1. A GYÓGYSZER NEVE

Desferal 0,5 g por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg deferoxamin-mezilátot tartalmaz (megfelel 426,84 mg deferoxaminnak) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér, steril, liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Javallatok:

Vaskeláció monoterápia – krónikus vastúlterhelés kezelésére, pl.

• transzfúziós haemosiderosis (thalassaemia majorban, sideroblastos anaemiában, autoimmun haemolyticus anaemiában és más krónikus anaemiákban),

• idiopathiás (primer) haemochromatosis, ha a betegnél egyéb, egyidejűleg fennálló rendellenesség (pl. súlyos anaemia, szívbetegség, hypoproteinaemia) nem teszi lehetővé a phlebotomiát,

• prophyria cutanea tardával együtt járó vastúlterhelés, amennyiben a betegek a phlebotomiát nem tolerálják.

Akut vasmérgezés kezelésére.

Krónikus alumíniumtúlterhelés kezelésére végstádiumú vesebetegség miatt krónikusan dializált betegek esetében, ha

• alumínium okozta csontbetegség,

• dialízis encephalopathia, vagy

• alumínium okozta anaemia

áll fenn.

Diagnosztikus javallatok:

Vas- vagy alumíniumtúlterhelés diagnosztizálására.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Krónikus vastúlterhelés kezelése

A vastúlterhelés vaskelációs terápiájának célja jól kontrollált betegeknél a vasegyensúly fenntartása és a haemosiderosis megelőzése; míg vastúlterheléses betegeknél a negatív vasegyensúly elérése a kívánatos azért, hogy a megnövekedett vasraktárak csökkenjenek, és a vas toxikus hatását elkerüljék.

Gyermekek és felnőttek

A deferoxamin-kezelést az első 10‑20 transzfúzió után el kell kezdeni, illetve akkor, ha a klinikai adatok szerint krónikus vastúlterhelés áll fenn (pl. a szérumferritinszint magasabb az 1000 mikrogramm/l‑nél). A vastúlterhelés, ill. a nagy deferoxamin-adagok növekedés-visszamaradást idézhetnek elő. Ha a kelációs kezelés 3 éves kor alatt kezdődik, a növekedést gondosan ellenőrizni kell, és az átlagos napi adag nem haladhatja meg a 40 mg/ttkg‑ot (lásd 4.4 pont).

A dózis és a kezelés módja egyénileg határozandó meg, és a beteg vastúlterhelésének súlyossága alapján változtatandó a kezelés folyamán. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. A kelációs kezelésre adott válasz monitorozására a 24 órás vizelet-vasürítés szolgálhat, amelyet eleinte naponta célszerű ellenőrizni a folyamatosan emelt, megfelelő Desferal-dózis beállításáig. Ha a megfelelő dózis beállítása sikerült, a vasürítést elég néhány hetenként ellenőrizni. Az átlagos napi dózis beállítható a ferritinszint alapján is, a terápiás indexet 0,025 alatt tartva (index = az átlagos napi deferoxamin-adag (mg/ttkg) osztva a ferritin (mikrogramm/l) értékével). A terápiás index hasznos eszköz a felesleges keláció megelőzésére, de nem helyettesíti a gondos klinikai megfigyelést.

Az átlagos napi deferoxamin-dózis 20 és 60 mg/ttkg között van.Általában: 2000 mikrogramm/l alatti szérumferritin-érték esetén a dózis kb. 25 mg/ttkg/nap, 2000‑3000 mikrogramm/l közötti szérumferritin-érték esetén a szükséges dózis 35 mg/ttkg/nap. Magasabb szérumferritin-érték esetén 55 mg/ttkg/nap dózisra is szükség lehet. Az 50 mg/ttkg/nap dózist azonban rendszerint csak a növekedés befejezése után, illetve olyankor ajánlott túllépni, ha intenzív kelációra van szükség. Ha a ferritinszint 1000 mikrogramm/l alá csökken, a deferoxamin-toxicitás kockázata megnő. Ilyenkor a beteget gondosabban kell ellenőrizni, és mérlegelni kell a heti adag csökkentését. Az itt meghatározott adagok az átlagos napi dózisok. Mivel a legtöbb beteg kevesebb mint heti hét napon át alkalmazza a Desferal‑t, az aktuális adag/infúzió nem azonos az átlagos napi dózissal (vagyis, ha 40 mg/ttkg napi dózisra van szükség és a beteg az infúziós pumpát 5 éjszaka használja, minden infúzió 56 mg/ttkg adagot kell tartalmazzon).

A Desferal‑lal történő rendszeres kelációs kezelés a thalassaemiás betegek várható élettartamát meghosszabbítja.

Lassú subcutan infúzió

A lassú subcutan infúzió – hordozható, könnyű infúziós pumpával 8-12 órán át adva – a kezelés hatékony módjának tekinthető (és különösen kényelmes a járóbetegek számára). Adható 24 órán át is. Normál esetben – pumpával – hetente 5‑7‑szer kell alkalmazni.

A Desferal nem subcutan bolus injekció céljára készült.

