1. A gyógyszer neve

Detreman 1 mg tabletta

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

A Detreman 1 mg tabletta 1 mg razagilint tartalmaz tablettánként (1,438 mg razagilin-tartarát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér színű, 8 mm átmérőjű, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán „1” jelöléssel.

4. Klinikai jellemzők

4. Terápiás javallatok

A Detreman az idiopátiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javallott monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy kombinált kezelés részeként (levodopával együtt) a dózis végi fluktuációkat mutató betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Detremant szájon át kell alkalmazni, napi egyszeri 1 mg-os dózisban, levodopa-kezeléssel együtt vagy anélkül.

Idősek

Idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem javasolt a razagilin alkalmazása, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat annak biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Detreman alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd a 4.3 pontot). Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Detreman adása kerülendő. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosságra van szükség a Detreman-kezelés indításakor. Amennyiben az enyhe májkárosodás közepes fokúvá súlyosbodik, a Detremant abba kell hagyni (lásd a 4.4 pontot).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására.

Az alkalmazás módja

A Detreman szájon át alkalmazandó, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más monoamin-oxidáz-gátlókkal (MAO-gátlók, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket és természetes gyógykészítményeket is, pl. az orbáncfüvet) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd a 4.5 pontot). A Detreman elhagyása és a MAO-gátlók, illetve a petidin szedésének megkezdése között legalább 14 napnak kell eltelnie.

A Detreman ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kerülni kell a Detreman és a fluoxetin vagy a fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd a 4.5 pontot). A fluoxetin elhagyása és a Detreman-kezelés elkezdése között legalább 5 hétnek kell eltelnie. A Detreman-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között legalább 14 nap teljen el.

A dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD) fordulhatnak elő. A razagilin esetén is ICD előfordulásáról szóló jelentések érkeztek a gyógyszer forgalomba hozatalát követően. A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarra utaló jelek tekintetében. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a razagilinnel kezelteknél tapasztalt, az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetekről, beleértve kényszercselekvéseket, rögeszmék előfordulását, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást.

Mivel a razagilin felerősíti a levodopa hatásait, fokozódhatnak a levodopa mellékhatásai is, így súlyosbodhat a már fennálló dyskinesia. A levodopa adagjának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető.

A razagilin és a levodopa egyidejű szedésével kapcsolatban vérnyomáscsökkentő hatásokról számoltak be. A Parkinson-kórban szenvedő betegeket a már meglévő járásproblémáik miatt különösen veszélyezteti a mellékhatásként jelentkező hypotensio.

Nem javasolt a Detreman egyidejű alkalmazása a dextrometorfánnal, vagy szimpatomimetikumokkal (pl. az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő készítmények összetevői), valamint az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó, meghűlés elleni gyógyszerekkel (lásd a 4.5 pontot).

A klinikai fejlesztési program során a melanomás esetek előfordulása a razagilinnel való lehetséges összefüggés gyanúját keltette. Az összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy a bőrrák (nem kizárólagosan a melanoma) magasabb kockázata a Parkinson-kórral függ össze, nem pedig konkrét gyógyszerekkel. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges.

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Detreman-kezelés indításakor óvatosságra van szükség. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Detreman adása kerülendő. Amennyiben az enyhe májkárosodás közepes fokúvá súlyosbodik, a Detremant el kell hagyni (lásd az 5.2 pontot).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nem szelektív MAO-gátlók és más gyógyszerek között számos kölcsönhatás ismert.

A Detremant nem szabad alkalmazni más MAO-gátlókkal együtt (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket és természetes gyógykészítményeket is, pl. az orbáncfüvet is), mivel fennáll a nem szelektív MAO-gátlás veszélye, amely akár hypertoniás krízishez vezethet (lásd a 4.3 pontot).

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a petidin és a MAO-gátlók – beleértve egyéb szelektív MAO‑B-gátlót is – egyidejű adása esetén. A Detreman és a petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pontot).

Gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek a MAO-gátlók és a szimpatomimetikumok egyidejű szedése során. Ezért – tekintettel a razagilin MAO-gátló aktivitására – nem javasolt a Detreman és a szimpatomimetikumok (például az orr- és szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek), illetve az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó, meghűlés elleni gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 pontot).

Gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek a dextrometorfán és a nem szelektív MAO-gátlók együttadása esetén. Ezért – tekintettel a razagilin MAO-gátló aktivitására – nem javasolt a Detreman és a dextrometorfán egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 pontot).

A Detreman és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd a 4.4 pontot).

A Detreman és a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóknak (SSRI-k), illetve a szelektív szerotonin- noradrenalinvisszavétel-gátlóknak (SNRI-k) a klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Súlyos mellékhatásokról beszámoltak az SSRI-k, az SNRI-k, valamint a triciklusos és tetraciklusos antidepresszánsok a MAO-gátlókkal történő együttadása esetén. Ezért tekintettel a razagilin MAO-gátló aktivitására – az antidepresszánsok óvatosan alkalmazandók.

Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik hosszú időn át a levodopát szedték kombinált kezelés részeként, nem észlelték, hogy a levodopa klinikailag jelentős hatással lett volna a razagilin clearance-ére.

Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). A razagilin és a CYP1A2 enzimet gátló ciprofloxacin egyidejű adása 83 %‑kal növelte a razagilin AUC-értékét (a koncentrációgörbe alatti területet). A razagilin együttadása teofillinnel (amely a CYP1A2 szubsztrátja) nem befolyásolta az egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem. Erős CYP1A2-inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni.

Fennáll annak a kockázata, hogy a dohányzó betegek esetén – a metabolizáló CYP1A2 enzim indukciója következtében – csökkenhet a razagilin plazmaszintje.

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 mikrog/ml koncentrációban (ami 160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben 1 mg razagilin többszörös adását követően kialakuló átlagos C_max ~ 5,9―8,5 μg/ml vérszintnek) nem gátolja a következő citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival.

A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28 %‑kal növelte a razagilin orális clearance‑ét.

A tiramin/razagilin kölcsönhatás: Öt, egészséges önkéntesek és PK‑betegek bevonásával, a tiramin adásával végzett kísérleti vizsgálat eredményei, továbbá az étkezés utáni otthoni vérnyomás-monitorozás eredményei (melynek során 464 beteg 6 hónapig napi 0,5 vagy 1 mg razagilint vagy placebót szedett a levodopa-kezelés kiegészítéseként, tiramin-bevitel korlátozása nélkül), valamint az a tény, hogy a tiramin-bevitel korlátozása nélkül folytatott klinikai vizsgálatokban nem észleltek kölcsönhatást a tiramin és a razagilin között, arra utalnak, hogy a Detreman biztonságosan alkalmazható anélkül, hogy korlátozni kellene az étrend tiramin-tartalmát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a razagilin terhesség alatt történő adására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a razagilin akár közvetlen, akár közvetett módon károsan befolyásolná a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a születés utáni fejlődést (lásd az 5.3 pontot). A Determan terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Kísérletes adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin-elválasztást, és így gátolhatja a tejtermelést.

Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe. Szoptató anyáknak csak óvatossággal adható a Detreman.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket, amíg meg nem győződnek arról, hogy a Detreman nem befolyásolja ezen képességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A razagilin alkalmazását vizsgáló klinikai programban összesen 1361 beteget 3076,4 betegéven át kezeltek razagilinnel. Randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatok keretében 529 beteget napi 1 mg razagilinnel kezeltek 212 betegévig, 539 betegnek pedig placebót adtak 213 betegéven át.

Monoterápia

Az alábbi lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél (a razagilin-csoport: n = 149, a placebocsoport: n = 151).

A placebocsoporthoz képest legalább 2%-kal eltérő gyakorisággal előforduló mellékhatásokat dőlt betűvel szedtük. Zárójelben feltüntettük az adott mellékhatásnak a razagilinnel, illetve a placebóval kezelt csoportban tapasztalt gyakoriságát (a betegek százalékában kifejezve).

