet szükség.

• Zidovudin

A valproinsav fokozhatja a zidovudin plazmakoncentrációját, ami az utóbbi toxicitásának fokozódásához vezet.

• Felbamát

A valproinsav 16%-ra csökkentheti a felbamát átlagos clearance-jét.

• Olanzapin

A valproinsav csökkentheti az olanzapin plazmakoncentrációját.

• Rufinamid

A valproinsav a rufinamid plazmaszintjének növekedését eredményezheti, ami a valproinsav koncentrációjától függetlenül bekövetkezhet, ezért együttes alkalmazásuk esetén óvatosság szükséges különösen gyermekek esetében, mivel ez a kölcsönhatás nagyobb mértékben fordul elő ebben a betegcsoportban.

• Propofol

A valproinsav a propofol plazmaszintjének növekedését eredményezheti. Együttes alkalmazás esetén megfontolandó a propofol adagjának csökkentése.

• Nimodipin

A valproáttal és nimodipinnel egyidejűleg kezelt betegek esetében a nimodipin-expozíció 50%-kal emelkedhet. A nimodipin dózisát ezért csökkenteni kell hypotonia esetén.

Egyéb gyógyszerek hatása a valproinsavra

Az enzimindukáló hatással rendelkező antiepileptikumok (pl. fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin) csökkentik a valproinsav szérumszintjét. Kombinált kezelés esetén az adagokat a klinikai válasznak megfelelően és a szérumszint ismeretében kell módosítani.

Ugyanakkor a felbamát és valproinsav kombinációja a valproinsav-clearance-ét 22%-ról 50%-ra csökkenti és ennek következtében a valproinsav plazmakoncentrációjának fokozódását eredményezi. A valproinsav adagját megfelelően ellenőrizni kell.

A valproinsav metabolitjainak szintje növekedhet fenitoin vagy fenobarbitál együttes alkalmazásakor, ezért azokat a betegeket, akik fenitoint vagy fenobarbitált szednek, gondosan monitorozni kell a hyperammonaemia tüneteinek jelentkezése szempontjából.

A meflokin fokozza a valproinsav metabolizmusát, és görcskeltő hatással rendelkezik, ezért kombinált kezelés esetén epilepsziás rohamok jelentkezhetnek.

A valproinsav és az erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (acetilszalicilsav) együttes adásakor a szabad valproinsav szérumszintje növekedhet.

A prothrombin aktivitás szoros ellenőrzésére van szükség a K-vitamin antagonista antikoagulánssal való kezelés esetén.

A valproinsav szérumszintje növekedhet cimetidin vagy eritromicin együttes adásakor (a májban történő metabolizmus csökkenése következtében).

A valproinsav és klonazepám kombinációja az absence-rohamok gyakoriságának a növekedését (főleg gyermekkorban) és petit mal kialakulását okozhatja.

Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem, ertapenem) és valproinsav együttes adásakor a valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették, mely két napon belül 60-100%-os valproinsav-szint csökkenést eredményezett, esetenként görcsök együttes megjelenésével. A kialakulás gyorsasága és a csökkenés mértéke miatt kerülni kell a karbapenem alkalmazását valproinsav kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont). Amennyiben ezekkel az antibiotikumokkal történő kezelés nem elkerülhető, a valproinsav vérszintjének szoros ellenőrzésére van szükség.

A rifampicin csökkentheti a vér valproinsav-szintjét, mely a terápiás hatás elmaradását eredményezheti. Ennek megfelelően a valproát adagjának módosítása válhat szükségessé, ha rifampicinnel együtt alkalmazzák.

Proteáz inhibitorok

Proteáz inhibitorok, mint pl. a lopinavir, ritonavir, együttes adása csökkenti a valproát plazmaszintjét.

Kolesztiramin

A kolesztiramin együttes adásakor a kolesztiramin csökkentheti a valproát plazmaszintjét.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is

Az ösztrogén a valproát glükuronidációjában résztvevő UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformáit indukálja, és fokozhatja a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 pont). A valproát szérumszintjének monitorozása megfontolandó (lásd 4.4 pont).

