DIAPHYLLIN 150 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Diaphyllin 150 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg vízmentes teofillin-etiléndiamin tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy halványsárga, kerek, metszett élű, 8 mm átmérőjű, jellegzetes illatú tabletta, egyik oldalán „DIAPHYLLIN” felirattal, másik oldalán felező bemetszéssel ellátva.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Asthma bronchiale, bronchitis chronica acut exacerbációja, emphysema következtében kialakuló bronchospasmus megelőzése és kezelése.

Gyermekek asthmájának kezelésére a teofillin nem az elsődlegesen választandó szer.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Mivel a teofillin‑szükséglet egyénenként nagymértékben különbözik, az adagolást minden esetben egyedileg, a kezelendő betegség, a máj- és vesefunkció, a kísérőbetegségek, az ideális testtömeg, az életkor, az együttadott egyéb gyógyszerek és a beteg egyéni válaszreakciója alapján kell megállapítani.

Felnőttek

Javasolt adag naponta 750 mg/nap maximum (5 tabletta), kivételesen 1200 mg/nap, (8 tabletta) 4 egyenlő részre osztva. A dohányzók gyakran magasabb adagot igényelnek, mint a nemdohányzók.

Gyermekek és serdülők

6 hónaposnál fiatalabb gyermekek

A teofillin 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek nem adható.

6 éves kor alatti gyermekek

A Diaphyllin tabletta 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem adható. Számukra más, megfelelőbb gyógyszerformák is elérhetők.

Gyermekkorban is az adagolás egyedi megállapítása szükséges. Az alábbi adagok az igen változó egyéni teofillin‑szükséglet miatt csak az adott csoportra vonatkozó átlagos szükségletet jelentik.

Életkor	Napi adag (mg/ttkg)	Napi adag (mg)	Napi adag (tabletta)
6‑8 év	24 mg/ttkg	600‑750 mg	4‑5 tabletta
8‑12 év	20 mg/ttkg	750‑900 mg	5‑6 tabletta
12‑16 év	18 mg/ttkg	975‑1200 mg	61/2‑8 tabletta
16 év felett	11-13 mg/ttkg	750‑1200 mg	5‑8 tabletta

A napi szükséges adagot 4 egyenlő részre osztva kell bevenni.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A táplálékbevitel – különösen gyermekeknél – befolyásolja a tabletta felszívódását, ezért a gyógyszert étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egyéb xantin-származékkal szembeni túlérzékenység.

• Acut myocardialis infarctus.

• Acut tachyarrhythmia.

• Gyermekeknek 6 hónapos kor alatt a teofillin ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Adása megfontolandó (csak a kockázat/előny gondos mérlegelésével): instabil angina pectoris, tachyarrhythmiára való hajlam, súlyos hypertensio, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, hyperthyreosis, epilepszia, gyomor-nyombélfekély, porphyria, máj- és vesebetegségek esetén.

A teofillin terápiás szélessége szűk, bronchodilatator hatása összefüggést mutat a vérszinttel.

Terápiás plazmaszintje 5‑12 mikrogramm/ml (a 20 mikrogramm/ml-t nem haladhatja meg)..

A következő betegségek/állapotok csökkentik a teofillin clearance-ét, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye:

• Újszülött és csecsemőkor ( 1 év): újszülöttekben a teofillin‑clearance igen alacsony. Kb. az első életév végére éri el a maximális értékét, mely kb. 9 éves korig állandó marad, majd lassan csökkenni kezd. 16 éves korban a felnőtt érték 50%-a.

• 60 év feletti életkor.

• Kísérőbetegségek (akut tüdőödéma, congestiv szívelégtelenség, cor pulmonale, hypothyreosis, májbetegség, májcirrhosis, akut hepatitis, vesefunkció‑csökkenés, sepsis sokszervi elégtelenséggel, shock). Szívelégtelenség, hypoxia, csökkent májfunkció, tüdőgyulladás, vírusinfekció (különösen influenza) esetén a teofillin kiválasztása lassul, súlyos veseelégtelenségben a teofillin metabolitjai kumulálódhatnak a szervezetben.

• Bármilyen eredetű láz csökkenti a teofillin‑clearance-t. A legalább 24 óráig tartósan fennálló, 39^oC feletti akut lázas betegség szignifikánsan emeli a szérum teofillin‑koncentrációt.

• Dohányzás abbahagyásakor a szérum teofillinszintje emelkedik (a dohányzás fokozza a teofillin metabolizmusát) (lásd 4.5 pont).