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem vizsgáltak kellő számú 65 éves és 65 évnél idősebb beteget annak megállapítására, hogy ők a fiatalabb egyénekhez képest másképp reagálnak‑e. Általánosságban: a dóziskiválasztást körültekintéssel kell végezni (általában a dózisskála alsó tartományában), minthogy időseknél a csökkent máj-, vese- vagy szívfunkciók és a kísérőbetegségek gyakrabban észlelhetők, ill. az idősek egyéb gyógyszeres kezelésben is részesülnek (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás fennállása esetén óvatosságra van szükség (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Intravénás infúzió a transzfúzió alatt

Vértranszfúzió alatt, intravénás bevezetéssel is beadható a deferoxamin, például, ha a beteg nem együttműködő és/vagy a subcutan infúziót nehezen tűri. A Desferal oldat közvetlenül nem adható a vérvételi zsákba, hanem a vénához közeli Y-csőbe külön szereléken csatlakoztatható. A beteg Desferal‑t adagoló pumpája szokásosan működhet. Minthogy a vértranszfúzió alatt intravénás infúzióban beadható gyógyszerek száma alacsony, ezen beadási mód klinikai előnye korlátozott. A betegnek és az egészségügyi szakszemélyzetnek különösen ügyelnie kell arra, hogy az infúzió nem gyorsítható, mivel a deferoxamin intravénás bolusként történő beadása a keringés összeomlásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Folyamatos intravénás infúzió

Implantált intravénás infúziós rendszer alkalmazandó intenzív kelációs terápia esetén. Azoknál a betegeknél indokolt a folyamatos intravénás infúzió adása, akik esetében a subcutan infúzió nem adható, vagy a vastúlterhelés miatt szívproblémáik vannak. A deferoxamin dózisa a vastúlterhelés fokától függ. A vizelettel történő 24 órás vasürítés intenzív keláció esetén rendszeresen ellenőrizendő, a dózis ehhez igazítandó. Az infúziós vezeték átöblítésekor óvatosság ajánlott annak érdekében, hogy a vezeték holtterében maradt deferoxamin ne hirtelen kerüljön a keringésbe (keringésösszeomlást okozhat, lásd 4.4 pont).

Intramuscularis adás

Mivel a subcutan infúzió sokkal hatékonyabb, intramuscularis injekció kizárólag abban az esetben adható, ha a subcutan infúzió adása nem kivitelezhető.

Bármilyen adagolást választunk, az egyéni fenntartó adag a beteg vasürítésétől függ.

C‑vitamin egyidejű adása

Vastúlterhelés fennállása esetén a betegek szervezetében általában C‑vitamin‑hiány fejlődik ki, valószínűleg azért, mert a vas oxidálja a C‑vitamint. A kelációhoz adjuváns kezelésként C‑vitamin adható, napi 200 mg adagig több részre osztva, amit általában egy hónapos rendszeres Desferal‑kezelés után célszerű elkezdeni (lásd 4.4 pont). A C‑vitamin fokozza a vas kelációra való alkalmasságát.

Általában 10 év alatti gyermekeknek napi 50 mg, idősebb gyermekeknek 100 mg a szokásos adag. Nagyobb adagban adva nem fokozza a vaskomplex ürítését.

Akut vasmérgezés kezelése

A deferoxamin az akut vasmérgezés szokásos kezelési sémájához adható adjuváns terápia.

A deferoxamin-kezelés az alábbi esetekben indokolt:

• minden tünettel rendelkező beteg esetében, aki a múló, enyhe tüneteknél többet produkál (pl. egynél több hányás vagy egynél több híg széklet),

• akiknél letargia, jelentős hasi fájdalom, hypovolaemia vagy acidózis tünetei észlelhetők,

• akiknél a has radiológiai lelete többszörös radioopacitást (fedettséget) mutat (ezeknek a betegeknek nagy többsége a vasmérgezés tüneteit mutatja),

• minden tünettel rendelkező beteg esetében, akinek szérumvasszintje 54–63 mikromol/l (300‑350 mikrogramm/dl) felett van, függetlenül a teljes vaskötő kapacitástól (TVK). Azoknál a tünetmentes betegeknél, akiknek szérumvasszintje az 54–90 mikromol/l (300–500 mikrogramm/dl) tartományba esik, a konzervatív kezelés javasolt deferoxamin nélkül, hasonlóan azon tünettel rendelkező betegekhez, akik múló, nem véres hányásról vagy hasmenésről panaszkodnak.

Akut vasmérgezés deferoxamin-kezelésekor a folyamatos intravénás infúzió alkalmazása javasolt. Az ajánlott infúziós sebesség 15 mg/ttkg/óra, ami – amint a körülmények megengedik (általában 4-6 óra után) – csökkentendő: úgy, hogy a teljes intravénás dózis 24 óra alatt nem haladhatja meg a 80 mg/ttkg‑ot.

A deferoxamin-kezelés abbahagyását az alábbi kritériumok alapján dönthetjük el. A kelációs kezelés addig folytatandó, amíg az összes alább felsorolt kritérium teljesül:

• Megszűntek a beteg szisztémás vasmérgezéssel kapcsolatos tünetei és panaszai (pl. nincs acidózis, nem fokozódik a hepatotoxicitás).

• Ideálisan a korrigált szérumvasszint normál vagy alacsony (ha 18 mikromol/l [100 mikrogramm/dl] alá csökken). Mivel deferoxamin jelenlétében a laboratóriumok nem tudnak pontos vasszintet mérni, elfogadható a kezelés abbahagyása, ha a többi kritérium teljesült, és a mért vasszint nem emelkedett.