Ezzel ellentétben a valproát nem fejt ki enzimindukáló hatást, ezért az ösztroprogesztatív szerek hatását nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nők esetében.

További interakciók

A valproát és a topiramát vagy acetazolamid együttes alkalmazása okozhat encephalopathia-t és/vagy hyperammonaemia‑t. Szorosan kell az olyan betegeket ellenőrizni a hyperammonaemia-s encephalopathia tünetei és jelei irányában, akiket a két gyógyszerrel együttesen kezelnek.

Kvetiapin

A valproinsav és a kvetiapin együttes alkalmazása növelheti a neutropénia/leukopénia kialakulásának kockázatát.

Mivel a valproinsav főleg a vesén keresztül választódik ki részben ketontestek formájában, cukorbetegeknél ketoacidózis gyanúja esetén figyelembe kell venni, hogy a ketontest kiválasztási vizsgálat esetleg álpozitív lehet.

A valproinsav – szemben az enzimindukáló hatású antiepileptikumokkal – nem gátolja az orális fogamzásgátlók hatékonyságát.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

1. Terhesség

A valproát ellenjavallt epilepszia kezelésére terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatíva az epilepszia kezelésére. A valproát ellenjavallt fogamzóképes nőknél, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A fogamzóképes nőknek megszakítás nélkül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhességet tervező nőknél mindenképpen törekedni kell arra, hogy a fogamzás előtt egy megfelelő alternatív kezelésre térjenek át, ha lehetséges.

• Terhesség alatti rohamokkal összefüggő kockázat

A terhesség alatt, az anyai tónusos-klónusos rohamok és a hypoxiával járó status epilepticus életveszélyesek lehetnek az anyára és a születendő magzatra nézve egyaránt.

• Terhesség alatti valproát expozíció kockázata

Állatoknál: egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek (lásd 5.3 pont).

Embereknél:

Mind a valproát-monoterápia, mind a valproát-politerápia gyakran a terhesség során kialakuló rendellenességekkel jár. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek nagyobb kockázatával jár az epilepszia-ellenes politerápia, beleértve a valproátot is, mint a valproát monoterápia.

Kimutatták, hogy a valproát állatoknál és embereknél is átjut a placentán (lásd 5.2 pont).

Veleszületett fejlődési rendellenességek

Egy metaanalízis (beleértve a regisztereket és kohorsz vizsgálatokat is) adatai kimutatták, hogy epilepsziás, terhesség alatt valproát-monoterápiával kezelt anyák gyermekeinél a veleszületett rendellenességek előfordulása 10,73% (95%-os megbízhatósági tartomány [CI]: 8,16-13,29). Ez a kockázat a major fejlődési rendellenességeket tekintve nagyobb, mint az átlag lakosság esetén, ahol a kockázat körülbelül 2-3%. A kockázat dózisfüggő, de a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem megállapítható.

A rendelkezésre álló adatok alapján a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak-, és szájpad hasadék, craniostenosis, szív-, vese és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali apláziáját) és a test különböző szerveit érintő multiplex anomáliák.

In utero valproát-expozíció halláskárosodást vagy süketséget is eredményezhet a fül- és/vagy orrmalformációk (másodlagos hatás), és/vagy a hallásfunkciót érintő közvetlen toxikus hatás miatt. Az esetek egyoldali és kétoldali süketségről vagy halláskárosodásról egyaránt beszámolnak. Nem minden esetben számoltak be a károsodás kimeneteléről. Amennyiben a jelentések tartalmazták a károsodások kimenetelét, az esetek többségében ezek a rendellenességek maradandóak voltak.

Teratogenitás és fejlődési zavarok

Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát-expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. A kockázat dózisfüggőnek tűnik, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani. Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége a terhesség teljes ideje alatt nem zárható ki.

