1. A GYÓGYSZER NEVE

Dexametazon hameln 4 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldat 4,00 mg dexametazon-foszfátot tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában).

2 ml oldat 8,00 mg dexametazon-foszfátot tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

Ez a gyógyszer 20 mg propilénglikolt tartalmaz milliliterenként – lásd 4.2, 4.4, 4.6 és 4.8. pontok.

Ez a gyógyszer 0,42 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként – lásd 4.4. pont.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat.

pH 7,5 – 8,7

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szisztémás alkalmazás

Intravénás vagy intramuscularis alkalmazás

A Dexametazon hameln 4 mg/ml oldatos injekció (a továbbiakban: Dexametazon hameln) intravénás vagy intramuscularis injekcióval történő szisztémás alkalmazásra javallott, ha az orális terápia nem kivitelezhető vagy nem kívánatos a következő állapotok esetén:

• Agyi oedema, amelyet agytumor, idegsebészeti beavatkozás, abcessus cerebri, bakteriális meningitis váltott ki.

• Poszttraumás shock és poszttraumás akut respirációs distressz szindróma (ARDS) prevenciója.

• Az új koronavírus-betegség (COVID-19) kezelésére:

Az új koronavírus betegség (COVID-19) kezelése felnőttek és (12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű) serdülők esetében, akik állapota kiegészítő oxigénterápiát tesz szükségessé

• Anaphylaxiás shock (primer adrenalin (epinefrin) injekciót követően).

• Súlyos akut asthmás roham.

• Kiterjedt, akut, súlyos bőrbetegségek esetén a parenterális kezelés bevezetésére, így például erythroderma, pemphigus vulgaris, akut ekcéma esetén.

• Autoimmun betegségek esetén a parenterális kezelés bevezetésére, így például szisztémás lupus erythematosus (különösen annak visceralis formái) esetén.

• Súlyos, progresszív lefolyású aktív rheumatoid arthritis kezelése, így például gyors destrukcióval járó formák és/vagy extraarticularis manifesztációk esetén.

• Toxikus állapotokkal járó súlyos fertőző betegségek (pl. tuberculosis, typhus, brucellosis), kizárólag megfelelő antiinfektív terápia mellet.

• Malignus tumorok palliatív terápiája.

• Posztoperatív vagy citosztatikumok indukálta hányás megelőzése és kezelése, antiemetikus terápia részeként.

Subcutan alkalmazás

• Malignus daganatok palliatív terápiája, valamint kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) megelőzése és kezelésére.

Palliatív ellátásban, amikor a betegek kortikoszteroidot kapnak olyan tünetek enyhítésére mint fáradtság, anorexia, refrakter hányinger és hányás vagy kompressziós csigolyatörés, illetve emelkedett koponyaűri nyomás adjuváns fájdalomcsillapítására és tüneti kezelésére, a Dexametazon hameln oldatos injekciót subcutan (lásd 4.2 pont), az oralis kezelés alternatívájaként lehet alkalmazni, ha ez utóbbi elfogadhatatlan vagy már nem kivitelezhető.

Lokális alkalmazás

• Intraarticularis injekció formájában krónikus gyulladásos ízületi betegségek általános kezelése után egy vagy néhány ízület perzisztáló gyulladása, aktív arthrosis, periarthropathia humeroscapularis akut formái esetén.

• Infiltrációs kezelésként (csak feltétlen javallat fennállásakor) nem-bakteriális tendovaginitis és bursitis, periarthropathia, insertiós tendinopathia esetén.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagot a betegségtől, a betegség súlyosságától és az adott betegnek a kezelésre adott válaszától függően egyedileg kell meghatározni. Általában viszonylag magas kezdő dózist kell alkalmazni, az akut súlyos állapotok kezeléséhez lényegesen magasabb dózisok szükségesek, mint a krónikus betegségek esetén.

Az alábbi adagolási sémák javasoltak:

Szisztémás alkalmazás

Intravénás vagy intramuscularis alkalmazás

Felnőttek

• Agyi oedema

A kezdő dózis 8–10 mg (legfeljebb 80 mg) iv., majd 16–24 mg (legfeljebb 48 mg) naponta iv. 3-4 (6) egyedi adagban 4-8 napon át. A Dexametazon hameln tartós, alacsonyabb dózisú adagolására lehet szükség besugárzás során és az inoperabilis agydaganatok konzervatív terápiájának részeként.

Bakteriális meningitis okozta agyi oedema: 0,15 mg/ttkg 6 óránként 4 napon át.

• Poszttraumás shock és poszttraumás akut respirációs distressz szindróma (ARDS) prevenciója

A kezdő dózis 40–100 mg iv., 12 óra múlva megismételve. Alternatív megoldásként 16 – 40 mg 6 óránként, 2-3 napon át.

• COVID-19-kezelése

6 mg iv., naponta egyszer, legfeljebb10 napig. A kezelés időtartamát a klinikai válasz és a beteg egyéni igényei alapján kell meghatározni. Időseknél, vesekárosodás, májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

• Anaphylaxiás shock

40–100 mg iv. a primer adrenalin (epinefrin) injekciót követően. Az adag szükség szerint megismételhető.

• Súlyos akut asthmas roham

8–20 mg iv., a lehető legkorábban. Az injekció szükség szerint megismételhető, 4 óránként adott 8 mg-os adaggal. Kiegészítésként intravénás aminofillin alkalmazható.

• Akut bőrbetegségek

A napi dózis 8–40 mg iv., egyes esetekben legfeljebb 100 mg, majd csökkenő dózisokkal további kezelés szájon át.