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő kategóriák szerint adjuk meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ― <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ― <1/100), ritka (≥10 000 ― <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	influenza (4,7 % vs. 0,7 %)	gyakori
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	bőrcarcinoma (1,3 % vs. 0,7 %)	gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	leukopenia (1,3 % vs. 0 %)	gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	allergia (1,3 % vs. 0,7 %)	gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	étvágycsökkenés (0,7 % vs. 0 %)	nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	depresszió (5,4 % vs. 2 %), hallucinációk (1,3 % vs. 0,7 %)	gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás (14,1 % vs. 11,9 %)	nagyon gyakori
	cerebrovascularis történés (0,7 % vs. 0 %)	nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	conjunctivitis (2,7 % vs. 0,7 %)	gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	vertigo (2,7 % vs. 1,3 %)	gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	angina pectoris (1,3 % vs. 0 %)	gyakori
	myocardialis infarctus (0,7 % vs. 0 %)	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	rhinitis (3,4% vs. 0,7%)	gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	flatulentia (1,3 % vs. 0 %)	gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	dermatitis (2,0 % vs. 0 %)	gyakori
	vesiculobullosus bőrkiütés (0,7 % vs. 0 %)	nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	csont- és izomrendszeri fájdalom (6,7 % vs. 2,6 %), nyaki fájdalom (2,7 % vs. 0 %), arthritis (1,3 % vs. 0,7 %)	gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	sürgető vizelési inger (1,3 % vs. 0,7 %)	gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz (2,7 % vs. 1,3 %), rossz közérzet (2 % vs. 0 %)	gyakori

Adjuváns kezelés

Az alábbi listában felsorolt mellékhatásokat a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észlelték a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél (a razagilin-csoport: n = 380, a placebocsoport: n = 388). Zárójelben feltüntettük az adott mellékhatásnak a razagilinnel, illetve a placebóval kezelt csoportban tapasztalt gyakoriságát (a betegek százalékában kifejezve).

A placebocsoporthoz képest legalább 2%-kal eltérő gyakorisággal előforduló mellékhatásokat dőlt betűvel szedtük.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő kategóriák szerint adjuk meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ― <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ― <1/100), ritka (≥10 000 ― <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	bőr melanoma (0,5 % vs. 0,3 %)	nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	étvágycsökkenés (2,4 % vs. 0,8 %)	gyakori
Pszichiátriai kórképek	hallucinációk (2,9 % vs. 2,1 %), kóros álmok (2.1 % vs. 0.8 %)	gyakori
	zavartság (0,8 % vs. 0,5 %)	nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	dyskinesia (10,5 % vs. 6,2 %)	nagyon gyakori
	dystonia (2,4 % vs. 0,8 %), carpalis alagút szindróma (1,3 % vs. 0 %), egyensúlyzavarok (1,6 % vs. 0,3 %)	gyakori
	cerebrovascularis történés (0,5 % vs. 0,3 %)	nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	angina pectoris (0,5 % vs. 0 %)	nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	orthostaticus hypotensio (3,9 % vs. 0,8 %)	gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom (4,2 % vs. 1,3 %), székrekedés (4,2 % vs. 2,1 %), hányinger és hányás (8,4 % vs. 6,2 %), szájszárazság (3,4 % vs. 1,8 %)	gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés (1,1 % vs. 0,3 %)	gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia (2,4 % vs. 2,1 %), nyaki fájdalom (1,3 % vs. 0,5 %)	gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	testsúlycsökkenés (4,5 % vs. 1,5 %)	gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	elesések (4,7 % vs. 3,4 %)	gyakori

A Parkinson-kórhoz zavartság és hallucinációk társulhatnak. A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban ezeket a tüneteket a razagilinnel kezelt Parkinson-kóros betegeknél is észlelték.

Ismert, hogy az SSRI-k, az SNRI-k, valamint a triciklusos és tetraciklikus antidepresszánsok a MAO-gátlókkal történő együttadása esetén súlyos mellékhatások fordulnak elő. A forgalomba hozatal után agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotonin-szindróma előfordulásáról számoltak be olyan betegek esetében, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, illetve SNRI‑kkel is kezeltek.

Klinikai vizsgálatok során kizárták a razagilin és a fluoxetin, illetve fluvoxamin együttadását, de a a razagilin mellett megengedték a következő antidepresszánsoknak a következő adagolásban történő egyidejű alkalmazását: amitriptilin ≤50 mg/nap, trazodon ≤100 mg/nap, citalopram ≤20 mg/nap, szertralin ≤100 mg/nap és paroxetin ≤30 mg/nap. Nem fordult elő szerotonin-szindróma olyan klinikai vizsgálatokban, melyekben egyrészt 115 beteget egyidejűleg razagilinnel és triciklusos antidepresszánsokkal, másrészt 141 beteget a razagilin és az SSRI, illetve SNRI egyidejű adásával kezeltek.