In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint a beszéd és járás késése, alacsonyabb intellektuális készségek, rossz nyelvi készségek (beszéd és beszédértés) valamint memória zavarok.

Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát-expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikum expozíciónak voltak kitéve. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól.

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a hosszú távú következményeket illetően.

Egy populációs vizsgálat rendelkezésre álló adatai azt mutatják, hogy az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus kockázata (körülbelül ötszörös) azokhoz a vizsgálati alanyokhoz képest, akik nem voltak kitéve valproát-expozíciónak.

Egy másik populációs vizsgálat rendelkezésre álló adatai azt mutatják, hogy az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél a figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder=ADHD) kialakulásának fokozott a kockázata (körülbelül másfélszeres) azokhoz a vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, akik nem voltak kitéve valproát expozíciónak.

Ha egy nő terhességet tervez

Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.4 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.

Terhes nők

A valproát terhesség alatt ellenjavallt epilepszia kezelésére, kivéve, ha nincs megfelelő terápiás alternatíva (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani alternatív terápiás lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt az anyai tónusos-clonusos görcsrohamok és a hypoxiával járó status epilepticus az anyai és a magzati halál kiemelt kockázatával járhatnak.

Ha a valproát terhességre gyakorolt ismert kockázatai ellenére, és az alternatív kezelés gondos mérlegelését követően, kivételes esetekben egy terhes nőnek mégis valproátot kell kapnia az epilepszia kezelésére, akkor javasolt, hogy:

• A legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest, a magas plazmacsúcskoncentrációk elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont).

Minden, a terhesség alatt valproát-expozíciónak kitett beteget és partnereiket egy teratológiában jártas szakorvosokhoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és a vele kapcsolatos tanácsadás céljából. Speciális prenatális monitorozást kell végezni a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítésének érdekében. A terhességet megelőző folsavpótlás csökkentheti a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, mely minden terhességben előfordulhat. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a folsav megelőzi a valproát-expozíció okozta veleszületett rendellenességeket vagy fejlődési rendellenességeket.

Fogamzóképes nők

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek:

Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is, fokozhatják a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Újszülöttkori kockázat

• Nagyon ritkán haemorrhagias szindróma eseteit jelentették újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. Ez a haemorrhagias szindróma thrombocytopeniaval, hypofibrinogenemiaval és/vagy az alvadási faktorok csökkenésével függ össze. Afibrinogenemiaról is beszámoltak, mely fatális kimenetelű lehet. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a fenobarbitál és enziminduktorok okozta K-vitamin csökkenéstől. Ezért az újszülöttnél thrombocytaszámot, fibrinogén plazmaszintet, véralvadási teszteket és véralvadási faktorokat kell vizsgálni.

• Hypoglykaemia eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproátot szedett.

• Hypothyreosis eseteit jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett.

• Megvonási szindróma (különösen, agitáció, irritabilitás, hiperingerlékenység, nyugtalanság, hyperkinesis, tónuseloszlási zavar, remegés, görcsök és táplálkozási zavar) előfordulhat olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhessége utolsó trimeszterében valproátot szedett.

Szoptatás

A valproát kiválasztódik a humán anyatejbe, koncentrációja az anyai szérumszint 1% és 10%-a között van. Haematológiai betegségeket mutattak ki kezelt nők szoptatott újszülöttjeinél/csecsemőinél (lásd 4.8 pont).

A szoptatás abbahagyására, illetőleg a Depakine-kezelés abbahagyására/elvetésére vonatkozó döntést a szoptatás által a csecsemő, illetőleg a kezelés által az anya számára biztosított előnyök figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

Amenorrhoea, polycystás ovarium és emelkedett tesztoszteron szintek eseteiről számoltak be valproátot szedő nők esetében (lásd 4.8 pont). A valproát alkalmazása károsíthatja a férfiak nemzőképességét is (lásd 4.8 pont). Az esetjelentések azt mutatják, hogy a fertilitási zavarok megszűnnek a kezelés megszakítása után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét.

