DEXAMETAZON-FOSZFÁT NORIDEM 4 mg/ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3,32 mg dexametazont tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában) milliliterenként, ami 4,00 mg dexametazon-foszfáttal vagy 4,37 mg dexametazon-nátrium-foszfáttal egyenértékű.

6,64 mg dexametazont tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában) 2 ml oldatos injekcióban, ami 8,00 mg dexametazon-foszfáttal vagy 8,74 mg dexametazon-nátrium-foszfáttal egyenértékű.

16,6 mg dexametazont tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában) 5 ml oldatos injekcióban, ami 20,00 mg dexametazon-foszfáttal vagy 21,85 mg dexametazon-nátrium-foszfáttal egyenértékű.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Nátrium:

0,575 mg nátriumot tartalmaz az oldatos injekció milliliterenként.

1,150 mg nátriumot tartalmaz 2 ml oldatos injekció.

2,875 mg nátriumot tartalmaz 5 ml oldatos injekció.

Propilénglikol:

Az oldatos injekció 20 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen oldat.

pH: 7,00 – 8,50.

Ozmolalitás: kb. 300 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Kortikoszteroid.

Bizonyos endokrin és nem endokrin rendellenességekben való alkalmazásra, amelyek reagálnak a kortikoszteroid terápiára.

Intarvénás vagy intramuscularis alkalmazás

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció intravénás vagy intramuscularis injekcióval történő szisztémás alkalmazásra javallott, ha az orális terápia nem kivitelezhető vagy nem kívánatos a következő állapotok esetén.

Endokrin rendellenességek

Elsődleges vagy másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség

(Hidrokortizon vagy kortizon az elsődlegesen választandó terápia, de ahol lehetséges, szintetikus analógok alkalmazhatók mineralokortikoidokkal kiegészítve, csecsemőkorban különösen fontos a mineralokortikoid-pótlás.)

Nem endokrin rendellenességek

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció az alábbi, nem endokrin, kortikoszteroid-terápiára reagáló rendellenességekben alkalmazható, beleértve:

Allergia és anaphylaxia

Angioneuroticus oedema és anaphylaxia.

Gastrointestinalis rendellenesség

Crohn-betegség és colitis ulcerosa.

Infekció (megfelelő antimikrobiális terápiával együtt alkalmazva)

Miliaris tuberculosis és endotoxikus sokk.

Neurológiai rendellenességek

Agydaganattal és a csecsemőkori görcsökkel összefüggésbe hozható koponyaűri nyomás emelkedés.

Légzőszervi rendellenességek

Asthma bronchiale és aspirációs pneumonitis.

Bőrbetegségek

Toxikus epidermalis necrolysis.

Sokk

Adjuváns kezelés, amennyiben nagy farmakológiai dózisokra van szükség. Adjuváns és nem szubsztitúciós terápia a beteg célzott és szupportív kezelésében. A dexametazon előnyösnek bizonyult a sokk korai kezelésében, de valószínűleg nem befolyásolja a teljes túlélést.

Az új koronavírus-betegség (COVID-19) kezelésére:

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció az új koronavírus-betegség (COVID-19) kezelésére javallott felnőttek és (12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű) serdülők esetében, akik állapota kiegészítő oxigénterápiát tesz szükségessé.

Subcutan alkalmazás

Palliatív ellátásban, amikor a betegek kortikoszteroidot kapnak olyan tünetek enyhítésére mint fáradtság, anorexia, refrakter hányinger és hányás vagy kompressziós csigolyatörés, illetve emelkedett koponyaűri nyomás adjuváns fájdalomcsillapítására és tüneti kezelésére, a Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekciót subcutan (lásd „Adagolás és alkalmazás”), az oralis kezelés alternatívájaként lehet alkalmazni, ha ez utóbbi elfogadhatatlan vagy már nem kivitelezhető.

Helyi alkalmazás

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció intraarticularisan vagy lágyrészekbe infiltrálva is beadható mint rövid távú adjuváns terápia, a következő esetekben:

Lágyrészelváltozások

Mint pl. carpalis alagút-szindróma és tenosynovitis.

Intraarticuláris elváltozások

Mint pl. gyulladással járó reumatoid arthritis és osteoarthritis.

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció helyileg is beadható bizonyos bőrbetegségek esetén, mint pl. cisztás acne vulgaris, lokalizált lichen simplex és keloidok.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció előzetes összekeverés és hígítás nélkül is beadható.

Alternatívaként, a hatékonyság csökkenése nélkül, nátrium-klorid vagy dextróz injekcióhoz adva, intravénás infúzióként is beadható.

Újszülötteknél, különösen koraszülötteknél csak tartósítószer-mentes oldatot szabad beadni.

Palliatív ellátásban a Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció nátrium-klorid injekcióval hígítható, és folyamatos subcutan infúzióval (CSCI) lehet beadni.

Az infúziós keverékeket 24 órán belül fel kell használni, és az injekciókra vonatkozó aszeptikus technikát be kell tartani.

Minden adagolási javaslat dexametazon-foszfátra számolva kerül megadásra.

Általános megfontolások

A dózist egyedileg, a betegség és a beteg terápiára adott válasza alapján kell meghatározni. A mellékhatások minimalizálása érdekében a betegség kontrollálására alkalmas legalacsonyabb lehetséges dózist kell alkalmazni (lásd „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”).

Intarvénás vagy intramuscularis injekció

Általában a parenterális dózistartomány egyharmada-fele az orális dózisnak, 12 óránként alkalmazva.

A szokásos kezdő dózis 0,5 mg–20 mg (0,125 ml–5,0 ml) naponta. Kevésbé súlyos esetben általában alacsonyabb dózisok is elegendőek. Bizonyos súlyos, akut, életveszélyes esetekben azonban indokolt lehet a szokásos dózisnál nagyobb dózis alkalmazása. Ilyen körülmények között figyelembe kell venni az intramuscularis alkalmazás lassabb felszívódási sebességét.

Mind az esti adagolás, ami a reggeli merevség enyhítésére alkalmas, mind az osztott adagolási rend a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely erősebb szuppresszióját okozza. A kedvező válasz észlelése után a megfelelő fenntartó dózist úgy kell meghatározni, hogy a kezdeti adagot kis léptékben, megfelelő időközönként a megfelelő klinikai választ fenntartó legalacsonyabb dózisra kell csökkenteni. A krónikus dózis lehetőleg nem haladhatja meg az 500 mikrogramm dexametazont naponta. A gyógyszer adagolásának szoros monitorozása szükséges.

A mellékvesekéreg alulműködése és/vagy az alapbetegség kiújulásának elkerülése érdekében szükség lehet a gyógyszer fokozatos megvonására (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”).