• Bizonyos gyógyszerek együttadása (lásd 4.5 pont).

• Elhízás, magas szénhidráttartalmú étrend, koffeinfogyasztás (lásd 4.5 pont).

A teofillin‑clearance-t növeli:

• a magas fehérjetartalmú étrend és az alkoholfüggőség (lásd 4.5 pont).

A xantin-származékok potenciálják a -agonisták (pl. szalbutamol), szteroidok, diuretikumok és hypoxia által okozott hypokalaemiát. Ezekben az esetekben a szérum káliumszint monitorozása szükséges.

Az ajánlott adag elégtelen hatása vagy mellékhatások jelentkezése esetén monitorozni kell a teofillin plazmakoncentrációját.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

• Xantin-tartalmú gyógyszerekkel, más teofillin‑származékokkal, koffeinnel és hasonló szerekkel és ‑szimpatomimetikumokkal szinergista hatás (lásd 4.4 pont).

• Barbiturátok (különösen a feno- és pentobarbitál), karbamazepin, fenitoin, rifampicin, szulfinpirazon csökkentik a teofillin (és derivátumai) plazmaszintjét.

• Ösztrogének, makrolid antibiotikumok, giráz-gátlók, imipenem, tiabenzadol, Ca‑antagonisták (pl. verapamil, diltiazem), propranolol, mexiletin, propafenon, tiklopidin, cimetidin, allopurinol, ‑interferon, influenza‑vakcina, ranitidin, ciprofloxacin, enoxacin növelik a teofillin (és derivátumai) plazmaszintjét.

• A teofillin csökkenti a lítium-karbonát és -blokkolók hatását.

• A teofillin fokozza a diuretikumok hatását.

• Halotánnal együttadva súlyos ritmuszavarok léphetnek fel.

• Efedrinnel szinergista központi idegrendszeri hatás, tehát nő a mellékhatások gyakorisága.

• A teofillin csökkenti a nem depolarizáló izomrelaxáns, a pankuronium hatását.

• A teofillin csökkenti a diazepám, flurazepám, midazolám hatását.

• A megelőző aminofillin, teofillin alkalmazást az adagolásnál figyelembe kell venni.

• A magas szénhidráttartalmú diéta csökkenti a teofillin‑clearance-ét, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye (lásd 4.4 pont).

• A magas fehérjetartalmú diéta vagy alkoholfogyasztás esetén a teofillin-clearance nő (lásd 4.4 pont).

• Dohányzás abbahagyásakor a szérum teofillinszintje emelkedik (a dohányzás fokozza a teofillin metabolizmusát) (lásd 4.4 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A teofillin átjut a placentán, a magzati vérszint eléri az anyáét. A magzatban érvényesülhet a szer szimpatomimetikus hatása. Ezidáig embernél még nem ismert a teofillin‑expozícióval összefüggő malformatio, de egerekben teratogén hatásúnak bizonyult. A teofillin az uterus kontraktilitásának csökkentése révén gátolja a fájástevékenységet.

Mint minden egyéb gyógyszer, a Diaphyllin is csak a kockázat/előny gondos mérlegelése után adható terhesség alatt.

Szoptatás

A teofillin bekerül az anyatejbe, ezért a csecsemőt gondosan kell obszerválni. A szoptatást lehetőleg a gyógyszer bevétele előtt kell végezni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A teofillin‑kezelés során kialakuló esetleges központi idegrendszeri mellékhatások a reakciókészséget ronthatják, ezért ezt figyelembe kell venni a fokozott balesetveszéllyel járó, vagy figyelmet igénylő munkavégzés (pl. autóvezetés, gépkezelés) során. Ez fokozottan érvényes alkohollal vagy más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén, amelyek már önmagukban is károsíthatják a reakciókészséget.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A terápiás vérszint mellett előforduló (koffeinhatás-szerű) mellékhatások általában enyhék és átmenetiek. Ha a kezelés magasabb dózissal kezdődik, előfordulásuk 50%-ra tehető. A terápia folyamán, ill. ha alacsonyabb dózissal kezdődik a terápia, előfordulásuk aránya sokkal kisebb.

A betegek kis részében a koffeinhatás-szerű mellékhatások a terápia egész folyamán - terápiás plazmakoncentráció mellett is - észlelhetőek.