A beteg figyelmét fel kell hívni az álmosság veszélyére, különösen antiepileptikum politerápia vagy benzodiazepinek együttes adása esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A feltüntetett gyakoriságokat a következő megegyezés felhasználásával határoztuk meg:

Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ 1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ 1/100), ritka (≥1/10 000 ‑ 1/1000), nagyon ritka (1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Myelodisplasia-s szindróma.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Anaemia, thrombocytopenia (lásd. 4.4 pont Óvintézkedések)

Nem gyakori: Pancytopenia, leukopenia.

Ritka: Csontvelőelégtelenség beleértve a tiszta vörösvértest aplasia-t, agranulocytosis, macrocyter anaemia, macrocytosis.

Nem ismert: A csökkent fibrinogénszint és megnyúlt prothrombinidő előfordulhat, különösen nagy adagok mellett, a kezelés korai szakában (a valproát gátló hatást fejt ki a vérlemezke aktiváció második fázisára), (lásd 4.6 pont Terhesség és szoptatás).

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori: Az ADH rendellenes szekréciójának szindrómája (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus, virilizmus, akne, férfias típusú alopecia, és/vagy megnövekedett androgénszint).

Ritka: Hypothiroidizmus.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Hyponatraemia. Testsúlynövekedés (a súlygyarapodásra fokozott figyelmet kell fordítani, mivel a polycystás ovárium szindróma rizikófaktora (lásd 4.4 pont).

Ritka: Hyperammonaemia*, obesitas.

*Izolált és mérsékelt hyperammonaemia alakulhat ki a májfunkciós tesztek kóros eltérései nélkül, ami általában nem befolyásolja a kezelés folytatását.

Leírták hyperammonaemia és neurológiai tünetek együttes fellépését. Ezekben az esetekben további vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.4 Figyelmeztetések).

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Zavarodott állapot, hallucinációk, agresszió*, izgatottság*, figyelemzavar*, kábultság.

Ritka: Rendellenes viselkedés*, pszichomotoros hiperaktivitás*, tanulási nehézségek*

* leginkább gyermekbetegeknél megfigyelt mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Tremor.

Gyakori: Extrapiramidális zavarok, stupor*, aluszékonyság, konvulzió*, emlékezet romlása, fejfájás, nystagmus, szédülés.

Nem gyakori: Kóma*, encephalopathia*, letargia*, reverzibilis parkinsonismus, ataxia, paraesthesia. A görcsrohamok súlyosbodása.

* Stupor és letargia esetenként átmeneti kómához, encephalopathiához vezetett. E tünetek vagy izoláltan, vagy a kezelés alatt fellépő rohamok számának fokozódásával együtt jelentkeztek, és a kezelés felfüggesztésével, vagy az adag csökkentésével mérséklődtek. Leggyakrabban kombinált kezeléssel (különösen fenobarbitállal vagy topiramáttal együtt), vagy a valproát adagjának hirtelen emelésével mutatnak összefüggést.

Ritka: Reverzibilis demenciával járó reverzibilis cerebralis atrophia, kognitív zavarok, diplopia.

A fül- és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Süketség.

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Haemorrhagia.

Nem gyakori: Vasculitis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Pleurális folyadékgyülem.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hányinger.

Gyakori: A kezelés kezdetén gyakoriak a gastrointestinalis panaszok (a kezelés felfüggesztése nélkül általában néhány nap múlva megszűnnek): hányás, fogínybetegségek (főleg gingiva hyperplasia), stomatitis, a has felső részét érintő fájdalom, diarrhoea.

Nem gyakori: Pancreatitis némely esetben halálos kimenetellel (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Gyakori: Májkárosodás (esetenként súlyos és végzetes, lásd 4.4 pont Figyelmeztetések).

A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: Túlérzékenység, átmeneti és/vagy dózisfüggő alopecia (göndör „új haj” kinövésével), a köröm és a körömágy rendellenességei.