Lehetőség szerint – amíg a beteg sokkos állapotban van – mindig intravénásan kell beadni a kezdő dózist és a rákövetkező dózisokat (az ilyen betegeknél bármely más úton beadott gyógyszer szabálytalan felszívódása miatt). A kívánt vérnyomásérték elérése után át lehet térni az intramuscularis beadásra, amíg a per os adagolás nem lehetséges. A beteg kényelme érdekében legfeljebb 2 ml adható be intramuscularisan egyszerre egy helyen.

Vészhelyzetben a Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció szokásos dózisa intravénás vagy intramuscularis injekcióban 4 mg–20 mg (1,0 ml–5,0 ml) - sokkban csak intravénásan adható. Ez a dózis a megfelelő válasz eléréséig ismételhető.

Kezdeti javulást követően az egyszeri 2 mg–4 mg-os dózis (0,5 ml–1,0 ml), szükség esetén ismételve általában elegendő. A teljes napi dózis általában nem haladhatja meg a 80 mg-ot (20,0 ml-t), még súlyos esetben sem.

Ha állandó, maximális hatás szükséges, a dózist három- vagy négyórás időközönként meg kell ismételni, vagy lassú intravénás cseppinfúzióval kell fenntartani.

Intravénás vagy intramuscularis injekció akut betegség esetén ajánlott. Az akut szakasz elmúltával – amint lehetséges – orális szteroidterápiára kell áttérni.

Sokk (vérzéses, traumás vagy sebészeti eredetű):

Általában 2 mg–6 mg/ttkg (0,5 ml–1,5 ml/ttkg) egyszeri intravénás injekció formájában. Ez a sokk további fennállása esetén 2-6 óránként megismételhető. Alternatívaként a kezelés intravénás infúzióban azonnal folytatható ugyanazzal a dózissal. A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció a hagyományos kezelés adjuváns, nem szubsztitúciós terápiája.

Ezeknek a nagy dózisoknak a beadása csak addig tart, amíg a beteg állapota stabilizálódik, és általában nem haladja meg a 48-72 órát.

Agyödéma

Primer vagy áttétes agydaganat esetében, agydaganat következtében kialakult megnövekedett koponyaűri nyomás fennállásakor a betegek preoperatív előkészítésére: a kezdő dózis 10 mg (2,5 ml) intravénásan, majd 4 mg (1,0 ml) intramuscularisan hat óránként, az agyi ödéma tüneteinek megszűnéséig. Válasz általában 12–24 órán belül jelentkezik; a dózis 2–4 nap elteltével csökkenthető, és fokozatosan, 5–7 nap alatt teljesen elhagyható.

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció nagy dózisai az akut életveszélyes agyi ödéma rövid távú intenzív terápiájában ajánlottak. Az első napi telítő dózist követően az adagot az intenzív terápia 7–10 napos időszaka alatt csökkentik, majd a következő 7–10 napban nullára csökkentik. Ha fenntartó terápiára van szükség, a lehető leghamarabb a dexametazon oralis szubsztitúciójára kell áttérni (lásd az alábbi táblázatot).

Rekurrens vagy inoperabilis agydaganatok kezelése:

A fenntartó terápiát minden beteg számára egyedileg kell meghatározni; 2 mg (0,5 ml) naponta kétszer vagy háromszor hatásos lehet.

Az agyi ödéma kontrolljához szükséges legkisebb dózist kell alkalmazni.

Agyi ödémában nagy dózisú adagolási rend javasolt.

Felnőttek:

Kezdő dózis 50 mg (12,5 ml) iv.

nap	8 mg (2,0 ml) iv.	2 óránként
nap	8 mg (2,0 ml) iv.	2 óránként
nap	8 mg (2,0 ml) iv.	2 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	2 óránként
5-8. nap	4 mg (1,0 ml) iv.	4 óránként

Ezt követően a dózis naponta 4 mg-mal (1,0 ml) csökkentendő.

Gyermekek (≥35 kg):

Kezdő dózis 25 mg (6,25 ml) iv.

nap	4 mg (1,0 ml) iv.	2 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	2 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	2 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	4 óránként
5-8. nap	4 mg (1,0 ml) iv.	6 óránként

Ezt követően a dózis naponta 2 mg-mal (0,5 ml) csökkentendő.

Gyermekek (<35 kg):

Kezdő dózis 20 mg (5,0 ml) iv.

nap	4 mg (1,0 ml) iv.	3 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	3 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	3 óránként
nap	4 mg (1,0 ml) iv.	6 óránként
5-8. nap	2 mg (0,5 ml) iv.	6 óránként

Ezt követően a dózis naponta 1 mg-mal (0,25 ml) csökkentendő.

Kettős terápia:

Akut, általában maguktól rendeződő allergiás rendellenességek vagy a krónikus allergiás rendellenességek akut exacerbatioi esetén a következő, kombinált, orális és parenteralis terápia javasolt:

nap	4 mg–8 mg (1,0 ml–2,0 ml) Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció	Intramuscularisan
nap	2 db 500 mg dexametazon tabletta	Naponta kétszer
nap	2 db 500 mg dexametazon tabletta	Naponta kétszer
nap	1 db 500 mg dexametazon tabletta	Naponta kétszer
nap	1 db 500 mg dexametazon tabletta	Naponta kétszer
nap	1 db 500 mg dexametazon tabletta	Naponta egyszer
nap	1 db 500 mg dexametazon tabletta	Naponta egyszer
nap	A terápia újraértékelése

COVID-19-kezelése:

Felnőtt betegek: 6 mg i. v. naponta egyszer, legfeljebb 10 napig.

Gyermekek és serdülők:

Serdülőknek (12 éves vagy idősebbek) az ajánlott dózis 6 mg i. v. adása naponta egyszer, legfeljebb 10 napon át.

A kezelés időtartamát a klinikai válasz és a beteg egyéni szükségletei alapján kell meghatározni.

Idősek, vesekárosodásban, májkárosodásban szenvedők:

Nincs szükség dózismódosításra.

Subcutan alkalmazás

Palliatív kezelés esetén a Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció subcutan injekció vagy folyamatos subcutan infúzió (CSCI) formájában adható be. A dózisok általában 4,8 mg és 19,3 mg között mozognak 24 óra alatt, figyelembe véve a helyi klinikai irányelveket, és a dózist a beteg terápiás válaszának megfelelően kell titrálni.

Inraarticularis és helyi alkalmazás

Általában akkor alkalmazható az ilyen injekció, ha csak egy vagy két ízület vagy terület érintett.

Néhány szokásos egyszeri dózis:

Az injekció beadásának helye	A dexametazon dózisa
Nagy ízület (pl. térd)	2 mg – 4 mg	(0,5 ml – 1,0 ml)
Kis ízület (pl. interphalangealis, temporomandibularis)	0,8 mg – 1 mg	(0,2 ml – 0,25 ml)
Ínhüvely*	0,4 mg – 1 mg	(0,1 ml – 0,25 ml)
Lágyszövet infiltratio	2 mg – 6 mg	(0,5 ml – 1,5 ml)
Ganglion	1 mg – 2 mg	(0,25 ml – 0,5 ml)

*Az injekciót az ínhüvelybe és nem közvetlenül az ínba kell beadni.