• Szisztémás rheumás megbetegedések, mint például szisztémás lupus erythematosus aktív fázisai

A napi dózis 6–16 mg iv.

• Súlyos, progresszív lefolyású aktív rheumatoid arthritis

A napi dózis 12–16 mg a gyorsan progrediáló betegség kezelésére. Extraarticularis manifesztációk esetén a napi dózis 6–12 mg.

• Toxikus állapotokkal járó súlyos fertőző betegségeknél (pl. tuberculosis, typhus), kizárólag a megfelelő antiinfektív terápiával együtt alkalmazandó.

A napi dózis 4–20 mg iv. Egyedi esetekben (pl. typhus esetén) a kezdő dózis legfeljebb 200 mg-ig emelhető.

• Malignus tumorok palliatív terápiája

A kezdő dózis 8–16 mg, hosszú távú kezelés esetén 4–12 mg napi dózis javasolt.

Citosztatikumok indukálta hányás megelőzése és kezelése antiemetikus terápia során

10–20 mg iv. a kemoterápia megkezdése előtt, ezt követően, ha szükséges, naponta 2–3 alkalommal 4–8 mg 1-3 napon át (közepesen emetogén terápia esetén) vagy legfeljebb 6 napig (erősen emetogen kemoterápia esetén).

• Posztoperatív hányás megelőzése és kezelése

Egyedileg meghatározott dózisban, 8–20 mg iv. a műtét megkezdése előtt.

Subcutan alkalmazás

• Malignus daganatok palliatív terápiája, valamint kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) megelőzése és kezelése

A palliatív kezelés során a Dexametazon hameln beadható subcutan injekcióban vagy folyamatos subcutan infúzióban (Continuous Subcutaneous Infusion, CSCI). A dózisokat 24 órára vonatkoztatva általában a 4,8 mg és 19,3 mg közötti dózistartományban, a helyi klinikai irányelveket figyelembe véve, és a beteg terápiás válaszának megfelelően kell titrálni.

Gyermekek és serdülők

• Bakteriális meningitis okozta agyi oedema

0,4 mg/ttkg 12 óránként 2 napon át, az adagolást az első antiboitikum alkalmazását megelőzően elkezdve.

• Poszttraumás shock és poszttraumás ARDS prevenciója

A kezdő dózis 40 mg iv., 12 óra múlva megismételve.

• COVID-19-kezelése

Serdülőknek (12 éves vagy idősebbek) az ajánlott dózis 6 mg iv. adása naponta egyszer, legfeljebb 10 napon át.

A kezelés időtartamát a klinikai válasz és a beteg egyéni szükségletei alapján kell meghatározni.

• Anaphylaxiás shock

40 mg iv. a primer adrenalin (epinefrin) injekciót követően. Az adag szükség szerint megismételhető.

• Súlyos akut asthmas roham

0,15–0,3 mg/ttkg iv. vagy 1,2 mg/ttkg bolus injekció formájában, ezt követően 4-6 óránként 0,3 mg/ttkg. Kiegészítésként intravénás aminofillin alkalmazható.

• Posztoperatív hányás megelőzése és kezelése

0,15–0,5 mg/ttkg 2 évnél idősebb gyermekeknek, a maximális dózis 16 mg.

A Dexametazon hameln általában nem ajánlott koraszülött vagy időre született újszülöttek számára (lásd 2. és 4.4. pont).

A Dexametazon hameln propilénglikolt (20 mg/ml) tartalmaz, ezért óvatosan kell alkalmazni csecsemőknél és 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél, különösen akkor, ha nagy dózisokra vagy hosszú távú kezelésre van szükség (lásd 2. és 4.4 pont).

Lokális alkalmazás

A lokális infiltrációhoz vagy intraarticularis beadáshoz ajánlott szokásos dózis 4–8 mg. Kis ízületbe történő injekcióhoz általában alacsonyabb, 2 mg-os dózisra van szükség.

Idősek, vesekárosodás, májkárosodás

A készítmény propilénglikol tartalma miatt orvosi ellenőrzésre van szükség károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegeknél (lásd 2. és 4.4 pont).

Hypothyreosis vagy májcirrhosis esetén a viszonylag alacsony dózis elegendő, vagy dóziscsökkentésre lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A kezelés időtartama az adott indikációtól függ.

A Dexametazon hameln beadható keverés vagy hígítás nélkül.

Intravénás, intramuscularis, intraarticularis injekcióban és infiltrációban történő beadásra.

Alternatívaként a Dexametazon hameln hatáscsökkenés nélkül alkalmazható 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, 5%-os glükóz-oldattal vagy Ringer-oldattal hígítva és intravénás infúzió formájában:

• folyamatos, intermittáló vagy cseppinfúzióban beadva felnőtteknek,

• 15 – 20 perc alatt beadva gyermekeknek.

Palliatív terápiában a Dexametazon hameln 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal hígítható, és folyamatos subcutan infúzióban (CSCI) alkalmazható.

Az infúziós keverékeket 24 órán belül fel kell használni, és az injekciókra vonatkozó aszeptikus technikát be kell tartani.

Az intraarticularis injekciót szigorú aszeptikus körülmények között kell beadni. Egyetlen intraarticuláris injekció általában elegendő a tünetek megfelelő enyhítésére. Ha további injekció szükséges, azt legkorábban 3-4 hét elteltével lehet beadni. Az ízületenként beadott injekciók számát
3-4-re kell korlátozni. Különösen egymást követő injekciók után szükséges a kezelt ízület orvosi vizsgálata.

A lokális infililtrációt szigorúan aszeptikus körülmények között kell végezni, és a legerősebb fájdalom vagy az ín tapadási helyein kell infiltrálni. Óvatosan kell eljárni, nehogy az injekciót közvetlenül az ínba juttassuk. Kerülni kell a rövid időközönként történő alkalmazást.