Nem gyakori: Angio oedema, bőrkiütés, a haj rendellenességei (mint pl. a haj szerkezetének megváltozása, a haj színének megváltozása, kóros hajnövekedés).

Ritka: Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, DRESS szindróma (eosinophilia-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta kiütések).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Myalgia, szisztémás lupus erythematosus, rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont Figyelmeztetések).

A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Depakine szirup milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Vizeletinkontinencia.

Nem gyakori: veseelégtelenség.

Ritka: Enurézis, tubulo-interstitialis nephritis, reverzibilis Fanconi-szindróma, de ennek mechanizmusa még tisztázatlan.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Dysmenorrhoea.

Nem gyakori: Amenorrhoea.

Ritka: Polycystás ovárium szindróma, férfiaknál terméketlenség.

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek

Veleszületett fejlődési rendellenességek és fejlődési zavarok (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: Hypothermia, nem súlyos perifériás ödéma fordulhat elő.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Véralvadási faktorok hiánya (legalább egy), kóros véralvadási eredmények, mint pl. megnyúlt prothrombinidő, aktivált parciális prothrombinidő megnyúlása, thrombinidő megnyúlása, megnyúlt INR, biotin/biotinidáz-hiány.

Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Mivel a valproinsav főleg a vesén keresztül választódik ki részben ketontestek formájában, cukorbetegeknél ketoacidózis gyanúja esetén figyelembe kell venni, hogy a ketontest kiválasztási vizsgálat esetleg álpozitív lehet.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás tünetei individuálisan nagyon eltérőek a tünetmentességtől a kómáig.

A masszív túladagolás tünetei kóma, izomhypotonia, hyporeflexia, myosis és károsodott légzési funkciók metabolikus acidózis, hypotonia és keringési összeomlás/sokk lehetnek. Halálos kimenetel nagymértékű túladagolást követően alakult ki, mindazonáltal a túladagolás prognózisa általában jó.

A tünetek változhatnak, és igen magas plazmaszintek mellett is észleltek rohamokat.

Agyi ödémával kapcsolatba hozható intracranialis hypertonia eseteit is észlelték.

Túladagolás esetén a nátrium-valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet.

Kezelés

A túladagolás kórházi kezelése tüneti: a gyomormosás a bevételt követő 10-12 órán belül lehet hatásos, a cardio-respiratoricus működéseket ellenőrizni szükséges.

A vegetatív funkciók ellenőrzése mellett szükségessé válhat a művi lélegeztetés.

Néhány esetben sikerrel alkalmazták a naloxont.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok; Zsírsav-származékok ATC kód: N03A G01

Hatásmechanizmus

A valproinsav, illetve nátriumsója széles spektrumú antikonvulzívum. A gyógyszer és metabolitjai a központi idegrendszer GABA-erg szintézis útjait erősítve, a GABA-transzamináz közvetett gátlásával a GABA-szintet emelik, ezáltal az epilepsziás rohamot megelőzik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A valproinsav és sói gyorsan, teljesen felszívódnak a gastrointestinalis rendszerből. Az abszorpció mértékét nem, de sebességét csökkenti az egyidejű táplálékbevitel. A plazma "steady-state" eléréséhez 3-4 napi gyógyszerszedés szükséges.

Eloszlás

Eloszlik az egész extracellularis térben. Plazmafehérjéhez 90%-ban kötődik. A gyógyszer 7-27%-a átjut a cerebrospinalis folyadékba, ahol koncentrációja a plazmakoncentrációjával közel megegyező. Átjut a placentán, továbbá kis koncentrációban megjelenik az anyatejben (a szérumkoncentráció 1‑10%-a).

Placentalis transzfer (lásd 4.6 pont)

A valproát állatoknál és embernél is átjut a placentán.

- A valproát hasonló mértékben jut át a placentán állatoknál, mint az embernél.