• Ismételt hasi radiológiai vizsgálatot kell végezni, bizonyítandó, hogy a korábban látott többszörös radioopacitás (fedettség) – mely a folyamatos vasfelszívódás jelzője – eltűnt, mielőtt még a Desferal adását abbahagyták volna.

• Ha a deferoxamin-kezeléssel összefüggő rózsaszínű vizelet színe a terápia leállítása előtt normalizálódik (önmagában a nem rózsaszínű vizelet nem indokolja a kezelés abbahagyását).

A kezelés hatásossága a kellő vizeletürítéstől függ, mert a ferrioxamin–vas komplex a vizelettel ürül ki. Ha oliguria vagy anuria lép fel, peritonealis dialízisre, hemodialízisre vagy hemofiltrációra lehet szükség.

Krónikus alumíniumtúlterhelés kezelése végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél

A vas és alumínium deferoxaminnal alkotott komplexei dializálhatóak. Veseelégtelenségben eliminációjuk dialízissel fokozható.

Azokat a betegeket kell Desferal‑lal kezelni, akiknek alumíniumtúlterhelés okozta tünetei vagy szervi funkciózavarai vannak. Azokat a tünetmentes betegeket is érdemes Desferal-lal kezelni, akiknek szérumalumínium-szintje tartósan 60 ng/ml felett van és az infúziós Desferal-tesztjük pozitív (lásd később), kivált, ha a csontbiopsziás mintában az alumínium okozta csontbetegség igazolható.

A Desferal hetente egy alkalommal adandó 5 mg/ttkg adagban (lásd 6.6 pont). Azokat a betegeket, akiknek a Desferal-teszt utáni szérumalumínium-szintje legfeljebb 300 ng/ml, lassú intravénás deferoxamin infúzióval kell kezelni a dialízis utolsó 60 perce alatt. Azokat a betegeket, akiknek a Desferal-teszt utáni szérumalumínium-szintje meghaladja a 300 ng/ml‑t, a dialízist megelőzően 5 órás lassú, intravénás infúziós kezelésben kell részesíteni. Az első három hónapos kezelést egy 4 hetes kimosási periódus követi, ezután az infúziós Desferal-tesztet meg kell ismételni. Ha két, egy hónapos időközzel végzett infúziós Desferal-teszt 50 ng/ml-nél alacsonyabb alumíniumszintet mutat, további deferoxamin kezelés nem javasolt.

Folyamatos ambuláns peritonealis dialízis (CAPD) vagy folyamatos ciklikus peritonealis dialízis (CCPD) kezelésben részesülő betegeknek a deferoxamin hetente egyszer adandó 5 mg/ttkg dózisban az utolsó mosófolyadék-cserét megelőzően. Ezeknél a betegeknél az intraperitonealis adás javasolt, de a Desferal adható im. vagy lassú iv., vagy sc. infúzióban is.

Desferal-teszt

Ez a teszt azon alapszik, hogy egészséges egyéneknél a deferoxamin nem emeli bizonyos szint fölé a vas vagy az alumínium ürítését.

1. Desferal-teszt a vastúlterhelés vizsgálatára normál vesefunkció mellett

Intramuscularisan 500 mg Desferal‑t kell beadni. Utána a vizeletet 6 órán át gyűjtik, majd vastartalmát meghatározzák. Az 1‑1,5 mg (18-27 mikromol) vas ürítése ez alatt a 6 óra alatt vastúlterhelésre gyanús, 1,5 mg (27 mikromol) feletti ürítés kórosnak tekintendő. A teszt csak ép vesefunkciók mellett ad megbízható eredményt.

2. Infúziós Desferal-teszt az alumíniumtúlterhelés vizsgálatára végstádiumú vesebetegség esetén

Az infúziós Desferal-teszt elvégzése azon betegeknél indokolt, akiknek szérumalumínium-szintje magasabb, mint 60 ng/ml, és szérumferritinszintje meghaladja a 100 mikrogramm/l‑t.

A hemodialízis megkezdése előtt vérmintát kell venni a kiindulási alumíniumszint meghatározásához.

A hemodialízis utolsó 60 perce alatt 5 mg/ttkg deferoxamint kap a beteg lassú intravénás infúzióban (lásd 6.6 pont).

A következő hemodialízis megkezdése előtt (azaz 44 órával a deferoxamin infúzió után) újabb vérvétel történik az alumíniumszint ismételt meghatározása céljából.

Az infúziós Desferal-teszt pozitív, ha az alumíniumszint 150 ng/ml‑lel meghaladja a kiindulási értéket. A negatív teszt azonban nem zárja ki az alumíniumtúlterhelés lehetőségét.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, kivéve, ha a sikeres deszenzibilizálás a kezelést lehetővé teszi.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetés

Gyors intravénás infúzió

A gyors intravénás infúzió hipotóniához és sokkhoz vezethet (pl. bőrpír, tachycardia, keringés-összeomlás és urticaria).

Látás- és hallászavarok

A deferoxamin nagy adagjai, főként az alacsony ferritinszintű betegeknél látás- és hallászavarokhoz vezethetnek. A veseelégtelenség miatt rendszeresen dializált betegek, akiknek alacsony a ferritinszintje, különösen hajlamosak a mellékhatásokra (látászavart írtak le egyetlen deferoxamin-adag után). A mellékhatások kockázata a kis dózisú kezelés alkalmazása mellett csökken. Ha látás- vagy hallászavar jelentkezik, a kezelést azonnal félbe kell szakítani. A deferoxamin okozta eltérések, ha korán felismerik őket, általában reverzibilisek. A deferoxamin-kezelés később újrakezdhető csökkentett adaggal a látás- és hallásfunkciók szoros ellenőrzése mellett.