Abban az esetben, ha egyetlen kezeléshez nagy dózisok szükségesek, mérlegelni kell a nagyobb hatáserősségű/térfogatú dexametazon tartalmú gyógyszerek alkalmazását.

A gyógyszer alkalmazás előtt történő hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Lokális intraarticularis injekció esetén: fertőzés az ízületen belül vagy a kezelendő ízület közvetlen közelében, bakteriális ízületi gyulladás, instabil ízületek, vérzési rendellenességek (spontán vagy antikoagulánsok miatt), periarticularis kalcifikáció, nem vascularizált csontnecrosis, ínszakadás, Charcot-ízület.

• Lokális infiltrációs kezelés: fertőzés az alkalmazás helyén, amelyet előzetesen nem kezeltek antiinfektív terápiával.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyes betegeknél a Dexametazon hameln adását követően súlyos anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg, keringési elégtelenséggel, szívmegállással, arrythmiával, bronchospasmussal és/vagy a vérnyomás csökkenésével vagy emelkedésével.

Az immunszuppresszió miatt a Dexametazon hameln-kezelés a bakteriális, vírusos, parazita, opportunista és gombás fertőzések fokozott kockázatához vezethet. A meglévő vagy kialakuló fertőzés tüneteit elfedheti, akadályozva a diagnózist. A látens fertőzések, mint például a tuberculosis vagy a hepatitis B, újra aktiválódhatnak.

Ha a Dexametazon hameln-kezelés során szokatlanul stresszes helyzetek vagy fizikai stressz lép fel (trauma, műtéti beavatkozás, szülés, stb.), átmeneti dózisemelésre lehet szükség.

A szisztémás kortikoszteroidokat nem szabad leállítani azoknál a betegeknél, akiket más okból már kezelnek szisztémás (szájon át adott) kortikoszteroidokkal (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedők), de nem szorulnak kiegészítő oxigénterápiára.

Különleges óvintézkedések:

A Dexametazon hameln-kezelést csak kizárólag a legindokoltabb esetben további, célzott fertőzés elleni kezelés mellett alkalmazható az alábbi esetekben:

• Akut vírusfertőzések (hepatitis B, Herpes zoster, Herpes simplex, bárányhimlő, herpes keratitis).

• HBsAg-pozitív krónikus aktív hepatitis.

• Élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő védőoltást megelőző kb. 8 héten, ill. a védőoltást követő 2 héten belül.

• Szisztémás gombás fertőzések.

• Parazitózisok (pl. fonálférgesség).

• Gyanított vagy igazolt strongyloidiasis esetén (fonálféreg fertőzés) a glükokortikoidok alkalmazása a paraziták aktiválódásához és tömeges elszaporodásához vezethet.

• Poliomyelitis.

• BCG védőoltást követően kialakult lymphadenitis.

• Akut és krónikus bakteriális fertőzések.

• A kórelőzményben szereplő tuberculosis esetén csak tuberculostaticummal együtt alkalmazható.

A Dexametazon hameln-kezelést kizárólag a legindokoltabb esetben további célzott, specifikus kezelés biztosításával alkalmazható:

• Gastrointestinalis fekélyek.

• Osteoporosis.

• Súlyos szívelégtelenség.

• Elégtelenül / nem megfelelően kontrollált hypertonia.

• Elégtelenül / nem megfelelően kontrollált diabetes mellitus.

• Pszichiátriai betegség (azok kórelőzménye esetén is), beleértve az öngyilkossági hajlamot. Neurológiai vagy pszichiátriai monitorozás ajánlott.

• Zárt- és nyílt zugú glaucoma. Szemészeti monitorozás és egyidejűleg a glaucoma kezelése ajánlott.

• A szaruhártya kifekélyesedése vagy sérülése esetén: szemészeti monitorozás és egyidejűleg a kezelése ajánlott.

Látászavar

Kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatban látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például homályos látás vagy egyéb látászavarok, megfontolandó a beteg szemész szakorvoshoz történő utalása a lehetséges okok kivizsgálása céljából. Ilyenek többek között a cataracta, a glaucoma, vagy az olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyet kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazása után jelentettek.

Bélperforáció kockázata miatt a Dexametazon hameln-kezelés csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges, és gondos monitorozást kell biztosítani a következő állapotok fennállásakor:

• Súlyos ulcerativ colitis a perforáció kockázatával, esetleg peritoneális irritáció nélkül is.

• Diverticulitis.

• Enteroanastomosisok (közvetlenül a műtét után).

Phaeochromocytomás krízis

Kortikoszteroidok szisztémás alkalmazását követően akár halálos kimenetelű phaeochromocytomás krízis kialakulásáról számoltak be. Igazolt phaeochromocytoma vagy annak gyanúja esetén kortikoszteroidok csak a kockázat-előny arány gondos mérlegelése után adhatók a betegnek.

A gastrointestinalis perforáció utáni peritonealis irritáció jelei hiányozhatnak azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú glükokortikoidot kapnak.

Cukorbetegeknél a Dexametazon hameln-kezelés során figyelembe kell venni az inzulin vagy az orális antidiabetikumok emelkedett igényét.

A Dexametazon hameln-kezelés alatt, különösen nagy dózisok alkalmazása esetén, és nehezen kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél rendszeres vérnyomásmérésre van szükség.

A súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell, mivel fennáll az állapotromlás veszélye.

Nagy dexametazon dózisok alkalmazása esetén fennáll a bradycardia kockázata.

Súlyos anaphylaxiás reakciók is előfordulhatnak.