A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban a razagilint szedő betegek körében beszámoltak emelkedett vérnyomás eseteiről, köztük ritka esetekben hypertoniás krízisről is, amely események összefüggésben voltak ismeretlen mennyiségű, tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztásával.

Gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek a MAO-gátlók és a szimpatomimetikumok egyidejű alkalmazásakor.

A forgalomba hozatal után egy esetben számoltak be emelkedett vérnyomás előfordulásáról olyan betegnél, aki tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazott a razagilin szedése idején.

Impulzuskontroll-zavarok

A dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki. A razagilin forgalomba hozatalát követően is hasonló jellegű impulzuskontroll-zavarokat jelentettek, köztük kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat és impulzív viselkedést (lásd a 4.4 pontot).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Detreman 3 mg és 100 mg közötti dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a dysphoria, hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak.

A túladagolás jelentős MAO‑A- és MAO‑B-gátlással járhat. Egy egyszeri dózisú vizsgálatban egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem álltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek bevonásával végzett dózisemeléses vizsgálatban cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (köztük hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. A tünetek hasonlíthatnak a nem szelektív MAO-gátlók beadása után megfigyeltekre.

A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell bevezetni.

5. Farmakológiai tulajdonságok

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiparkinson szerek, monoamin-oxidáz‑B inhibitorok,

ATC kód: N04BD02

Hatásmechanizmus:

Kimutatták, hogy a razagilin erős, irreverzibilis szelektív MAO‑B-gátló, melynek hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint és az abból következő fokozott dopaminerg aktivitás játszanak szerepet a dopaminerg motoros diszfunkciós modellekben észlelt, a razagilin által kiváltott kedvező hatásokban.

A fő aktív metabolit az 1‑aminoindán, amely nem MAO‑B inhibitor.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatok:

A razagilin hatásosságát három vizsgálatban igazolták: monoterápiában az I. vizsgálat, a levodopa adásával kombinálva pedig a II. és a III. vizsgálat.

Monoterápia:

Az I. vizsgálatban 404 beteget randomizáltak úgy, hogy 138 beteg placebót, 134 beteg napi 1 mg razagilint és 132 beteg napi 2 mg razagilint kapott 26 héten keresztül. Aktív komparátor nem volt.

Ebben a vizsgálatban a hatásosság elsődleges mércéje az Egységes Parkinson-kór pontozó skálán (Unified Parkinson’s disease rating scale – UPDRS, I.―III. rész) mért összpontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kiindulási érték és a 26 hét után, azaz a vizsgálat befejezésekor (LOCF, last observation carried forward) mért érték közötti átlagos változás statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatott (az UPDRS I.―III. résztét tekintve, 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: ‑4,2, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑5,7, ‑2,7], p < 0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: ‑3,6, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑5,0, ‑2,1], p < 0,0001; az UPDRS Motor II. résztét tekintve, 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: ‑2,7, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑3,87, ‑1,55], p < 0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: ‑1,68, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑2,85, ‑0,51], p = 0,0050). A hatás egyértelműen észlelhető, bár az enyhe betegségben szenvedő populációban nem ért el jelentős értékeket. Megfigyelhető volt az életminőségre kifejtett szignifikáns és kedvező hatás (a PD‑QUALIF skálán értékelve).

Adjuváns kezelés:

A 18 hétig tartó II. vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták, hogy 229 beteg placebót, 231 beteg napi 1 mg razagilint és 227 beteg napi 200 mg entakapont – a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitorát – kapott az előre meghatározott dózisú levodopa (LD) / dekarboxiláz-inhibitor adásával egyidejűleg. A III. randomizált vizsgálatban a betegek vagy placebót (159 beteg), vagy napi 0,5 mg razagilint (164 beteg), vagy napi 1 mg razagilint (149 beteg) kaptak 26 héten keresztül.

A hatásosság elsődleges mércéje mindkét vizsgálatban az volt, hogy a kezelés időszakában mennyivel változott a betegek „OFF” állapotban töltött óráinak átlagos napi száma a kiindulási értékhez képest (ezt a „24 órás” otthoni naplók alapján határozták meg, melyeket minden értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni).