A Desferal-kezelés előtt, valamint azt követően rendszeresen (háromhavonta) szemészeti és hallásvizsgálat javasolt, főként, ha a ferritinszint alacsony. Thalassaemiás betegeknél az audiometriás rendellenességek rizikója csökkenthető, ha az átlagos napi Desferal-adag (mg/kg) és a szérumferritininszint (mikrogramm/l) hányadosa 0,025 alatt tartott.

Vesekárosodás

A fémkomplex mintegy fele a veséken keresztül ürül ki a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél, ha a vesefunkció normális. Ezért súlyos vesekárosodás fennállása esetén óvatosságra van szükség.

A vas, ill. alumínium deferoxaminnal alkotott komplexei dializálhatóak, eliminációjuk a veseelégtelenségben alkalmazott dialízissel megnő.

Egyedi esetekben akut veseelégtelenséget jelentettek (lásd még 4.8 pont). A vesefunkció változásainak (pl. megnövekedett kreatininszint) monitorozása szükséges.

Gyermekek és serdülők

Növekedés-visszamaradás

Növekedés-visszamaradás azoknál a betegeknél következhet be, akiknek szérumferritinszintje alacsony és nagy adagban kapják a deferoxamint, illetve azoknál, akiket 3 éves kor alatt kezdtek el kezelni (lásd 4.2 pont). A deferoxamin nagy adagjai okozta növekedés-visszamaradást el kell különíteni a vastúlterhelés által okozottól. A deferoxamin okozta növekedés-visszamaradás ritka, ha a dózist 40 mg/ttkg alatt tartják. Ha ennél nagyobb dózis alkalmazásához társult a növekedés-visszamaradás, akkor a dózis csökkentése mellett a normál növekedési sebesség visszatér, habár a várható felnőtt testmagasság alacsonyabb lesz.

A Desferal‑t kapó pediátriai betegek testtömegét és hossznövekedését 3 havonta ellenőrizni kell.

Akut respiratorikus distress szindróma

Akut respiratorikus distress szindrómát (ARDS) írtak le a rendkívül nagy adagú iv. deferoxamin-kezelés mellett akut vasmérgezésben szenvedő betegeknél, valamint thalassaemia esetén. Az ajánlott napi adagot tehát nem célszerű túllépni.

Fertőzés

Vastúlterheléses betegeknél leírták, hogy a deferoxamin-kezelés során fokozódott az infekciókra való hajlam (pl. Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis). Ha a deferoxamin-kezelés alatt a betegnél láz mellett akut enteritis/enterocolitis tünetei lépnek fel diffúz hasi fájdalommal vagy pharyngitissel, a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, bakteriológiai vizsgálatot kell végezni és azonnal megfelelő antibiotikus kezelést kell alkalmazni. Az infekció gyógyulása után a deferoxamin-kezelés újrakezdhető.

Alumínium- és vastúlterhelés miatt Desferal-lal kezelt betegeknél ritkán mucormycosist észleltek, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ha ezen fertőzés tünetei vagy gyanújelei észlelhetőek, a deferoxamin-kezelést fel kell függeszteni, mikológiai vizsgálatokat kell végezni és a megfelelő kezelést haladéktalanul el kell kezdeni. Mucormycosis deferoxamin-kezelés nélkül is bekövetkezhet, jelezve, hogy egyéb tényezők is szerepet játszhatnak ezen infekció kialakulásában (úgymint dialízis, diabetes mellitus, a sav-bázis egyensúly zavara, hematológiai malignitások, immunszuppresszív gyógyszerek, illetve legyengült immunrendszer).

Cardialis károsodás nagy dózisú C-vitamin adása mellett

Súlyos krónikus vastúlterhelés esetén nagy dózisú (>500 mg/nap) C‑vitamin és deferoxamin együttes alkalmazását követően a cardialis funkció károsodását írták le. A funkciózavar reverzibilis volt (a C‑vitamin-adás abbahagyását követően megszűnt).

A deferoxamin és C-vitamin együttes adásakor az alábbi óvintézkedések javasoltak:

• C-vitamin-kiegészítést nem szabad adni szívelégtelenség esetén.

• A C-vitamin-kiegészítést csak egy hónappal a rendszeres deferoxamin-kezelés kezdete után szabad elkezdeni.

• C-vitamin-kezelést csak a tartós deferoxamin-kezelést kapó betegeknek adjunk, ideális esetben röviddel azután, hogy a pumpás kezelést elkezdjük.

• A napjában több részletben adott C-vitamin összdózisa ne haladja meg a 200 mg/nap adagot.

• A kombinált kezelés mellett a cardialis funkció monitorozása javasolt.

Krónikus alumíniumtúlterhelés miatt kezelt betegek

Alumínium okozta encephalopathiában a deferoxamin nagy adagjai súlyosbíthatják a neurológiai dysfunctiót (convulsio), feltehetően az alumínium vérszintjének akut növelése révén (lásd 4.8 pont). A deferoxamin meggyorsíthatja a dialízis okozta dementia megjelenését. Irodalmi adatok szerint a klonazepámmal való előkezelés ezt a neurológiai romlást megakadályozza.