Súlyos mellékhatások, pl. görcsroham, hirtelen vérnyomásesés, ventricularis arrhythmia, és súlyos gyomor-bélpanaszok különösen 20 mikrogramm/ml teofillinplazmaszint‑érték fölött léphetnek fel.

A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági beosztást követi:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: Allergiás reakciók

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Hyperglycaemia, hypercalcaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia

Nem gyakori: Hyponatraemia, hypophosphataemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Izgatottság, nyugtalanság, álmatlanság

Ritka: Pszichosis, dementia, depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Végtagremegés, fejfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Kamrai arrhythmia

Ritka: Tachyarrhythmia, tachycardia, palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Vérnyomásesés

Ritka: Hirtelen vérnyomásesés ( 20 mikrogramm/ml plazmaszint esetén)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Émelygés, hányás, hasmenés, a meglévő gastro-oesophagealis reflux felerősödése

Ritka: Súlyos gyomor-bélpanaszok (pl. gastrointestinalis vérzés  20 mikrogramm/ml plazmaszint esetén)

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Urticaria, exanthema, hámlás, bőrvörösség, pruritus

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Görcsök ( 20 mikrogramm/ml plazmaszint esetén)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Ritka: Fokozódó diuresis

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél jelentkező egyéb mellékhatás:

Ritka: Hiperaktivitás

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás előfordulhat akutan (egyszeri nagy adag bevétele) vagy krónikusan (tartósan a szükségesnél nagyobb adagok szedése). A beteg életkora, egyéni érzékenysége és a kísérő betegségek befolyásolják a mérgezés súlyosságát és kimenetelét.

Tünetek

• Plazmaszint 20-25 mikrogramm/ml: a mellékhatások felerősödése (hányás, hasmenés, sinus tachycardia, vérnyomáscsökkenés, hypokalaemia, hyperglycaemia, remegés).

• Plazmaszint  25 mikrogramm/ml (egyéni érzékenység esetén alacsonyabb koncentrációnál is): központi idegrendszeri és szív-keringési rendszeri tünetek (görcsök, dezorientáció, pitvari és kamrai ritmuszavarok, hemodinamikai instabilitás, hypotensio, shock).

• Plazmaszint  30 mikrogramm/ml: generalizált, anticonvulsiv kezeléssel gyakran nem befolyásolható, agykárosodáshoz vezető görcsök; halál (leggyakrabban a szívműködés/keringés összeomlása és/vagy hypoxiás agykárosodás következtében).

Kezelés

Enyhe tünetek esetén

A készítmény elhagyása, szérum teofillinszint kontrollja.

Kezelést igénylő tünetek esetén

A gyomortartalom kiürítése, per os aktiv szén adása, folyadék-elektrolitháztartás rendezése, nyugtalanság, görcsök esetén iv. diazepám (0,1-0,3 mg/ttkg, max. 15 mg), szükség szerint oxigén adása. Szérum elektrolitok, EKG, szérum teofillinszint folyamatos monitorozása szükséges.

Súlyos-életveszélyes mérgezés esetén

Per os aktív szén ismételt adagban, vitális paraméterek monitorozása, légútbiztosítás, oxigén adása, plazmaexpanderek, folyadék-elektrolitháztartás rendezése és monitorozása, a görcsök kezelése/profilaxisa (iv. diazepám vagy tiopentán), szívritmuszavarok kezelése. Életveszélyes mérgezés esetén hemoperfúzió vagy hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03D A05.

Hatásmechanizmus

Az aminofillin a teofillin etilén-diaminnal képzett komplexe, melyből fiziológiás pH viszonyok mellett aktív hatóanyagként teofillin szabadul fel, melynek pontos hatásmechanizmusa még nem ismert.

Főbb celluláris hatásai: csökkenti az intracelluláris Ca²⁺‑szintet, adenozinreceptor-blokkoló hatású, emeli az intracelluláris cAMP­szintet a foszfodieszteráz enzim gátlása révén. Emellett fokozza az endogén katekolaminok felszabadulását, csökkenti a prosztaglandin- és citokin‑szintézist, modulálja a szuppresszor T-lymphocyták működését, csökkenti az eosinophil és neutrophil fehérvérsejtek funkcióját.

Farmakodinámiás hatások

Pulmonalis hatások

Simaizomsejt-relaxáló (azaz bronchodilatator) hatás, valamint gátolja az inhalációs allergének által kiváltott bronchospasmust.