A II. vizsgálatban az „OFF” állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóhoz képest -0,78 óra volt, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑1,18, ‑0,39], p = 0,0001. Az összes napi „OFF” idő átlagos csökkenése az entakaponnal kezelt csoportban (‑0,80 óra, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑1,20, ‑0,41], p < 0,0001) hasonló volt, mint a razagilin 1 mg-os dózisával kezelt csoportban. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva ‑0,94 óra volt, 95 %‑os konfidenciaintervallum, [‑1,36, ‑0,51], p < 0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulást a placebóhoz képest a razagilin 0,5 mg‑os dózisát kapó csoportban is megfigyeltek, ennek mértéke azonban kisebb volt. Az eredmények relevanciáját a hatásossági vizsgálat primer végpontja szempontjából további statisztikai modellekben is megerősítették, és 3 kohorszban bizonyították (ITT, per protocol és a vizsgálatot befejező betegek).

A hatásosság másodlagos mércéi közé tartozott a vizsgáló által meghatározott globális javulási érték, az ADL (Activities of daily living) alskálán mért pontszám az „OFF” állapotban, valamint a motoros funkciók értékelésére szolgáló UPDRS skálán mért pontszám az „ON” állapotban. A razagilin statisztikailag szignifikáns javulást hozott a placebóval összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A razagilin gyorsan felszívódik, a plazmakoncentrációja hozzávetőleg 0,5 órán belül éri el a csúcsát (C_max). Egy adag razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36 %‑os.

Az étkezés nem befolyásolja a razagilin T_max értékét, bár nagy zsírtartalmú étellel bevéve a C_max értéke körülbelül 60 %‑kal, az expozíció (AUC) körülbelül 20 %‑kal csökken. Mivel az AUC lényegesen nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Eloszlás:

Az átlagos eloszlási térfogat egy intravénás adag razagilin után 243 l. A ¹⁴C izotóppal jelölt razagilin egyszeri orális beadása után a plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60―70 %‑os.

Biotranszformáció:

A razagilin a kiválasztása előtt csaknem teljes biotranszformáción megy keresztül a májban. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N‑dealkilációval és/vagy hidroxilációval, melyeknek során 1‑aminoindán, 3‑hidroxi-N‑propargil-1‑aminoindán és 3‑hidroxi-1‑aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsereútja a citokróm P450 rendszerétől függ, és a razagilin metabolizmusában szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. Megállapították azt is, hogy a razagilin és metabolitjainak fő eliminációs útja a glükuronid-konjugáció.

Elimináció:

A ¹⁴C izotóppal jelölt razagilin orális adása után az elimináció elsősorban vizelettel (62,6 %) és másodsorban széklettel (21,8 %) történt, a bevitt dózis 84,4 %‑a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb mint 1 %‑a változatlan formában választódott ki a vizelettel.

Linearitás/nem-linearitás:

A razagilin farmakokinetikája a 0,5―2 mg‑os dózistartományon belül lineáris. Terminális felezési ideje 0,6―2 óra.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodásban szenvedő betegek

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC 80 %‑kal, a C_max 38 %‑kal nőtt. Mérsékelt fokú májkárosodás esetén az AUC 568 %‑kal és a C_max 83 %‑kal nőtt (lásd a 4.4 pontot).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az enyhe (kreatinin-clearance 50―80 ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30―49 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a razagilin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak, mint az egészségeseknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A razagilin in vivo és egyes bakteriális vagy hepatocyta alapú in vitro rendszerekben nem bizonyult genotoxikus hatásúnak. Magas citotoxicitású, a klinikai alkalmazás során el nem érhető koncentrációkban a razagilin a metabolikus aktivációja során a kromoszóma-aberrációk számának emelkedését idézte elő.

Patkányoknál az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84―339-szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett a razagilin nem volt rákkeltő. Egereknél az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144―213-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték.

6. Gyógyszerészeti jellemzők

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28, 56, 60 vagy 100 db tabletta oPA/Al//PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

Goodwill Pharma Nyrt.

6724 Szeged, Cserzy Mihály u. 32.

Magyarország

8. A forgalomba hozatali engedély számaI

OGYI-T-23185/01     28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23185/02     56× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23185/03     60× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23185/04     100× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A forgalomba hozatali engedély első kiadásának / megújításának dátuma

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017.április 11.

10. A szöveg ellenőrzésének dátuma

2023. április 21.