Az alumíniumtúlterhelés kezelése hypocalcaemiát okozhat és súlyosbíthatja a hyperparathyreoidismust.

Óvintézkedések

A deferoxamin az ajánlottnál nagyobb adagban nem adható. A gyógyszer nem adható 95 mg/ml‑nél nagyobb koncentrációban subcutan, mert fokozza a lokális reakció kockázatát. Intramuscularisan – ha ez az adagolás az egyetlen lehetőség – nagyobb koncentráció megkönnyíti az injekció alkalmazását (lásd 6.6 pont).

Használati és kezelési útmutatás

Az ajánlott 95 mg/ml‑es koncentrációban az oldat átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás színű. Kizárólag átlátszó, tiszta oldat adható be. Az opaleszkáló vagy csapadékot tartalmazó oldatot meg kell semmisíteni.

Ügyelni kell az injekciós technikára.

Subcutan infúzió: a tű ne érjen nagyon közel a dermishez.

A vizelet elszíneződése

A vaskomplex a vizelettel ürülve azt vörösesbarnára színezheti.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Proklórperazinnal (egy fenotiazin-származékkal) való egyidejű kezelés átmeneti tudatzavarhoz vezethet.

Súlyos krónikus vastúlterhelésben szenvedő betegeknél, akik deferoxamin-kezelés mellett nagy adagú (>500 mg/nap) C-vitamin-kezelést is kapnak, a cardialis funkció romlása várható (lásd 4.4 pont), ami reverzibilis (a C-vitamin-szedés abbahagyása után megszűnik).

A Gallium-67 szcintigráfia eredményét zavarhatja az egyidejű deferoxamin-kezelés, mert a Desferal-hoz kötött gallium ürítése gyors, ezért a szcintigráfia előtt 48 órával a deferoxamin-kezelést célszerű felfüggeszteni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A deferoxamin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok (nyulak) reprodukciós toxicitást/teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A magzatra / terhes nőre vonatkozó kockázat nem ismert.

A deferoxamin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra kifejtett lehetséges kockázat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a deferoxamin kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és minthogy az újszülöttben/csecsemőben potenciálisan súlyos mellékhatások léphetnek fel, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg, halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Fogamzóképes nőknél, illetve férfiaknál történő alkalmazásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azok a betegek, akiknél szédülés vagy más központi idegrendszeri zavar, vagy látás-, ill. hallásromlás mutatkozik, ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások a MedDRA szerinti szervkategóriák szerint, az egyes szervkategóriákon belül pedig gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra, a leggyakoribbal kezdve (lásd 1. táblázat). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A következő konvenció kerül alkalmazásra: nagyon gyakori (10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 – <1/100); ritka (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) ide értve az egyedi eseteket is; „nem ismert” (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatásnak tulajdonított tünet az alapbetegség (vas- és/vagy alumíniumtúlterhelés) következménye is lehet.

1. táblázat Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
	Ritka	Mucormycosis
	Nagyon ritka	Gastroenteritis: yersiniainfekció
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon ritka	Vérképzőszervi rendellenesség (pl. thrombocytopeniát, leukopeniát is beleértve)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon ritka	Anafilaxiás sokk, anafilaktoid reakció, angioödéma
Idegrendszeri betegségek és tünetek
	Gyakori	Fejfájás
	Nagyon ritka	Idegrendszeri zavarok, beleértve a szédülést is, encephalopathia*, perifériás neuropathia, paraesthesia
	Nem ismert	Görcsök
Szembetegségek és szemészeti tünetek
	Ritka	Látás elvesztése, retinadegeneráció, opticus neuritis; cataracta, látásélesség csökkenése, homályos látás, farkasvakság, látótérkiesés, a színlátás zavara, corneahomály
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
	Nem gyakori	Süketség, tinnitus
Érbetegségek és tünetek
	Ritka	Hipotónia, tachycardia és shock**
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
	Nem gyakori	Asztma
	Nagyon ritka	Akut respiratorikus distress szindróma (ARDS), interstitialis tüdőinfiltratumok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	Gyakori	Hányinger
	Nem gyakori	Hányás, hasi fájdalom
	Nagyon ritka	Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
	Gyakori	Urticaria
	Nagyon ritka	Generalizált bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
	Nagyon gyakori	Arthralgia, myalgia
	Gyakori	Növekedés-visszamaradás, csontelváltozások (pl. metaphysis dysplasia***)
	Nem ismert	Izomgörcs
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
	Nem ismert	Akut veseelégtelenség, a vese tubularis rendellenessége, emelkedett kreatininszint a vérben
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	Nagyon gyakori	A beadás helyén: fájdalom, duzzanat, beszűrődés, bőrpír, viszketés és var
	Gyakori	láz
	Nem gyakori	A beadás helyén: hólyagképződés, lokális ödéma, égő érzés

* Alumínium okozta dialízis encephalopathia kialakulása vagy romlása

** Ha a beadással kapcsolatos óvintézkedéseket nem tartják be

*** Nagyobb adagoknál és fiatal gyermekek esetében

Megjegyzések

A sensorineuralis süketség, ill. a tinnitus nem gyakori, ha a dózist megfelelő tartományban tartják, illetve a dózist csökkentik, ha a ferritinszint csökken. A deferoxamin/ferritin index 0,025 alatt kell, hogy maradjon (deferoxamin/ferritin index: átlagos napi Desferal-adag (mg/ttkg) és a szérumferritinszint (mikrogramm/l) hányadosa (lásd 4.4 pont).