Glükokortikoidok és fluorokinolonok egyidejű alkalmazásakor fokozott az inakkal kapcsolatos tünetek, a tendinitis és az ínruptúra kockázata.

A Dexametazon hameln-kezelés alatt súlyosbodhat a már korábban kialakult egyidejűleg fennálló myasthenia gravis betegség.

Inaktivált (elölt) vakcinákkal történő immunizálás elvileg elvégezhető. Figyelembe kell azonban venni, hogy az immunválasz és így az immunizálás sikere gyengülhet, ha nagyobb kortikoszteroid dózisokat alkalmaznak.

Nagy kortikoszteroid dózisok alkalmazása esetén gondoskodni kell elegendő kálium beviteléről és szükség lehet a nátrium-bevitel korlátozására, továbbá monitorozni kell a szérum káliumszintjét.

A CYP3A-gátlókkal, köztük a kobicisztátot tartalmazó készítményekkel történő egyidejű kezelés várhatóan növeli a szisztémás mellékhatások kockázatát. A kombinációt kerülni kell, kivéve, ha a várható előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki náluk szisztémás kortikoszteroid hatások.

A Dexametazon hameln hirtelen abbahagyása körülbelül 10 napnál hosszabb ideig történő alkalmazást követően az alapbetegség súlyosbodásához vagy kiújulásához, valamint akut mellékvese-elégtelenség / kortizon-megvonási-szindróma kialakulásához vezethet. Ezért a kezelés tervezett abbahagyása esetén az adagot lassan, fokozatosan csökkenteni kell.

Egyes vírusos betegségek, például a bárányhimlő vagy a kanyaró, különösen súlyos lefolyásúak lehetnek glükokortikoidokkal kezelt betegeknél. Azok az immunszuppresszált betegek, akiknek kórelőzményében nem szerepel bárányhimlő vagy kanyaró, különösen veszélyeztetettek. Ha a Dexametazon hameln-kezelés során ezek a betegek kanyaróban vagy bárányhimlőben szenvedő személyekkel kerülnek kapcsolatba, szükség esetén preventív terápiát kell kezdeni.

A forgalomba hozatalt követően tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be haematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél a dexametazon önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinálva történő alkalmazását követően. A magas TLS-kockázatú betegeket, például a magas proliferációs rátájú, a magas tumorterhelésű és a citotoxikus szerekre fokozott érzékenységű betegeket szorosan monitorozni kell, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.

Intravénás alkalmazás esetén az injekciót lassan, 2-3 perc alatt kell beadni. Túlságosan gyors befecskendezés esetén rövid ideig tartó és gyakorlatilag ártalmatlan, legfeljebb 3 percig tartó mellékhatások jelentkezhetnek kellemetlen bizsergés vagy zsibbadás formájában.

A Dexametazon hameln kizárólag rövid távú használatra szánt készítmény. Ha ezt a gyógyszert hosszú távon alkalmazzák, azokat a további figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is meg kell fontolni és figyelembe venni, amelyek a hosszú távú felhasználásra szánt glükokortikoid-tartalmú gyógyszerekre vonatkoznak.

Szisztémás mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások lehetőségére lokális alkalmazás után is számítani kell.

A glükokortikoidok intraarticuláris alkalmazása fokozza az ízületi fertőzések kockázatát. A testsúlyt hordozó ízületek hosszú távú, glükokortikoidok ismételt befecskendezésével végzett kezelése súlyosbíthatja az ízületek kopásos elváltozásait az ízület esetleges túlterhelése miatt, a fájdalom vagy más tünetek csökkenését követően.

Gyermekek és serdülők

Növekedési szakaszban lévő gyermekeknél körültekintően mérlegelni kell a Dexametazon hameln-kezelés várható előnyeit és kockázatait.

Koraszülött újszülöttek

A rendelkezésre álló bizonyítékok hosszú távú, idegrendszeri fejlődést érintő nemkívánatos eseményekre utalnak, krónikus tüdőbetegségben szenvedő koraszülött csecsemők napi kétszeri 0,25 mg/ttkg kezdő dózisokkal való korai (<96 óra) kezelését követően.

Hypertrophiás cardiomyopathia

Hypertrophiás cardiomyopathiáról számoltak be kortikoszteroidok, köztük a dexametazon szisztémás alkalmazását követően koraszülött csecsemőknél. A jelentett esetek többségében az elváltozás a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyult. Szisztémás dexametazonnal kezelt koraszülötteknél a szív funkcionális és strukturális diagnosztikai vizsgálatára és monitorozására van szükség (4.8 pont).

Propilén-glikol-tartalom

A készítmény propilénglikol-tartalma (20 mg/ml) miatt körültekintően kell eljárni, ha nagy Dexametazon hameln-dózisokat alkalmaznak csecsemőknek és 5 évnél fiatalabb gyermekeknek és / vagy hosszú távon alkalmazzák a gyógyszert (lásd a 2. és a 4.2). A következő gyermekpopulációs csoportok különösen veszélyeztetettek a propilénglikol-toxicitás kialakulására:

• Újszülöttek (4 hétnél fiatalabb újszülött csecsemők)

A Dexametazon hameln adása nem javasolt idő előtti vagy teljes időre született újszülötteknek. Gondos egyéni értékelés után azonban megfontolható az újszülöttnél való alkalmazás, ha az egészségügyi szakember véleménye / a kezelőorvos előírása szerinti alkalmazás várható előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat.