Az injekció beadásának gyakorisága: a terápiás választól függően három-öt naponta egyszer, két-három hetente egyszer.

Gyermekek és serdülők

Az adagolást egyetlen dózisra kell korlátozni minden második napon beadva, a növekedés retardációjának csökkentése és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely szuppressziójának minimalizálása érdekében.

Idősek

Idősek – különösen a hosszú távú – kezelését a kortikoszteroidok gyakori mellékhatásainak idős korban bekövetkező súlyosabb következményeit – főképp a csontritkulást, a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a hypokalemiát, a fertőzésre való hajlamot és a bőr elvékonyodását – szem előtt tartva kell megtervezni. Az életveszélyes reakciók elkerülése érdekében szoros klinikai felülvizsgálat szükséges (lásd „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”).

4.3 Ellenjavallatok

• Szisztémás gombás fertőzés; szisztémás fertőzés – kivéve, ha célzott, fertőzés elleni terápiát alkalmaznak.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Élővírust tartalmazó vakcinák beadása (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”).

• Peptikus fekély

• Aktív tuberkulózis

• Akut pszichosis.

• Helyi injekció:

  • bacteraemia

  • szisztémás gombafertőzés

  • a kezelendő ízület instabilitása

  • fertőzés az injekció beadásának helyén, pl. gonorrhoea vagy tuberkulózis okozta szeptikus arthritis esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok szerint vérképzőszervi rosszindulatú elváltozásokkal küzdő betegeknél tumorlízis-szindrómát (TLS) jelentettek a dexametazon monoterápiás vagy más kemoterápiás szerrel kombinált alkalmazását követően. A TLS kialakulása szempontjából – például gyors ütemű sejtszaporodás, nagy tumorterhelés, és a citotoxikus szerekkel szembeni fokozott érzékenység miatt – nagy kockázatú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.

A betegek és/vagy gondozóik figyelmét fel kell hívni, hogy szisztémás szteroidok alkalmazásakor potenciálisan súlyos pszichiátriai mellékhatások léphetnek fel (lásd „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”). A tünetek általában a kezelés megkezdését követő néhány napon vagy héten belül jelentkeznek. Nagy dózisok vagy szisztémás expozíció esetén a kockázat magasabb lehet (lásd még 4.5 farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek növelhetik a mellékhatások kockázatát), bár a dózisszintek nem teszik lehetővé a reakciók kialakulásának, típusának, súlyosságának vagy időtartamának előrejelzését. A legtöbb reakció a dózis csökkentése vagy megvonása után rendeződik, de speciális kezelésre is szükség lehet. A betegeket vagy gondozóikat arra kell ösztönözni, hogy forduljanak orvoshoz, ha aggasztó pszichológiai tünetek jelentkeznek, különösen akkor, ha depressziós hangulat vagy öngyilkossági gondolatok gyanúja merül fel. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell az esetleges pszichiátriai zavarokra is, amelyek a szisztémás szteroidok dóziscsökkentése vagy megvonása alatt, illetve közvetlenül azt követően jelentkezhetnek, ilyen reakciókról azonban ritkán számoltak be.

Különös gondosságra van szükség, amikor szisztémás kortikoszteroidokat olyan betegeknél alkalmaznak, akik kórtörténetében vagy közvetlen rokonaiknál súlyos affektív zavar szerepel. Ezek közé tartozik a depresszió vagy mániás-depresszió és a korábbi szteroid pszichózis.

A hosszabb ideig adott, gyakori intraarticularis injekciók csontnekrózissal járó ízületi károsodáshoz vezethetnek. Az intraarticularis kortikoszteroid injekció szisztémás mellékhatásokat okozhat, beleértve a mellékvesekéreg-szuppressziót.

A nemkívánatos hatások minimalizálhatók a legkisebb hatásos dózis legrövidebb időtartamú alkalmazásával. A betegek gyakori felülvizsgálatára van szükség ahhoz, hogy a dózist a betegség intenzitásának megfelelően állítsák be. Ha a dózis csökkenthető, a csökkentésnek fokozatosnak kell lennie (lásd „Adagolás és alkalmazás”).

A kortikoszteroidok súlyosbíthatják a szisztémás gombás fertőzéseket, ezért nem alkalmazhatók ilyen fertőzéseknél, kivéve, ha az amfotericin okozta gyógyszerreakciók kontroll alatt tartásához szükségesek. Ezenkívül olyan esetekről is beszámoltak, amikor amfotericin és hidrokortizon egyidejű alkalmazását szívmegnagyobbodás és pangásos szívelégtelenség követte.

A hidrokortizon vagy kortizon szokásos és nagy dózisai vérnyomásemelkedést, só- és vízretenciót és a kálium fokozott kiválasztódását okozhatják, de ezek a hatások kevésbé valószínűek szintetikus származékoknál, kivéve, ha nagy dózisban alkalmazzák őket. Étrendi sókorlátozás és káliumpótlás szükséges lehet. Mindegyik kortikoszteroid növeli a kalcium kiválasztását.

Ismerni kell az intramuscularis alkalmazás lassabb felszívódási sebességét.

A kortikoszteroid-kezelésben részesülő, szokatlan stressznek kitett betegeknél (pl. interkurrens betegség, trauma vagy sebészeti beavatkozások) a stresszes helyzet előtt, alatt és után a dózist növelni kell. A gyógyszer által kiváltott másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség a kortikoszteroidok túl gyors megvonásából eredhet, és fokozatos – heteken, hónapokon át tartó – dóziscsökkentéssel minimálisra csökkenthető az alkalmazott dózis és a kezelési időtartam függvényében, de a kezelés abbahagyását követően akár egy évig is fennállhat. Ezért ebben az időszakban minden stresszes helyzetben vissza kell állítani a kortikoszteroid terápiát. Ha a beteg már kap kortikoszteroidokat, az aktuális dózist ideiglenesen növelni kell. A sót és/vagy a mineralokortikoidot egyidejűleg kell beadni, mivel a mineralokortikoid szekréció károsodhat.

Hosszan tartó kezelés után a kortikoszteroidok abbahagyása elvonási tüneteket okozhat, pl. lázat, myalgiát, arthralgiát és rossz közérzetet. Ez a betegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenség bizonyítéka nélkül is előfordulhat.

Azoknál a betegeknél, akik fiziológiásnál több szisztémás kortikoszteroidot (kb. 1 mg dexametazont) kaptak három hétnél hosszabb ideig, a megvonás nem lehet hirtelen. A dózis csökkentésének módja nagyban függ attól, hogy mennyire valószínű a betegség relapszusa a szisztémás kortikoszteroid-dózisok csökkentésének következtében. A betegség aktivitásának klinikai értékelésére szükség lehet a megvonás során. Ha a betegség relapszusa nem valószínű a szisztémás kortikoszteroidok megvonásakor, de bizonytalan a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) szuppresszió, a szisztémás kortikoszteroidok dózisa gyorsan csökkenthető fiziológiás dózisokra. Az 1 mg dexametazon napi dózis elérése után a dózis csökkentésének lassabbnak kell lennie, hogy a HPA tengely helyreálljon.