A különböző szembetegségek ritkák, kivéve, ha nagy dózisokat kap a beteg (lásd 4.4 pont)

A növekedés-visszamaradás és csontelváltozások (pl. metaphysis dysplasia) gyakoriak, ha 60 mg/ttkg/nap‑nál nagyobb adagokat alkalmaznak, különösen, ha a terápia 3 éves kor előtt kezdődik. Ha a dózist 40 mg/ttkg/nap szinten vagy az alatt tartják, a kockázat jelentősen csökken.

A tű beszúrásának helyén fájdalom, duzzanat, beszűrődés, bőrpír, viszketés és var nagyon gyakran jelentkezik, a hólyagképződés, lokális ödéma, égő érzés nem gyakori. A lokális tüneteket szisztémás reakciók kísérhetik, pl. arthralgia (nagyon gyakori), myalgia (nagyon gyakori), fejfájás (gyakori), urticaria (gyakori), hányinger (gyakori), láz (gyakori), hányás (nem gyakori), hasi fájdalom (nem gyakori) vagy asztma (nem gyakori).

A vaskomplexek ürülése a vizelet vörösesbarna elszíneződését okozhatja.

Többnyire alumíniumtúlterhelés miatt dializált betegeknél fellépő görcsről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Ritkán megnövekedett transzaminázszintet jelentettek Desferal‑lal kezelt betegeknél, azonban nem állapítottak meg ok–okozati összefüggést a gyógyszerrel.

Krónikus alumíniumtúlterhelés miatt kezelt betegek

Az alumíniumtúlterhelés Desferal-kelátkezelése hypocalcaemiát okozhat és súlyosbíthatja a hyperparathyreoidismust (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9. Túladagolás

Tünetek

Nem szándékos túladagolás vagy intravénás bolus adása, ill. gyors intravénás infúzió alkalmazása kapcsán jelentkező hipotónia, tachycardia, gyomor-/bélpanaszok, akut, de átmeneti látásvesztés, aphasia, agitatio, fejfájás, nausea, bradycardia, valamint akut veseelégtelenség (lásd 4.8 pont) eseteiről számoltak be.

Akut respiratorikus distress szindróma fellépését írták le akut vasmérgezésben szenvedő betegeknél alkalmazott nagyon nagy adagú iv. deferoxamin-kezelést követően, valamint thalassaemiában (lásd 4.4 pont).

Kezelés

Nincs specifikus ellenszer. A deferoxamin adását meg kell szakítani, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

A deferoxamin dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vassal kelátot képző anyagok, ATC-kód: V03AC01

Hatásmechanizmus

A deferoxamin (DFO) elsősorban a ferri vasionnal, illetve a 3 vegyértékű alumíniumionnal képez komplexet; a komplexképződés konstansa 10³¹, ill. 10²⁵. A DFO affinitása a két vegyértékű ionokhoz (pl. Fe²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Ca²⁺) jelentősen alacsonyabb (konstans: 10¹⁴, ill. kisebb). A kelátképződés 1:1 moláris alapon történik, 1 g DFO elméletileg 85 mg ferri-iont vagy 41 mg Al³⁺-t köt meg.

Kelátképző tulajdonsága miatt a DFO a plazmából, ill. a sejtekből a szabad vasat veszi fel és ferrioxamin (FO) komplexet képez. A FO vizelettel történő ürítése a plazma-turnoverből származó vas függvénye, míg a széklettel ürülő vas az intrahepaticus kelátképződést jelzi. A DFO a ferritinből és a hemosziderinből is megkötheti a vasat, de a klinikailag alkalmazott DFO-koncentrációkban ez a folyamat lassú. A DFO azonban a transzferrinből, hemoglobinból, vagy más hemintartalmú anyagokból nem távolítja el a vasat.

A DFO az alumíniumot is mobilizálja és aluminoxamin (AlO) komplexet alkotva képez kelátot.

Farmakodinámiás hatások

Minthogy mind az FO, mind az AlO komplex teljes mértékben kiürül, a DFO elősegíti a vas és az alumínium ürülését a vizelettel és széklettel, ezáltal csökkenti a szervekben a kóros vas- és alumíniumlerakódást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A deferoxamint komparátorként alkalmazták egy másik, vassal kelátot képző szer, a deferazirox vizsgálatakor egy randomizált, egy évig tartó vizsgálatban, béta-thalassaemiában és transzfúziós haemosiderosisban szenvedő betegeknél. Összesen 209 beteget kezeltek 20–60 mg/kg kezdő dózisú, subcutan alkalmazott deferoxaminnal heti 5 napon át. A vizsgálat szerint a deferoxamin ferritinszintre, a máj vaskoncentrációjára és a vaskiválasztási rátára kifejtett hatása dózisfüggő.