Ha újszülötteknél napi 0,05 ml/ttk-nél magasabb Dexametazon -hameln dózisra van szükség, a propilénglikol megfelelő dózisa meghaladhatja a napi 1 mg/ttkg biztonsági küszöböt. Ezen biztonsági küszöb túllépése újszülötteknél súlyos mellékhatásokat okozhat, ha az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, például etanollal együtt alkalmazzák, különösen, ha más propilénglikolt vagy etanolt tartalmazó gyógyszereket adnak. Szoros orvosi monitorozás szükséges a toxicitás jeleinek észlelése érdekében.

• Csecsemők (4 hétnél idősebb gyermekek) és 5 évnél fiatalabb gyermekek

Ha napi 2,5 ml/ttkg Dexametazon hameln dózisnál nagyobb adagokra van szükség, a propilénglikol megfelelő dózisa meghaladhatja a napi 50 mg/ttkg biztonsági küszöböt. A propilénglikol napi 50 mg/ttkg vagy annál nagyobb dózisban történő együttadása az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, például etanollal, súlyos mellékhatásokat okozhat csecsemőknél és 5 évnél fiatalabb gyermekeknél, különösen, ha más gyógyszereket kapnak, amelyek propilénglikolt vagy etanolt tartalmaznak. Ezért a Dexametazon hameln óvatosan alkalmazandó ebben a populációban.

Növekedési szakaszban lévő gyermekeknél gondosan mérlegelni kell a Dexametazon hameln-kezelés előny-kockázat arányát.

Idősek

Mivel időseknél fokozott az osteoporosis kockázata, körültekintően mérlegelni kell a Dexametazon hameln-kezelés várható előnyeit és kockázatait.

Máj- és vesekárosodás

A készítmény propilénglikol-tartalma miatt gyakori orvosi monitorozás szükséges vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a propilénglikolnak tulajdonított különféle káros mellékhatásokat, mint például veseműködési rendellenességet (akut tubuláris necrosis), akut veseelégtelenséget és májműködési rendellenességet jelentettek (lásd 2. és 4.2. pont). A propilén-glikol napi expozíciója ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg az 50 mg/ttkg-ot, ami megfelel napi

2,5 ml/ttkg Dexametazon hameln-dózisnak.

A Dexametazon hameln alkalmazása dopping-ellenőrzésnél pozitív eredményhez vezethet.

Nátrium

Ez a gyógyszer legfeljebb 1,9 mmol (43 mg) nátriumot tartalmaz a maximális egyszeri adagban (egy 70 kg testtömegű személyre 350 mg-ot számítva), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi
2 g nátriumbevitel 2,15%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Dexametazon és nem-szteroid gyulladáscsökkentők, szalicilátok és indometacin egyidejű alkalmazásakor fokozódhat a gastrointestinalis fekélyek és vérzések veszélye.

Ösztrogénekkel (pl. ovulációgátlókkal) történő együttes alkalmazásakor a glükokortikoidok felezési ideje megnőhet, ezért fokozódhat a kortikoid hatás.

A CYP3A4-et indukáló gyógyszerek, például fenitoin, barbiturátok, karbamazepin, primidon, rifampicin fokozhatják a kortikoszteroidok metabolikus clearance-ét, ami csökkent vérszintet és csökkent fiziológiai aktivitást eredményezhet, ezért módosítani kell az adagolást.

A CYP3A4 inhibitorok (beleértve a ketokonazolt, az itrakonazolt és a kobicisztátot is)

csökkenthetik a dexametazon clearance-ét, ami fokozott hatáshoz és mellékvese szuppresszióhoz/Cushing-szindrómához vezethet. A kombinációt kerülni kell, kivéve, ha a várható előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki náluk szisztémás kortikoszteroid hatások.

Az efedrin fokozhatja a glükokortikoidok metabolizmusát, és ezáltal csökkentheti azok hatását.

Az angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE) inhibitorokkal történő egyidejű kezelés növelheti a vérképben megjelenő változások kockázatát.

A kortikoszteroidok az elektrolit-egyensúlyra gyakorolt hatásuk (a létrejövő káliumhiány) révén fokozhatják a digoxin (szívglikozidok) toxicitását.

Ha a kortikoszteroidokat káliumcsökkentő diuretikumokkal vagy hashajtókkal egyidejűleg alkalmazzák, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a fokozott káliumkiválasztás révén kialakuló hypokalaemia kockázata miatt.

A kumarin-típusú antikoagulánsok hatékonyságát az egyidejű kortikoszteroid-kezelés megváltozhatja. A spontán vérzés elkerülése érdekében kortikoszteroidokat és kumarin-típusú antikoagulánsokat egyidejűleg kapó betegeknél gyakran ellenőrizni kell a protrombinidőt. Egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet az antikoaguláns dózisának módosítására.

A vércukorszint csökkentők (beleértve az inzulint) kívánt hatásait a kortikoszteroidok antagonizálják.

A glükokortikoidok atropinnal vagy más antikolinerg szerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén a szembelnyomás növekedhet.

Elhúzódó izomrelaxáció következhet be, ha nem-depolarizáló izomrelaxánsokat és glükokortikoidokat egyidejűleg alkalmaznak.

A kortikoszteroidok csökkenthetik a praziquantel koncentrációját a vérben.

Fokozott a myopathiák és a cardiomyopathiák kialakulásának kockázata, ha a dexametazont klorokinnal, hidroxiklorokinnal és meflokvinnal egyidejűleg alkalmazzák.

Protirelin egyidejű alkalmazásakor a thyroid-stimuláló-hormon (TSH) protirelin hatására bekövetkező emelkedése mérséklődhet.

Más immunoszuppresszánsokkal együtt alkalmazva fokozza a fertőzéshajlamot, látens fertőzések manifesztálódását, vagy súlyosbodását. Továbbá ciklosporinnal kombinálva, emelkedik a vérben a ciklosporin szintje és megnő a görcsrohamok kockázata is.