A legfeljebb három hétig tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelés hirtelen megvonása megfelelő, ha nem várható a betegség relapszusa. A betegek többségénél nem valószínű, hogy a három hetes, napi 6 mg dexametazon-kezelés hirtelen megvonása klinikailag releváns HPA-tengely szuppresszióhoz vezetne. A következő betegcsoportokban a szisztémás kortikoszteroid-kezelés fokozatos megvonását mérlegelni kell még a három hétig tartó vagy annál rövidebb kezelés után is:

• olyan betegek, akik ismételten szisztémás kortikoszteroidot kaptak, különösen, ha három hétnél hosszabb ideig,

• ha egy rövid távú kezelést rendeltek el a több hónapos vagy éves, hosszú távú kezelés abbahagyását követő egy éven belül,

• olyan betegek, akiknél az exogén kortikoszteroid-kezeléstől eltérő okú mellékvesekéreg-elégtelenség lehet,

• azok a betegek, akik napi 6 mg-nál nagyobb szisztémás kortikoszteroid dózist kaptak,

• olyan betegek, akik esti dózist is kaptak.

A betegeknek „szteroid-kezelési” kártyával kell rendelkezniük, amely egyértelmű útmutatást ad a kockázat minimalizálása érdekében megteendő óvintézkedésekről, és tájékoztatást nyújt a vényt felíró orvosról, az adagolásról és a kezelés időtartamáról.

Mivel ritkán anaphylactoid reakciók előfordultak parenterális kortikoszteroid-terápiában részesülő betegeknél, megfelelő óvintézkedéseket kell tenni a beadás előtt, különösen akkor, ha a beteg kórtörténetében bármilyen gyógyszerallergia szerepel.

Az élővírust tartalmazó vakcinák alkalmazása ellenjavallt a kortikoszteroidokat immunszuppresszív dózisban kapó betegeknél. Ha inaktivált vírust vagy baktériumot tartalmazó vakcinákat adnak olyan egyéneknek, akik immunszuppresszív dózisú kortikoszteroidokat kapnak, előfordulhat, hogy a szérum antitest válasza nem érhető el. Azonban immunizációs eljárás végezhető olyan betegeknél, akik kortikoszteroidokat kapnak szubsztitúciós terápiaként, pl. Addison-kórban.

Szakirodalmi jelentések nyilvánvaló összefüggésre utalnak a kortikoszteroidok alkalmazása és a bal kamra szabad falának megrepedése között egy közelmúltban történt szívinfarktus után; ezért a kortikoszteroidokkal történő kezelést nagy körültekintéssel kell végezni ezeknél a betegeknél.

A Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekció aktív tuberkulózisban történő alkalmazását a fulmináló vagy disszeminált tuberkulózis eseteire kell korlátozni, ahol a kortikoszteroidot a betegség kezelésére használják megfelelő antituberkulotikus kezeléssel együtt. Ha kortikoszteroidokat látens tuberkulózisban vagy tuberkulin reaktivitásban szenvedő betegeknek rendelnek, szoros megfigyelés szükséges, mivel reaktiváció léphet fel. Hosszan tartó kortikoszteroid-terápia során ezeknek a betegeknek profilaktikus antimikrobiális kezelést kell kapniuk.

A kortikoszteroidok elfedhetik a fertőzés egyes jeleit, és alkalmazásuk során új fertőzések jelenhetnek meg. A gyulladásos válasz és az immunrendszer működésének elnyomása növeli a fertőzésre való hajlamot és a fertőzés súlyosságát. A klinikai megjelenés gyakran atipikus és a súlyos fertőzések, mint például vérmérgezés és tuberkulózis elfedve maradhatnak, valamint előrehaladott stádiumba kerülhetnek, mielőtt felismerésre kerülnének. Csökkent rezisztencia és a fertőzés nehéz lokalizálhatósága előfordulhat.

Egy jelentés szerint a kortikoszteroidok alkalmazása cerebralis maláriában hosszan tartó kómával, a tüdőgyulladás és a gyomor-bélrendszeri vérzés megnövekedett előfordulási gyakoriságával társulhat.

A bárányhimlő különösen veszélyes, mivel ez az általában enyhe betegség halálos kimenetelű lehet immunszuppresszált betegeknél. Azon betegek (vagy gyermekek szülei), akik még nem estek át bárányhimlő fertőzésen, tanácsos a szoros személyes érintkezést kerülniük bárányhimlővel vagy herpes zosterrel fertőzöttel, fertőzés esetén sürgős orvosi ellátást kell kérniük. A varicella/zoster immunglobulinnal (VZIG) történő passzív immunizálás olyan, kitett, nem immunis betegeknél szükséges, akik szisztémás kortikoszteroidokat kapnak, vagy akik az előző három hónapban kaptak; ezt a passzív immunizálást a bárányhimlőnek való kitettséget követő tíz napon belül végre kell hajtani.

Ha a bárányhimlő diagnózisa megerősítést nyer, a betegség szakszerű ellátást és sürgős kezelést igényel.

A kortikoszteroid-kezelést nem szabad leállítani, és szükség lehet a dózis emelésére is.

A kanyaró súlyosabb vagy akár halálos kimenetelű is lehet immunszuppresszált betegeknél. Ilyen gyermekeknél vagy felnőtteknél különös gondot kell fordítani a kanyaróval való expozíció elkerülésére. Expozíció esetén intramuscularis, depo immunglobulinnal (Ig) való profilaxis alkalmazható. Az expozíciónak kitett betegeknek tanácsos haladéktalanul orvoshoz fordulniuk.

A kortikoszteroidok aktiválhatják a látens amoebiasist vagy strongyloidiasist, vagy súlyosbíthatják az aktív betegséget. Ezért a kortikoszteroid-kezelés megkezdése előtt ajánlott a látens vagy aktív amoebiasis és strongyloidiasis kizárása, olyan betegeknél, akiknél bármelyik állapot kockázata vagy tünetei fennállnak.

A kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása hátsó, subcapsuláris szemlencsehomályt, a látóidegek lehetséges károsodásával járó glaucomát okozhat és fokozhatja a másodlagos gombás vagy vírusos szemfertőzések kialakulását.

A kortikoszteroidok növelhetik vagy csökkenthetik a spermiumok mozgékonyságát és számát.

A CYP3A-gátlókkal, köztük a kobicisztát-tartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazás várhatóan növeli a szisztémás mellékhatások kockázatát. A kombinációt kerülni kell, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatásainak fokozott kockázatát, ebben az esetben a betegeket monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások miatt.