- Több humán tanulmány értékelte a születés során mért valproát koncentrációját az újszülöttek köldökzsinórjában. A valproát szérumkoncentrációja a köldökzsinórban, ami reprezentálja a magzatnál megjelenőt, hasonló vagy kissé magasabb volt az anyáéhoz képest.

Biotranszformáció

A valproinsav döntően a májban metabolizálódik, legnagyobb része glükuronidizációval (kb. 40%-ban), főleg UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7 enzimek által, valamint béta-oxidációval. A máj microsomalis enzimeinek induktorai fokozhatják a valproinsav metabolizmusát.

Elimináció

A vizelettel választódik ki metabolitok formájában. Felezési ideje 8-20 óra, a kombinált kezelésben részesülőkben rövidebb, a csak valproinsavat szedőkben hosszabb. Általában gyermekekben rövidebb, mint felnőtt korban. A valproinsav bizonyos metabolitjai aktívak, felezési idejük hosszabb, és átjutnak a vér-agy gáton. A valproinsav dializálható, de csak a szabad forma (kb. 10%) választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok során egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek.

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a valproát in utero expozíciója patkányoknál és egereknél a hallórendszer morfológiai és funkcionális változásait eredményezi.

Karcinogenitás, mutagenitás

A valproát nem volt mutagén sem bakteriális, sem egérlimfóma sejtvizsgálatban in vitro, és nem indukált DNS‑javító aktivitást elsődleges májsejttenyészetben patkányoknál. In vivo vizsgálatokban azonban a teratogén dózisok vizsgálatánál az eredmények ellentmondásosak voltak az alkalmazás módjától függően. Orális alkalmazást követően, ami humán vonatkozásban a fő alkalmazási mód, a valproát nem indukált kromoszóma-rendellenességeket csontvelőben patkányoknál, sem domináns letális hatásokat egereknél.

Rágcsálóknál a valproát intraperitoneális injekciója növelte a DNS lánctörést és kromoszómakárosodást. Ezenkívül publikált tanulmányokban testvérkromatida-kicserélődés (sister-chromatid exchange, SCE) növekedését figyelték meg valproáttal kezelt epilepsziás betegeknél egészséges, valproáttal nem kezelt alanyokhoz képest.

Ugyanakkor ellentmondásos eredményekre jutottak a valproáttal kezelt epilepsziás betegek, és a kezeletlen epilepsziás betegek adatainak összehasonlításakor. Ezeknek a DNS/kromoszóma eredményeknek a klinikai relevanciája ismeretlen.

A hagyományos karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem mutatnak különleges veszélyt az emberre.

Reproduktív toxicitás

A valproát teratogén hatást váltott ki egereknél, patkányoknál és nyulaknál (több szervrendszer malformációja).

Viselkedési rendellenességeket jelentettek egerek és patkányok elsőgenerációs utódainál in utero expozíciót követően. Egereknél bizonyos viselkedési változásokat a második generációnál is megfigyeltek, ugyanakkor a harmadik generációnál ezek a változások kisebb mértékűek voltak az első generáció akut, in utero teratogén dózisok expozícióját követően. Humán vonatkozásban ezeknek a hatásmechanizmusoknak és eredményeknek a relevanciája ismeretlen.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Propil-parahidroxi-benzoát, cseresznye aroma, metil-parahidroxi-benzoát, nátrium-hidroxid (pH beállításhoz), kristályosodó szorbit szirup, glicerin, szacharóz oldat, sósav (pH beállításhoz), tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitás

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után 28 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

150 ml szirup, LDPE betéttel ellátott, gyermekbiztos garanciazáras PP kupakkal lezárt barna üvegbe töltve.

Egy üveg és egy színtelen LDPE kupakkal ellátott színtelen LDPE / fehér PS adagoló fecskendő dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes) erős hatású

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sanofi-aventis Zrt.

1045 Budapest, Tó utca 1-5.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-5527/02

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993. augusztus 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 06.