Nem pulmonalis, de a légzést javító hatások

Fokozza a rekeszizom kontraktilitását, gátolja a légzőizmok kifáradását, javítja a mucociliaris clearance-t és a légzőközpont izgatásával javíthatja a centrális eredetű hypoventilációt. Csökkenti a pulmonalis (és perifériás) vascularis rezisztenciát, ezért csökken a pulmonalis vascularis nyomás, javul a perctérfogat és csökken a jobb és bal kamrai végdiasztolés nyomás.

Cardiovascularis hatások

 15 mikrogramm/ml plazmakoncentráció felett növeli a szívfrekvenciát, tágítja a coronariákat, de növeli a szívizom munkáját és O₂‑igényét.

Egyéb hatások

Cerebralis vasoconstrictio, a gyomornedv‑szekréció fokozása, az epevezeték, az urether, és az oesophagus sphincter relaxációja, a glomerulus filtráció fokozása a perfúziós nyomás növelése révén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Orális bevitelt követően gyakorlatilag 100%-ban felszívódik. Egyidejű folyadék- vagy fehérjebevitel kis mértékben rövidíti a felszívódási és eliminációs felezési időt. Gyermekeknél a szer beadását megelőző táplálékbevitel jelentős mértékben lassítja a felszívódást. A felszívódást jelentéktelen mértékben lassíthatja magnézium-tartalmú antacida. A gyógyszer felszívódása kinetikailag elsőrendű reakció - időben exponenciálisan fut le, és rövid abszorpciós felezési idővel jellemezhető.

Eloszlás

Fiziológiás pH‑értéken az aminofillinből szabad teofillin szabadul fel.

A teofillin gyorsan eloszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, bejut a liquorba, az anyatejbe és átjut a placentán is. Az eloszlás mértéke átlagosan 0,45 l/ttkg (0,3-0,7 l/ttkg), felnőttben és gyermekben egyaránt. 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A hatásos plazmakoncentráció 5‑12 mikrogramm/ml (nem haladhatja meg a 20 mikrogramm/ml-t).

Koraszülöttekben, cirrhotikus betegekben, acidózisban, idősekben, a terhesség harmadik trimeszterében, súlyos betegekben, mesterséges lélegeztetés során és alultáplált gyermekekben ez az eloszlási érték magasabb lehet, valószínűleg a fokozott fehérjekötődés következtében.

Biotranszformáció és elimináció

A teofillin first-pass metabolizmus nélkül a májban alakul át a citokróm-P450 enzimrendszeren keresztül. A metabolizmus újszülöttekben még fejletlen, kialakulása az első életév végére következik be. Metabolitja a koffein, amely kismértékű biológiai aktivitással bír, kivéve a koraszülötteket és a 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőket, akiknél az extrém hosszú felezési idő miatt akkumulálódik.

Fő inaktív metabolitjai az 1,3‑dimetil‑húgysav, a 3‑metilxantin és az 1‑metil‑húgysav.

A teofillin eliminációja a felszívódáshoz hasonlóan elsőrendű reakcióval írható le. Eliminációs féléletideje koraszülöttekben 30 (17‑43), újszülöttekben 11 (6‑29), gyermekekben 3,7 (1,5‑5,9), felnőttekben 8,2 (6,1‑12,8), idősekben 9,8 (1,6‑18) óra. Felezési ideje hosszabb tüdőödéma, cor pulmonale, májbetegségek, hypothyreosis, a terhesség harmadik trimesztere, és sepsis fennállása esetén. Hyperthyreosis és lázas állapot a felezési idő rövidülésével jár.

Főleg a vesén át választódik ki, 3 hónapos korig a teofillin 50%-a, ennél idősebb gyermekekben és felnőttekben mintegy 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben egyszeri nagy, vagy ismételt dózisok, szisztémás toxicitást okoznak. A plazma teofillin szintje és a toxicitás súlyossága között világos összefüggés áll fenn. A teofillin teratogén hatását vizsgáló tanulmányok ellentmondóak. A teratogén hatást csak olyan dózisoknál figyelték meg, amelyek a klinikailag alkalmazott dózisoknál tapasztalható plazmakoncentrációnál sokkal magasabbat eredményezett. A teofillinnek kismértékű genotoxikus hatását ugyan kimutatták, azonban nincs bizonyíték arra, hogy humán és állatok esetében karcinogén lenne.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát,

Kukoricakeményítő

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 db vagy 100 db tabletta átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-12104/01 (20×)

OGYI-T-12104/03 (100×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1935. július 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. október 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019.11.30.