COVID-19-fertőzés esetén: a szisztémás kortikoszteroidokat nem szabad leállítani azoknál a betegeknél, akiket más okból már kezelnek szisztémás (szájon át adott) kortikoszteroidokkal (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedők), de nem szorulnak kiegészítő oxigénterápiára.

Phaeochromocytomás krízis

Kortikoszteroidok szisztémás alkalmazását követően akár halálos kimenetelű phaeochromocytomás krízis kialakulásáról számoltak be. Igazolt phaeochromocytoma vagy annak gyanúja esetén kortikoszteroidok csak a kockázat-előny arány gondos mérlegelése után adhatók a betegnek.

Különleges óvintézkedések:

Különös óvatosságra van szükség a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásának mérlegelésekor a következő betegségben szenvedő betegeknél, és gyakori monitorozás szükséges: veseelégtelenség, magas vérnyomás, diabetes vagy diabetes a családi anamnézisben, pangásos szívelégtelenség, osteoporosis, korábbi szteroid myopathia, glaukóma (vagy glaukóma a családi anamnézisben), myasthenia gravis, nem specifikus colitis ulcerosa, diverticulitis, akut bél anastomosis, aktív vagy látens peptikus fekély, súlyos affektív rendellenességek (különösen korábbi szteroid pszichózis), májelégtelenség és epilepszia. A peritoneális irritáció jelei, a gastrointestinalis perforációt követően a nagy dózisú kortikoszteroidokat kapó betegeknél, minimálisak lehetnek vagy hiányozhatnak. A hiperkortizonizmus lehetséges szövődményeként zsírembóliáról számoltak be.

Fokozott kortikoszteroid-hatás jelentkezhet hypothyreosisban és cirrhosisban szenvedő betegeknél.

A kortikoszteroidokat óvatosan kell alkalmazni a szem herpes simplex-fertőzése esetén a lehetséges szaruhártya-perforáció miatt.

A lokális szteroid injekciót aszeptikus környezetben kell beadni, a bakteriális fertőzés különleges kockázatának csökkentése érdekében, a szteroid injekció beadását fertőzött területre kerülni kell.

A szeptikus folyamat kizárása céljából, az ízületi folyadék megfelelő vizsgálata szükséges.

A helyi duzzanattal járó fájdalom jelentős növekedése, az ízületi mozgás további korlátozódása, a láz és a rossz közérzet szeptikus ízületi gyulladásra utal. Ha ezek a szövődmények jelentkeznek, és a szepszis diagnózisát megerősítik, megfelelő antimikrobiális terápiát kell alkalmazni.

A betegekkel meg kell értetni, hogy a tünetek enyhülése esetén se terheljék túl a még mindig beteg ízületeket.

A kortikoszteroidokat nem szabad instabil ízületekbe beadni.

Gyakori intraarticularis injekció beadása következtésben Charcot-szerű arthropathia kialakulásáról számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Koraszülöttek

A rendelkezésre álló bizonyítékok hosszú távú idegrendszeri fejlődést érintő nemkívánatos eseményekre utalnak krónikus tüdőbetegségben szenvedő, koraszülött csecsemők napi kétszeri, 0,25 mg/ttkg kezdő dózisokkal végzett korai (születést követő 96 órán belüli) kezelése után.

Hypertrophiás cardiomyopathia

Hypertrophiás cardiomyopathiáról számoltak be kortikoszteroidok, köztük a dexametazon szisztémás alkalmazását követően koraszülött csecsemőknél. A jelentett esetek többségében az elváltozás a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyult. Szisztémás dexametazonnal kezelt koraszülötteknél a szív funkcionális és strukturális diagnosztikai vizsgálatára és monitorozására van szükség (4.8 pont).

Gyermekek

A kortikoszteroidok csecsemőkorban, gyermekkorban és serdülőkorban növekedési retardációt okoznak, ami visszafordíthatatlan lehet. A kezelést a lehető legrövidebb ideig, az alkalmazott legkisebb dózisra kell korlátozni. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely szuppressziójának és a növekedés visszamaradásának minimalizálása érdekében a kezelést lehetőség szerint egyetlen adagra kell korlátozni másnaponta alkalmazva.

A hosszan tartó kortikoszteroid terápiában részesülő csecsemők és gyermekek növekedését és fejlődését gondosan monitorozni kell.

A dexametazont koraszülöttek krónikus tüdőbetegségének kezelésére és megelőzésére alkalmazzák (indikáción túli alkalmazás – off-label). A klinikai vizsgálatok nem mutattak hosszú távú előnyt a kórházi elbocsátásban, a krónikus tüdőbetegség vagy a mortalitás előfordulási gyakoriságának csökkentésében. A legújabb vizsgálatok összefüggést sejtenek a dexametazon koraszülött csecsemőknél történő alkalmazása és az agyi bénulás kialakulása között. E lehetséges gyógyszerbiztonságossági aggályra való tekintettel az előny-kockázat arányt betegenként kell értékelni.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 241,5 mg nátriumot tartalmaz a maximális egyszeri adagban, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 12,075%-ának felnőtteknél.

Propilénglikol-tartalom

Ez a gyógyszer 20 mg propilénglikolt (E 1520) tartalmaz milliliterenként.

A vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél orvosi monitorozásra van szükség, mivel a propilénglikolnak tulajdonított különböző nemkívánatos eseményekről számoltak be, mint például veseműködési zavar (akut tubularis nekrózis), akut veseelégtelenség és májműködési zavar.

Az alkohol-dehidrogenáz bármilyen szubsztrátjával, például etanollal való egyidejű alkalmazása 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél káros hatást válthat ki. Az alkohol-dehidrogenáz bármilyen szubsztrátjával, például etanollal való egyidejű alkalmazása újszülötteknél káros hatást válthat ki. Lásd még „Termékenység, terhesség és szoptatás”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az acetilszalicilsav elővigyázatossággal alkalmazható kortikoszteroidokkal együtt hypoprothrombinaemiaban.

A szalicillátok veseclearance-ét a kortikoszteroidok növelik, ezért a szalicilátok dózisát a szteroid megvonással együtt csökkenteni kell.

Mivel a fenitoin, barbiturátok, efedrin, rifabutin, karbamazepin, rifampicin és aminoglutetimid növelheti a kortikoszteroidok metabolikus clearance-ét, csökkent vérszintet és csökkent élettani hatásosságot eredményezve, a dózis módosítása szükséges lehet. Ezek az interakciók zavarják a dexametazon szuppressziós vizsgálatokat, amiket elővigyázatossággal kell értelmezni ezen gyógyszerek alkalmazása során.

Az indometacinnal kezelt betegeknél a dexametazon szuppressziós tesztben hamis negatív eredményekről számoltak be.

A kumarintípusú antikoagulánsok hatásossága kortikoszteroid-kezeléssel egyidejűleg alkalmazva módosulhat. A spontán vérzés elkerülése érdekében a protrombin időt gyakran kell ellenőrizni olyan betegeknél, akik egyidejűleg kortikoszteroidokat és kumarin-típusú antikoagulánsokat kapnak.