A fluorokinolonok egyidejű alkalmazása fokozhatja az inakkal kapcsolatos tünetek kockázatát.

A glükokortikoidok elnyomhatják az allergiatesztekre adott bőrreakciókat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dexametazon átjut a placentán.

Terhesség alatt, különösen az első trimeszterben, a dexametazon csak az előny-kockázat gondos mérlegelésével alkalmazható. Kortikoszteroidokat csak akkor szabad rendelni, ha az anya és a gyermek számára nyújtott előnyök meghaladják a kockázatokat.

Terhesség alatt hosszú távon vagy ismételten alkalmazva a kortikoszteroidok növelhetik az intrauterin növekedési retardáció kockázatát.

Vizsgálatok az újszülöttkori hypoglykaemia fokozott kockázatát mutatták a késői koraszülés kockázata miatt rövid ideig kortikoszteroiddal, köztük a dexametazonnal kezelt nőknél.

Vemhes állatoknál alkalmazva, a kortikoszteroidok magzati fejlődési rendellenességeket okozhatnak, többek között szájpadhasadékot, az intrauterin növekedés visszamaradását, valamint az agy növekedésére és fejlődésére kifejtett hatásokat. Nem bizonyított, hogy a kortikoszteroid-kezelés embereknél a veleszületett rendellenességek mint például az ajak-/szájpadhasadék előfordulásának növekedését eredményezné (lásd 5.3 pont).

Ha a glükokortikoidokat a terhesség vége felé alkalmazzák, akkor fennáll a magzati mellékvesekéreg atrophia kockázata – ez az újszülött szubsztitúciós kezelését teheti szükségessé, amelyet lassan kell csökkenteni.

A Dexametazon hameln propilénglikolt tartalmaz. Habár a propilénglikolról nem bizonyított, hogy reprodukciós vagy fejlődési toxicitást okoz állatoknál vagy embernél mivel bejuthat a magzatba, a Dexametazon hameln óvatosan alkalmazandó terhesség alatt. A szteroidokkal történő kezelés és a propilénglikol alkalmazásának lehetséges előnyeit és a vele járó kockázatokat egyénre szabottan, gondosan mérlegelni kell.

Szoptatás

A dexametazon kiválasztódik az anyatejbe. Szoptatott csecsemőknél káros hatásról eddig nem számoltak be.

A Dexametazon hameln szoptató anyáknál csak óvatosan alkalmazható, és csak akkor, ha feltétlenül szükséges. A kezelés lehetséges előnyeit és a vele járó kockázatokat egyénre szabottan, gondosan mérlegelni kell.

Ha egy betegség kezeléséhez nagyobb dózisokra van szükség, a szoptatást abba kell hagyni.

A Dexametazon hameln propilénglikolt tartalmaz, amely az anyatejben is kimutatható. Habár a propilénglikolról nem bizonyított, hogy reprodukciós vagy fejlődési toxicitást okoz állatoknál vagy embernél, a Dexametazon hameln óvatosan alkalmazandó szoptató anyáknál. A szteroidokkal történő kezelés és a propilénglikol alkalmazásának lehetséges előnyeit és a vele járó kockázatokat egyénre szabottan, gondosan mérlegelni kell.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dexametazon hameln nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket; ugyanez vonatkozik a veszélyes környezetben végzett munkára is.

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

A nem kívánatos hatások kockázata rövid távú dexametazon‑kezelés során csekély. Azonban rövid távú, de nagy dózisú parenterális kezelés során elektrolitszint-változások, oedemaképződés, esetleg vérnyomás-emelkedés, szívmegállás, szívritmuszavarok vagy görcsrohamok fordulhatnak elő, és fertőzések klinikai manifesztációjára is lehet számítani. A klinikusoknak figyelemmel kell lenniük a gyomor-bélrendszeri fekélyek lehetőségére, – amelyek gyakran stresszel kapcsolatosak, és amelyek kortikoszteroid-kezelés során relatív tünetmentesek lehetnek–, valamint a glükóztolerancia csökkenésére.

Az ismert mellékhatások előfordulási gyakorisága, beleértve a hypothalamus-hypophysis-mellékvese-tengely szupresszióját, korrelál a gyógyszer relatív hatékonyságával, az adagolással, az alkalmazás időzítésével és a kezelés időtartamával (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások felsorolása gyakoriságuk szerint történt az alábbi megállapodásnak megfelelően:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori (1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10000 to < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10000)

Nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem ismert	Fertőzések elfedése; vírus-, gomba-, bakteriális-, parazita- és opportunista fertőzések manifesztációja és súlyosbodása; strongyloidiasis aktiválódása (lásd 4.4 pont)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Mérsékelt leukocytosis, lymphocytopenia, eosinopenia, polycythaemia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Túlérzékenységi reakciók (pl. gyógyszer okozta exanthema); súlyos anaphylaxiás reakciók, mint például arrhythmiák, bronchospasmus hypertonia vagy hypotonia, a keringés-összeomlása, szívmegállás, az immunrendszer gyengülése.
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert	Cushing-szindróma (jellegzetes tünetek: holdvilág arc, centrális típusú elhízás és plethora), mellékvesekéreg szuppresszió (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Nátrium-retenció oedemával, fokozott káliumürítés (arrhythmiák kockázata), testtömeg-gyarapodás, csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus, hypercholesterinaemia és hypertriglyceridaemia, fokozott étvágy.
Pszichiátriai kórképek	Nem ismert	Depresszió, ingerlékenység, eufória, izgatottság, pszichózisok, mánia, hallucinációk, emocionális labilitás, anxietas, alvászavarok, öngyilkossági késztetés.
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Pseudotumor cerebri, látens epilepsia manifesztálódása, görcskészség-fokozódás manifeszt epilepsiában.
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem ismert	Cataracta (legfőképpen hátsó, subcapsuláris szemlencsehomály), glaucoma, a szaruhártyafekélyhez társuló tünetek rosszabbodása, vírusos, gombás, és bakteriális szemfertőzések gyakoribb előfordulása, a szaruhártya bakteriális fertőzéseinek súlyosbodása, ptosis, mydriasis, chemosis, iatrogén ínhártya-perforáció, chorioretinopathia.
	Ritka esetekben	Reverzibilis exophthalmus, ill. subconjunctivális alkalmazás után herpes simplex keratitis, cornea-perforáció fennálló keratitisben, homályos látás (lásd még 4.4 pont).
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem ismert	Hypertrophiás cardiomyopathia koraszülött csecsemőknél (lásd 4.4 pont).
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert	Hypertonia, atherosclerosis és thrombosis fokozott kockázata, vasculitis (megvonási tünetcsoportként is, hosszú távú kezelés után), fokozott hajszálér-törékenység.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Gastrointestinalis fekélyek, gastrointestinalis vérzések, pancreatitis, gyomor panaszok.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Striae rubrae, atrophia, teleangiectasiák, petechiák, ecchymosok, hypertrichosis, szteroid acne, rosacea-szerű (perioralis) dermatitis, a bőr pigmentációjának változásai
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Myopathia, muscularis atrophia és gyengeség, szteroid myopathia, osteoporosis (dózisfüggő, de rövid távú alkalmazás során is lehetséges) aszeptikus osteonecrosis, inakkal kapcsolatos tünetek, tendinitis, ínszakadás, epiduralis lipomatosis, a növekedés gátlása gyermekeknél.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem ismert	A nemi hormon-elválasztás zavarai (következményként: rendszertelen menstruáció, akár amenorrhoea, hirsutismus, impotencia).
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert	Elhúzódó sebgyógyulás.

Lokális alkalmazás:

Helyi irritáció és intolerancia lehetséges (égő érzés, viszonylag hosszan tartó fájdalom). Nem zárható ki a bőr és a subcutan szövetek atrophiája az injekció beadási helyén, ha a kortikoszteroidokat nem pontosan az ízület üregébe adják.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

Dexametazon okozta akut intoxikáció kialakulásáról még nem számoltak be. Krónikus túladagolás esetén különösen az endokrin rendszert, az anyagcserét és az elektrolit-egyensúlyt érintő mellék-hatások intenzívebbé válása várható (lásd 4.8 pont).

Specifikus antidotum nem ismertes. Krónikus intoxikáció miatti reakciók esetében általában nem szükséges kezelés, kivéve, ha a beteg olyan állapotban van, amely szokatlanul hajlamossá teszi a kortikoszteroidok káros hatásai iránt. Ez esetben szükség szerint tüneti kezelést kell alkalmazni.

Az anaphylaxiás és túlérzékenységi reakciókat adrenalinnal (norepinefrin), pozitív nyomású mesterséges lélegeztetéssel és aminofillinnel lehet kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Glükokortikoidok, ATC kód: H02AB02

Farmakodinámiás hatások

A dexametazon monofluorozott glükokortikoid, amelynek kifejezett antiallergén, gyulladásgátló és membránstabilizáló hatásai és sajátságai van, és befolyásolja a szénhidrátok, a fehérjék és a zsírok metabolizmusát.

A dexametazon a glükokortikoidok osztályának legaktívabb tagjai közé tartozik, és rendelkezik a többi alapvető glükokortikoid hatással.

A dexametazonnak közel 7,5-szer erősebb glükokortikoid hatása van, mint a prednizolonnak és a prednizonnak, hidrokortizonnál 30-szor erősebb hatást fejt ki, és nincsenek mineralokortikoid hatásai.

A dexametazon más glükokortikoidokhoz hasonlóan, biológiai hatását a kortikoszteroid-érzékeny gének transzkripciójának aktiválásával fejtik ki. A gyulladáscsökkentő, immunszuppresszív és antiproliferatív hatásokat – többek között – a gyulladásos mediátorok képződésének, felszabadulásának és aktivitásának csökkentésével, valamint a specifikus funkciók és a gyulladásos sejtek migrációjának gátlásával váltják ki. Továbbá a kortikoszteroidok valószínűleg gátolják a szenzibilizált T-lympho-cytáknak és macrophagoknak a célsejtekre kifejtett hatását.

Ha hosszú távú kortikoszteroid-kezelés szükséges, figyelembe kell venni az átmeneti mellékvese-kéreg-elégtelenség kialakulásának lehetőségét. A hypothalamus-hypophysis-mellékvese­tengely működésének szupressziója egyéni tényezőktől is függ.

Klinikai hatásosság és biztonságosság – Covid-19

Klinikai hatásosság

A RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)¹– egy vizsgáló által kezdeményezett, egyénenként randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, adaptív platformú vizsgálat – a lehetséges terápiák hatásait értékelte COVID-19-fertőzés miatt kórházban kezelt betegeknél.

A vizsgálatot az Egyesült Királyságban, 176 kórházi szervezetnél végezték.

A 6425 beteg közül 2104-et randomizáltak dexametazon-kezelésre és 4321-et szokásos ellátásra. A betegek 89%-ának volt laboratóriumi vizsgálattal igazolt SARS-CoV-2-fertőzése.