A deferoxamint egy másik, nyílt elrendezésű, randomizált, egy évig tartó vizsgálatban is komparátorként alkalmazták, mely vizsgálatban a deferazirox hatását értékelték sarlósejtes betegségben és transzfúziós haemosiderosisban. Összesen 63 beteget kezeltek 20–60 mg/ttkg kezdő dózisú, subcutan alkalmazott deferoxaminnal hetente legalább 5 napon át. A vizsgálat végén a máj vaskoncentrációjának átlagos változása –0,7 mg Fe/g szárazsúly volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A DFO az intramuscularis bolus injekcióból, illetve a subcutan lassú infúzióból gyorsan felszívódik, de intakt nyálkahártya esetén a gyomor-bél rendszerből alig szívódik fel. 1 g DFO per os beadása esetén az abszolút biológiai hozzáférhetőség kevesebb mint 2%.

Peritonealis dialízis során a mosófolyadékba adott DFO felszívódik.

Eloszlás

Egészséges önkénteseknél a 10 mg/ttkg DFO intramuscularis injekciója után 30 perccel mért plazma-csúcskoncentráció 15,5 mikromol/l (8,7 mikrogramm/ml) volt. A FO csúcskoncentrációja 1 órával az injekció után 3,7 mikromol/l (2,3 mikrogramm/ml) volt. A 2 g DFO (kb. 29 mg/ttkg) 2 órás intravénás infúzió egészséges önkénteseknek való beadása után a steady state koncentráció 30,5 mikromol/l‑t ért el. A DFO eloszlása nagyon gyors, disztribúciós felezési ideje 0,4 óra. A DFO kevesebb mint 10%‑a kötődik szérumfehérjékhez in vitro.

Biotranszformáció

Vastúlterhelésben szenvedő betegek vizeletéből a DFO négy metabolitját sikerült izolálni. Az alábbi biotranszformációs folyamatok történnek a DFO‑val: transzamináció és oxidáció, ami savas anyagcsereterméket eredményez; béta-oxidáció, ami szintén savas termékhez vezet; dekarboxilálás és N-hidroxilálás, ami neutrális metabolitokat eredményez.

Elimináció

Egészséges önkénteseknél im. injekció után a DFO és FO bifázisos eliminációt követ; a DFO disztribúciós felezési ideje 1 óra, a FO‑é 2,4 óra. Mindkettő végső felezési ideje 6 óra. Az injekció után 6 órán belül a beadott adag 22%‑a mint DFO, ill. 1%‑a mint FO ürül ki a vizelettel.

Farmakokinetikai adatok betegeknél

Haemochromatosisos betegeknél 1 órával 10 mg/ttkg DFO im. beadása után a DFO plazma-csúcskoncentrációja 7,0 mikromol/l (3,9 mikrogramm/ml), a FO‑é pedig 15,7 mikromol/l (9,6 mikrogramm/ml) volt. Ezeknél a betegeknél a DFO, ill. FO eliminációjának felezési ideje 5,6, ill. 4,6 óra volt. Hat órával az injekció után a beadott adag 17%-a ürült ki a vizelettel mint DFO és 12%‑a mint FO.

Thalassaemiás betegeknél az 50 mg/ttkg/24 óra folyamatos iv. infúzió 7,4 mikromol/l (4,1 mikrogramm/ml) steady state DFO-plazmakoncentrációt eredményezett. A DFO eliminációja a plazmából bifázisos volt 0,28 órás átlagos disztribúciós felezési idővel és 3 órás terminális felezési idővel. A plazmaclearance 0,5 l/óra/ttkg, az eloszlási volumen steady state állapotban 1,35 l/ttkg volt. Az AUC alapján számított, a fő vaskötő metabolitra vonatkozó expozíció a DFO 54%‑át tette ki. A metabolit számított monoexponenciális eliminációs felezési ideje 1,3 óra volt.

Veseelégtelenség miatt dializált vesebetegeknél 40 mg/ttkg DFO 1 órás iv. infúziója után közvetlenül mért plazmakoncentráció 152 mikromol/l (85,2 mikrogramm/ml) volt, ha az infúziót két dialízis között adták. A DFO plazmakoncentráció 13–27%‑kal volt alacsonyabb, ha az infúziót a dialízis alatt alkalmazták. Az FO koncentrációja mindkét esetben 7,0 mikromol/l (4,3 mikrogramm/ml), az AlO koncentrációja pedig 2-3 mikromol/l (1,2‑1,8 mikrogramm/ml) volt. Az infúzió abbahagyása után a plazma DFO-koncentrációja gyorsan csökkent, 20 perces felezési idővel. Az adag kisebb része lassúbb, 14 órás felezési idővel eliminálódott. A plazma AlO-koncentrációja az infúzió után 48 óráig emelkedett és kb. 7 mikromol/l (4 mikrogramm/ml) értéket ért el. A dialízis után az AlO koncentrációja 2,2 mikromol/l‑re (1,3 mikrogramm/ml‑re) esett vissza.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A DFO sc. nagy adagokban heteken át adva patkányoknál, kutyáknál és macskáknál lencsehomályt és cataractaképződést okozott.

A DFO in vitro (az Ames-tesztben) és in vivo (patkánymicronucleus-tesztben) nem volt genotoxikus/mutagén hatású. Hosszú távú karcinogenitásvizsgálat nem történt.

A DFO nem volt teratogén patkányoknál és egereknél. Nyúl foetusokban, amelyek in utero csak az anyaállat toxikus DFO-dózisának voltak kitéve, csontvázdeformitások fordultak elő. Habár ezek előzetes eredmények, nyulaknál a teratogenitás lehetősége nem zárható ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2. Inkompatibilitások

• Heparin injekciós oldattal nem keverhető, illetve azok közös intravénás útvonalon nem adhatók be.