Az antidiabetikumok (beleértve az inzulint is) kívánt hatásait a kortikoszteroidok antagonizálják.

Ha a kortikoszteroidokat káliumürítő diuretikumokkal együtt alkalmazzák, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a hipokalémia kialakulásának szempontjából.

A kortikoszteroidok befolyásolhatják a bakteriális fertőzések kimutatására használt nitroblue-tetrazolium (NBT) tesztet is, és hamis negatív eredményekhez vezethetnek.

Az antiretrovirális proteáz-inhibitorokat (ritonavir, darunavir, indinavir, lopinavir, szakvinavir és efavirenz) a CYP3A metabolizálja. A CYP3A induktor gyógyszerek, mint például a dexametazon, növelhetik a CYP3A által metabolizált gyógyszerek clearance-ét, ami a plazmakoncentráció csökkenéséhez vezethet.

Bizonyos antiretrovirális proteáz-inhibitorok (ritonavir, indinavir) maguk is lehetnek a CYP3A inhibitorai, és ennek következtében növelhetik a dexametazon plazmakoncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kortikoszteroidok átjutásának képessége a placentán gyógyszerenként különböző, a dexametazon azonban könnyen átjut a placentán.

Vemhes állatoknál alkalmazva, a kortikoszteroidok magzati fejlődési rendellenességeket okozhatnak, többek között szájpadhasadékot, az intrauterin növekedés visszamaradását és az agy növekedésére és fejlődésére kifejtett hatásokat. Nem bizonyított, hogy a kortikoszteroid-kezelés embereknél a veleszületett rendellenességek (pl. ajak-/szájpadhasadék) előfordulásának növekedését eredményezné (Lásd „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”).

Hosszabb ideig vagy terhesség alatt ismételten történő alkalmazás esetén azonban a kortikoszteroidok növelhetik az intrauterin növekedés visszamaradásának kockázatát. A hipoadrenalizmus elméletileg előfordulhat az újszülöttnél a kortikoszteroidok prenatális expozícióját követően, de a születést követően általában spontán megszűnik, és klinikailag ritkán jelentős. Mint minden gyógyszer esetében, a kortikoszteroidokat csak akkor szabad rendelni, ha az anya és a gyermek számára nyújtott előnyök meghaladják a kockázatokat.

Amikor azonban a kortikoszteroidok adása nélkülözhetetlen, normális terhesség esetén a betegeket úgy lehet kezelni, mintha nem lennének terhesek. Vizsgálatok az újszülöttkori hypoglykaemia fokozott kockázatát mutatták a késői koraszülés kockázata miatt rövid ideig kortikoszteroiddal, köztük a dexametazonnal kezelt nőknél.

Szoptatás

A kortikoszteroidok kiválasztódhatnak az anyatejbe, dexametazonra vonatkozó adat azonban nem áll rendelkezésre. Nagy dózisú kortikoszteroid-kezelésben hosszabb ideig részesülő anyák csecsemőinél bizonyos fokú mellékvesekéreg-szuppresszió előfordulhat.

Bár a propilénglikolról nem igazolták, hogy reprodukciós vagy fejlődési toxicitást okozna állatokban vagy emberekben, átjuthat a magzatba és az anyatejben is kimutatták. Ezért a propilénglikol terhes vagy szoptató betegeknek történő adagolását eseti alapon kell mérlegelni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az előre jelezhető nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága, beleértve a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese szuppressziót, korrelál a gyógyszer relatív hatékonyságával, dózisával, az alkalmazás időzítésével és a kezelés időtartamával (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések.”).

Folyadék- és elektrolitzavarok:

Nátriumretenció, folyadékretenció, pangásos szívelégtelenség fogékony betegeknél, káliumvesztés, hipokalaemiás alkalózis, magas vérnyomás, fokozott kalciumkiválasztás (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések.”).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Izomgyengeség, szteroid myopathia, izomtömeg-veszteség, osteoporosis (különösen nőknél postmenopauzában), kompressziós csigolyatörések, aszeptikus csontnekrózisok (a felkar és a lábszárcsont feje), hosszú csontok kóros törése, ínszakadás és injekció utáni fellángolás (intraartikuláris alkalmazást követően).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Peptikus fekély esetleg perforációval és vérzéssel, a vékony- és vastagbélperforáció, különösen gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél, pancreatitis, hasi puffadás, fekélyes oesophagitis, dyspepsia, oesophagealis candidiasis.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Lassú sebgyógyulás, vékony törékeny bőr, petechiák és ecchymosis, erythema, striák, telangiectasia, akne, fokozott izzadás, az allergiavizsgálatra adott bőrreakciók elnyomása, égő vagy bizsergő érzés, különösen a beadás helyén (intravénás injekció után), egyéb bőrreakciók, mint például allergiás dermatitis, urticaria, angioneurotikus ödéma és hipo- vagy hiperpigmentáció.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Görcsrohamok, általában a kezelés után fellépő papilloedema (pseudotumor cerebri) fokozott koponyaűri nyomással, vertigo, fejfájás, agyi bénulás koraszülötteknél.

Pszichiátriai kórképek:

Pszichiátriai reakciók széles skálájáról számoltak be, beleértve az affektív zavarokat (például ingerlékenység, eufórikus, depressziós és labilis hangulat és öngyilkossági gondolatok), pszichotikus reakciókat (beleértve a mániát, téveszméket, hallucinációkat és a skizofrénia súlyosbodását), viselkedészavarokat, ingerlékenységet, szorongást, alvászavarokat és kognitív diszfunkciókat, beleértve a confusiót és az amnéziát. A reakciók gyakoriak, felnőtteknél és gyermekeknél is előfordulhatnak. Felnőtteknél a súlyos reakciók gyakoriságát 5- 6%-ra becsülték. A kortikoszteroidok megvonásakor pszichológiai hatásokról számoltak be; gyakorisága nem ismert.

Endokrin betegségek és tünetek:

Menstruációs rendellenességek, amenorrhoea, Cushing-szindróma kialakulása, gyermekek és serdülők növekedésének retardációja, másodlagos adrenocorticalis és agyalapi mirigy válasz hiánya (különösen a stressz idején, mint a trauma, műtét vagy betegség), csökkent szénhidrát-tolerancia, látens diabetes megnyilvánulása, fokozott inzulinigény vagy orális antidiabetikumok iránti igény diabetesben, hirsutizmus.

Fertőző betegségek és parazita-fertőzések:

Fertőzésekre való fokozott fogékonyság, fertőzések súlyosságának fokozódása, tüneteinek és jeleinek elfedésével, opportunista fertőzések, látens tuberkulózis fellángolása (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”).