Randomizáláskor a betegek 16%-a részesült invazív gépi lélegeztetésben, vagy extrakorporális membránoxigenizációban, 60% csak oxigént kapott (noninvazív lélegeztetéssel vagy a nélkül), 24%-nál ezek egyikét sem alkalmazták.

A betegek átlagos életkora 66,1±15,7 év, 36%-uk nő volt. A kórtörténetben a betegek 24%-ánál diabetes, 27%-ánál szívbetegség, 21%-ánál krónikus tüdőbetegség szerepelt.

Elsődleges végpont

A halálozás a 28. napig szignifikánsan kisebb volt a dexametazonnal kezelt, mint a szokásos ellátásban részesülő csoportban – az előbbiben 482/2014 (22,9%) az utóbbiban 1110/4321 (25,7%) halálesetet jelentettek (kockázati arány, Rate Ratio 0,83; 95%-os konfidenciaintervallum [CI], 0,75–0,93; P< 0,001).

A dexametazon-csoportban a halálozás gyakorisága alacsonyabb volt, mint az invazív gépi lélegeztetéssel kezelt szokásos ellátásban részesülő betegek csoportjában (29,3% vs. 41,4%; kockázati arány 0,64; 95%-os CI, 0,51-0,81), és abban a csoportban, akik invazív gépi lélegeztetés nélkül kaptak kiegészítő oxigénterápiát (23,3% vs. 26,2%; kockázati arány, Rate Ratio 0,82; 95%-os CI, 0,72-0,94).

A dexametazonnak nem volt egyértelmű hatása azoknál a betegeknél, akik a randomizáláskor nem részesültek semmiféle légzéstámogatásban (17,8% vs. 14,0%; kockázati arány 1,19; 95%-os CI, 0,91-1,55).

Másodlagos végpontok

A dexametazon-csoportban a betegek kórházi ápolásának időtartama rövidebb volt, mint a szokásos kezelésben részesülő csoportban (medián érték: 12 nap vs. 13 nap) és nagyobb volt a valószínűsége, hogy 28 napon belül, élve bocsátják el őket a kórházból (kockázati arány, Rate Ratio 1,10; 95%-os CI 1,03-1,17).

Az elsődleges végponttal összhangban, a 28 napon belüli elbocsátás tekintetében a legnagyobb hatás a randomizáláskor invazív gépi lélegeztetéssel kezelt betegek körében mutatkozott (kockázati arány, Rate Ratio 1,48; 95%-os CI 1,16–1,90), ezután a csak oxigénnel kezelt betegek következtek (kockázati arány, Rate Ratio 1,15; 95%-os CI 1,06–1,24), míg az oxigénnel nem kezelt betegeknél nem volt előnyös hatás (kockázati arány 0,96; 95%-os CI 0,85–1,08).

Végpont	Dexametazon (N=2140)	Szokásos ellátás (N=4321)	Kockázati arány (Rate or Risk Ratio, RR) (95%-os CI)⃰
	Betegek száma/összlétszáma (%)
Elsődleges végpont
Halálozás a 28. napig	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75‑0,93)
Másodlagos végpontok
Elbocsájtás a kórházból, 28 napon belül	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03‑1,01)
Invazív gépi lélegeztetés vagy halálozás†	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,97 (0,84‑1,17)
Invazív gépi lélegeztetés	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62‑0,95)
Halálozás	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84‑1,03)

⃰ A kockázati arányokat 28 napon belüli mortalitás és kórházi elbocsátás végpontok tekintetében életkor szerint korrigálták. A kockázati arányokat az invazív gépi lélegeztetés alkalmazása vagy a halálozás végpont és részösszetevői tekintetében életkor szerint korrigálták.

†Ebből a kategóriából kizárták azokat a betegeket, akik a randomizáláskor invazív gépi lélegeztetést kaptak.

Biztonságosság

Négy súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a vizsgálati gyógyszerrel összefüggésben: két esetben hyperglykaemia, egy esetben szteroid által kiváltott psychosis, egy esetben felső gastrointestinalis vérzés. Minden esemény rendeződött.

Alcsoportelemzések

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, az életkor és a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás függvényében²

	Dexametazon	Szokásos ellátás		RR (95%-os CI)
Oxigén nélkül (χ12=0,70; p=0,40)
<70	10/197 (5,1%)	18/462 (3,9%)		1,31 (0,60‑2,83)
 70 < 80	25/114 (21,9%)	35/224 (15,6%)		1,46 (0,88‑2,45)
 80	54/190 (28,4%)	92/348 (26,4%)		1,06 (0,76‑1,49)
Részösszeg	89/501 (17,8%)	145/1034 (14,0%)		1,19 (0,91‑1,55)
csak oxigénnel (χ12=2,54; p=0,11)
<70	53/675 (7,9%)	193/1473 (13,1%)		0,58 (0,43‑0,78)
 70 < 80	104/306 (34,0%)	178/531 (33,5%)	0,98 (0,77‑1,25)
 80	141/298 (47,3%)	311/600 (51,8%)	0,85 (0,70‑1,04)
Részösszeg	298/1279 (23,3%)	682/2604 (26,2%)	0,82 (0,72‑0,94)
Gépi lélegeztetés (χ12=0,28; p=0,60)
<70	66/269 (24,5%)	217/569 (38,1%)	0,61 (0,46‑0,81)
 70 < 80	26/49 (53,1%)	58/104 (55,8%)	0,85 (0,53‑1,34)
 80	3/6 (50,0%)	8/10 (80,0%)	0,39 (0,01‑1,47)
Részösszeg	95/324 (29,3%)	283/683 (41,4%)	0,64 (0,51‑0,81)
Összes részvevő	482/2104 (22,9%)	1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,75‑0,93) p<0,001