• Fiziológiás (0,9%‑os) konyhasóoldat nem alkalmazható a szárazanyag oldószereként, de az injekcióhoz való vízzel készített oldat további hígítására már igen.

6.3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az elkészített oldat felhasználhatósági időtartama:

Az elkészített oldatot 3 órán belül fel kell használni vagy tovább kell hígítani.

A tovább hígított oldat felhasználhatósági időtartama:

A hígított készítmény kémiai-fizikai stabilitása 25 °C‑on 24 órán át igazolt, amennyiben a hígítást a 6.6 pontban felsorolt oldatokkal végzik.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely 25 °C‑on tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, mely időtartamba már az adagolás idejét is bele kell érteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

A szárazanyagot tartalmazó injekciós üvegek legfeljebb 25 °C‑on tárolandók.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kb. 500 mg por színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve, amely szürke gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal van lezárva és lepattintható, piros műanyag védőlappal van ellátva (Dividella csomagolás).

10 db injekciós üveg papírrekeszekkel ellátott dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszert injekcióhoz való vízben feloldva 95 mg/ml koncentrációban kell alkalmazni, kivéve az im. injekciót, ahol nagyobb koncentrációra lehet szükség. A por oldatos infúzióhoz elkészítését subcutan, intravénás és intramuscularis beadásra a 2. és 3. táblázat mutatja. Miután a megfelelő mennyiségű injekcióhoz való vizet a deferoxamin port tartalmazó injekciós üvegbe fecskendeztük, az injekciós üveget alaposan össze kell rázni. Kizárólag a tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat használható fel!

2. táblázat Elkészítés subcutan és intravénás beadáshoz

A Desferal FELOLDÁSA steril injekcióhoz való vízben
Az injekciós üveg mérete	A szükséges steril injekcióhoz való víz mennyisége	Feloldás utáni teljes gyógyszermennyiség	Feloldás utáni koncentráció
500 mg	5 ml	500 mg/5,3 ml	95 mg/ml
2 g	20 ml	2 g/21,1 ml	95 mg/ml

3. táblázat Elkészítés intramuscularis beadáshoz

A Desferal FELOLDÁSA steril injekcióhoz való vízben
Az injekciós üveg mérete	A szükséges steril injekcióhoz való víz mennyisége	Feloldás utáni teljes gyógyszermennyiség	Feloldás utáni koncentráció
500 mg	2 ml	500 mg/2,35 ml	213 mg/ml
2 g	8 ml	2 g/9,4 ml	213 mg/ml

A feloldás után 95 mg/ml‑es Desferal oldat tovább hígítható a napi használatban lévő infúziós oldatokkal (0,9%‑os NaCl, 5%‑os glükóz, Ringer-oldat, Ringer-laktát oldat), illetve peritonealis dialízáló oldatokkal (pl. Dianeal 137: 2,27%‑os glükóz, Dianeal PD4 Glucose 2,27%, CAPD/DPCA 2: 1,5%-os glükóz).

Az infúziós Desferal-teszt és a krónikus alumíniumtúlterhelés kezelésének céljára az 500 mg‑os injekciós üveg tartalma (5,3 ml Desferal oldat) szolgál. Ez a mennyiség egy 100 ttkg‑os beteg számára az adekvát dózis (5 mg/ttkg). A beteg aktuális testsúlyától függően a megfelelő mennyiséget kiszívjuk az injekciós üvegből és 150 ml 0,9%‑os NaCl oldathoz adjuk.

A feloldott Desferal hozzáadható a dialízisfolyadékhoz is, és beadható intraperitoneálisan a CAPD-ban és CCPD-ben részesülő betegeknek.

Krónikus vastúlterhelés esetén a Desferal‑t infúziós pumpával (leírása a betegtájékoztatóban) kapja a beteg. Alkalmazása a következők szerint történik:

1. Szívja fel a fecskendőbe az injekcióhoz való vizet.

2. Tisztítsa meg a Desferal injekciós üvegének gumidugóját alkohollal, majd a dugót átszúrva fecskendezze a folyadékot az injekciós üvegbe.

3. A port rázogatással teljesen oldja fel.

4. Szívja fel az oldatot a fecskendőbe.

5. Csatlakoztassa a hosszabbító csövet a fecskendőhöz, majd a csövet a szárnyas tűhöz, végül töltse fel a csövet az oldattal.

6. Helyezze a fecskendőt az infúziós pumpába.

7. Az infúzióhoz a szárnyas tűt szúrja be a hasfal, kar, láb, comb bőre alá. Fontos, hogy először a beadás helyét igen gondosan tisztítsa meg alkohollal. Azután a másik kézzel képzett bőrredőbe határozottan szúrja be a tűt ütközésig. Fontos, hogy a tű vége szabadon mozogjon (ha nem mozog, túl közel van a bőr felszínéhez, ekkor újra kell szúrni, kellő tisztítás után).

8. Fixálja a tűt tapasszal.

9. Általában a betegek a pumpát a testükön viselik öv- vagy válltáskában. A betegek jelentős része az éjszaka történő adagolást tekinti a legkényelmesebbnek.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MITEM PHARMA

2-12, Rue du Chemin des Femmes

91300 Massy,

Franciaország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-1065/01 10× injekciós üveg

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. február 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 30.