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Hátsó, subcapsuláris cataracta, szembelnyomás fokozódása, papilloedema, a cornea vagy a sclera elvékonyodása, vírusos szembetegségek súlyosbodása, glaukóma exophthalmos, ritkán vakság az arc és a fejet érintő helyi kezeléskor, koraszülötteknél retinopátia, chorioretinopathia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Negatív nitrogénegyensúly a fehérjemetabolizmus következtében, negatív kalcium egyensúly.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Miocardialis ruptura a közelmúltban lezajlott miokardiális infarktust követően (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”), hipertrófiás cardiomyopathia alacsony születési súlyú csecsemőknél, hypertrophiás cardiomyopathia koraszülött csecsemőknél (lásd 4.4 pont).

Egyéb:

Túlérzékenységet (beleértve az anaphylaxiát), leucocytosist, thromboembóliát, súlygyarapodást, fokozott étvágyat, hányingert, rossz közérzetet, csuklást és steril tályogot jelentettek.

A lenalidomid vagy talidomid alkalmazása dexametazonnal kombinálva myeloma multiplexes betegeknél, a thromboemboliás események, mint mélyvénás trombózis és a tüdőembólia kialakulásának magasabb kockázatával társul.

Elvonási tünetek:

A kortikoszteroid adagolásának hosszabb kezelést követő túl gyors csökkentése akut mellékvesekéreg-elégtelenséghez, alacsony vérnyomáshoz és halálhoz vezethet (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”).

Bizonyos esetekben az elvonási tünetek szimulálhatják annak a betegségnek a klinikai relapszusát, amellyel a beteg kezelés alatt áll.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A glükokortikoidok túladagolását követő akut toxicitásról és/vagy halálesetekről szóló jelentések ritkák. Antidótuma nincs. Kezelés valószínűleg nem javallt a krónikus mérgezés okozta reakciókra, kivéve, ha a beteg olyan állapotban van, ami szokatlanul érzékennyé tenné a kortikoszteroidok negatív hatásaira. Ebben az esetben szükség esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.

Anaphylaxiás és túlérzékenységi reakciókat adrenalinnal, pozitív nyomású mesterséges lélegeztetéssel és aminofillinnel lehet kezelni. A beteget melegen és nyugalomban kell tartani.

A dexametazon biológiai felezési ideje a plazmában kb. 190 perc.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás kortikoszteroidok önmagukban, glükokortikoidok, ATC kód: H02AB02.

A dexametazon a többi alapvető glükokortikoid hatásaival rendelkezik, és csoportjának egyik legaktívabb tagja.

Mind a természetben előforduló, mind a szintetikus glükokortikoidok mellékvesekéreg-szteroidok, amelyek könnyen szívódnak fel a gyomor-bél traktusból. Alapvető és különféle metabolikus hatásokat okoznak, továbbá módosítják a szervezet különböző ingerekre adott immunválaszát. A természetben előforduló glükokortikoidokat (a hidrokortizon és a kortizon), amelyek szintén só-megtartó tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban erős gyulladáscsökkentő hatásuk miatt használják számos szervrendszer rendellenességeiben.

A dexametazon elsősorban glükokortikoid hatással rendelkezik, kevésbé jelentős a nátrium- és a vízretenciós képessége a vesében. Ezért nem biztosít teljes szubsztitúciós terápiát, és ki kell egészíteni sóval vagy dezoxikortikoszteronnal.

A RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)¹– egy vizsgáló által kezdeményezett, egyénenként randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, adaptív platformú vizsgálat – a lehetséges terápiák hatásait értékelte COVID-19-fertőzés miatt kórházban kezelt betegeknél.

A vizsgálatot az Egyesült Királyságban, 176 kórházi szervezetnél végezték.

A 6425 beteg közül 2104-et randomizáltak dexametazon-kezelésre és 4321-et szokásos ellátásra. A betegek 89%-ának volt laboratóriumi vizsgálattal igazolt SARS-CoV-2-fertőzése.

Randomizáláskor a betegek 16%-a részesült invazív gépi lélegeztetésben, vagy extrakorporális membránoxigenizációban, 60% csak oxigént kapott (noninvazív lélegeztetéssel vagy a nélkül), 24%-nál ezek egyikét sem alkalmazták.

A betegek átlagos életkora 66,1±15,7 év, 36%-uk nő volt. A kórtörténetben a betegek 24%-ánál diabetes, 27%-ánál szívbetegség, 21%-ánál krónikus tüdőbetegség szerepelt.

Elsődleges végpont

A halálozás a 28. napig szignifikánsan kisebb volt a dexametazonnal kezelt, mint a szokásos ellátásban részesülő csoportban – az előbbiben 482/2014 (22,9%) az utóbbiban 1110/4321 (25,7%) halálesetet jelentettek (rate ratio (gyakorisági arány) 0,83; 95%-os konfidenciaintervallum [CI], 0,75–0,93; P< 0,001).

A dexametazon-csoportban a halálozás gyakorisága alacsonyabb volt, mint az invazív gépi lélegeztetéssel kezelt szokásos ellátásban részesülő betegek csoportjában (29,3% vs. 41,4%; rate ratio 0,64; 95%-os CI, 0,51–0,81), és abban a csoportban, akik invazív gépi lélegeztetés nélkül kaptak kiegészítő oxigénterápiát (23,3% vs. 26,2%; rate ratio 0,82; 95%-os CI, 0,72–0,94).

A dexametazonnak nem volt egyértelmű hatása azoknál a betegeknél, akik a randomizáláskor nem részesültek semmiféle légzéstámogatásban (17,8% vs. 14,0%; rate ratio 1,19; 95%-os CI, 0,91–1,55).

Másodlagos végpontok

A dexametazon-csoportban a betegek kórházi ápolásának időtartama rövidebb volt, mint a szokásos kezelésben részesülő csoportban (medián érték: 12 nap vs. 13 nap) és nagyobb volt a valószínűsége, hogy 28 napon belül, élve bocsátják el őket a kórházból (rate ratio 1,10; 95%-os CI 1,03–1,17).

Az elsődleges végponttal összhangban, a 28 napon belüli elbocsátás tekintetében a legnagyobb hatás a randomizáláskor invazív gépi lélegeztetéssel kezelt betegek körében mutatkozott (rate ratio 1,48; 95%-os CI 1,16–1,90), ezután a csak oxigénnel kezelt betegek következtek (rate ratio 1,15; 95%-os CI 1,06–1,24), míg az oxigénnel nem kezelt betegeknél nem volt előnyös hatás (rate ratio 0,96; 95%-os CI 0,85–1,08).

Gyógyszerbiztonság

Négy súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a vizsgálati gyógyszerrel összefüggésben (SAE): két esetben hyperglykaemia, egy esetben szteroid által kiváltott pszichózis és egy esetben felső gasztrointesztinális vérzés. Minden esemény rendeződött.

Alcsoport elemzések

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, az életkor és a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás függvényében² (RR=Relatív kockázat)

	Dexametazon	Szokásos ellátás			RR (95%-os Cl)
Nem alkalmaztak oxigént (x12= 0,70; p=0,40)
<70 ≥70 <80 ≥80 Részösszeg	10/197 (5,1%) 25/114 (21,9%) 54/190 (28,4%) 89/501 (17,8%)	18/462 (3,9%) 35/224 (15,6%) 92/348 (26,4%) 145/1034 (14,0%)	1,31 (0,60‑2,83) 1,46 (0,88‑2,45) 1,06 (0,76‑1,49) 1,19 (0,91‑1,55)
Csak oxigén (x12= 2,54; p=0,11)
<70 ≥70 <80 ≥80 Részösszeg	53/675 (7,9%) 104/306 (34,0%) 141/298 (47,3%) 298/1279 (23,3%)	193/ 1473 (13,1%) 178/531 (33,5%) 311/600 (51,8%) 682/2604 (26,2%)	0,58 (0,43‑0,78) 0,98 (0,77‑1,25) 0,85 (0,70‑1,04) 0,82 (0,72‑0,94)
Gépi lélegeztetés (x12= 0,28; p=0,60)
<70 ≥70 <80 ≥80 Részösszeg	66/269 (24,5%) 26/49 (53,1%) 3/6 (50,0%) 95/324 (29,3%)	2 17/569 (38,1%) 58/104 (55,8%) 8/10 (80,0%) 283/683 (41,4%)	0,61 (0,46-0,81) 0,85 (0,53-1,34) 0,39 (0,10-1,47) 0,64 (0,51–0,81)
Összes résztvevő	482/2104 (22,9%)	1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,7–0,93) p <0,001
jobb a dexametazon				jobb a szokásos ellátás

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás és bármilyen krónikus betegség anamnézise szerint.³

	Dexametazon	Szokásos ellátás			RR (95%-os Cl)
Nem alkalmaztak oxigént (x12= 0,08; p=0,78)
Előző betegség Nem volt előző betegség Részösszeg	65/313 (20,8%) 24/188 (12,8%) 89/501 (17,8%)	100/598 (16,7%) 45/436 (10,3%) 145/1034 (14,0%)	1,22 (0,89–1,66) 1,12 (0,68–1,83) 1,19 (0,91‑1,55)
Csak oxigén (x12= 2,05; p=0,15)
Előző betegség Nem volt előző betegség Részösszeg	221/702 (31,5%) 77/577 (13,3%) 298/1279 (23,3%)	481/1473 (32,7%) 201/1131 (17,8%) 682/2604 (26,2%)	0,88 (0,75–1,03) 0,70 (0,54–0,91) 0,82 (0,72‑0,94)
Gépi lélegeztetés (x12= 1,52; p=0,22)
Előző betegség Nem volt előző betegség Részösszeg	51/159 (32,1 %) 44/165 (26,7 %) 95/324 (29,3 %)	150/346 (43,4 %) 133/337 (39,5 %) 283/683 (41,4%)	0,75 (0,54–1,02) 0,56 (0,40–0,78 0,64 (0,51–0,81)
Összes résztvevő	482/2104 (22,9%)	1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,75–0,93) p <0,001
jobb a dexametazon				jobb a szokásos ellátás

^{2, 3} (forrás: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dexametazon biológiai felezési ideje a plazmában körülbelül 190 perc.

A dexametazon kötődése a plazmafehérjékhez más kortikoszteroidokhoz hasonlítva alacsonyabb, kb. 77%.

A dózis 65%-a választódik ki 24 órán belül a vizelettel, a kiválasztódás arányát növeli a fenitoin egyidejű alkalmazása.

A még hatékonyabb, halogénezett kortikoszteroidok, mint a dexametazon minimális inaktivációval jut át a placentán.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletek során szájpadhasadékot figyeltek meg patkányoknál, egereknél, hörcsögöknél, nyulaknál, kutyáknál és főemlősöknél, lovaknál és juhoknál ezt nem észlelték. Néhány esetben ezek a rendellenességek a központi idegrendszer és a szív defektusaival is együtt jártak. Főemlősöknél expozíciót követően agyi hatásokat észleltek. Ezenfelül, a méhen belüli fejlődés késleltetett lehet. Mindezeket a hatásokat nagy dózisok alkalmazásakor észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Propilénglikol (E1520),

dinátrium-edetát,

nátrium-hidroxid (pH beállításhoz),

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az dexametazon fizikailag inkompatibilis a daunorubicinnal, a doxorubicinnal, a vankomicinnel, a difenhidraminnal (lorazepámmal és metoklopramiddal) és a metaraminol-bitartaráttal, nem szabad ezen gyógyszereket tartalmazó oldatokkal keverni. Szintén inkompatibilis doxaprámmal és glikopirróniummal fecskendőben, valamint Y-elágazással beadott ciprofloxacin-, idarubicin- és midazolám-injekcióval (1:1 keverék).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Eredeti csomagolásban: 24 hónap

Felbontás után:

A kémiai és fizikai stabilitás 24 órán át 25°C-on, fénytől védve tárolva igazolt, ha a hígítás a 6.3 pontban felsorolt oldószerekkel történt.

A hígított oldatokat 24 órán belül fel kell használni, a fel nem használt részt meg kell semmisíteni.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2°C-8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés és hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

A fel nem használt készítményt azonnal meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható.

A fénytől való védelem érdekében az ampulla a dobozában tárolandó.

A gyógyszer hígítása utáni tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml injekciós oldatot tartalmazó I-es típusú üveg ampulla.

2 ml injekciós oldatot tartalmazó I-es típusú üveg ampulla.

5 ml injekciós oldatot tartalmazó I-es típusú üveg ampulla.

1 ml, 2 ml, 5 ml: 1, 5, 10, 20, 50 vagy 100 ampulla.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ha a Dexametazon-foszfát Noridem 4 mg/ml oldatos injekciót intravénás infúzióban adják be, a hígításhoz 5%-os glükóz oldat és 0,9%-os nátrium-klorid oldat javasolt. A dexametazon infúziós tartályonkénti pontos koncentrációját a kívánt dózis, a beteg folyadékbevitele és a cseppinfúzió szükséges sebessége szerint kell meghatározni.

Ez a gyógyszer tartósítószermentes.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Noridem Enterprises Limited,

Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115,

1065 Nicosia, Ciprus

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23786/01 1×1 ml

OGYI-T-23786/02 5×1 ml

OGYI-T-23786/03 10×1 ml

OGYI-T-23786/04 20×1 ml

OGYI-T-23786/05 50×1 ml

OGYI-T-23786/06 100×1 ml

OGYI-T-23786/07 1×2 ml

OGYI-T-23786/08 5×2 ml

OGYI-T-23786/09 10×2 ml

OGYI-T-23786/10 20×2 ml

OGYI-T-23786/11 50×2 ml

OGYI-T-23786/12 100×2 ml

OGYI-T-23786/13 1×5 ml

OGYI-T-23786/14 5×5 ml

OGYI-T-23786/15 10×5 ml

OGYI-T-23786/16 20×5 ml

OGYI-T-23786/17 50×5 ml

OGYI-T-23786/18 100×5 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. április 23.