1. A GYÓGYSZER NEVE

Diaphyllin Venosum 48 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

48 mg teofillin-etiléndiamin 1 ml oldatos injekcióban.

240 mg teofillin-etiléndiamin 5 ml-es ampullánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Színtelen vagy enyhén zöldes, tiszta, szilárd részecskéktől mentes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Asthma bronchiale, bronchitis chronica acut exacerbációja, emphysema következtében kialakuló bronchospasmus kezelése.

Gyermekek asthmájának kezelésére a teofillin nem az elsődlegesen választandó szer.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Mivel a teofillin-szükséglet egyénenként nagymértékben különbözik, az adagolást minden esetben egyedileg, a máj- és vesefunkció, a kísérőbetegségek, a testtömeg, az életkor, az együtt adott egyéb gyógyszerek és a beteg egyéni válaszreakciója alapján állapítják meg.

Általános szempontok:

szívelégtelenség, hypoxia, csökkent májfunkció, tüdőgyulladás, vírusinfekció (különösen influenza), magasabb életkor esetén a teofillin kiválasztása gyakran lassul, egyéb gyógyszerek (lásd 4.5) a clearance-t csökkentik vagy növelik.

Súlyos veseelégtelenségben a teofillin‑metabolitok kumulálódhatnak a szervezetben.

A dohányzás a metabolizmus fokozásával növeli a teofillin‑clearance-t. Emiatt a dohányzás abbahagyásakor a szérum teofillinszintje emelkedik.

Újszülöttekben a teofillin‑clearance igen alacsony. Kb. az első életév végére éri el maximális értékét, mely kb. 9 éves korig állandó marad, majd lassan csökkenni kezd. 16 éves korban a felnőtt érték 50%-a.

Bármely eredetű láz csökkenti a teofillin‑clearance-t. A legalább 24 óráig tartósan fennálló, 39°C-os láz szignifikánsan emeli a szérum teofillin‑koncentrációt.

A megelőző aminofillin- vagy teofillin-alkalmazást (különösen az elhúzódó hatású, retard készítményekét) az adagolásnál figyelembe kell venni.

Adagolás

Sürgős esetben: Naponta 1‑2-szer iv. 240 mg aminofillin (1 ampulla) lassan (min. 5 perc alatt).

Status asthmaticus: Amennyiben a teofillin-plazmakoncentráció alacsonyabb, mint 3 mikrogramm/ml, akkor 5‑7 mg/ttkg aminofillin iv. bolusban 10 mikrogramm/ml plazmakoncentrációig (3 mikrogramm/ml feletti plazmakoncentrációnál 1 mg/ttkg aminofillin kb. 2 mikrogramm/ml‑rel emeli az értéket), majd cseppinfúzióval folytatni.

Fenntartó adag cseppinfúzióban:

• normális clearance esetén 0,5 mg/ttkg/óra;

• magasabb clearance (pl. 1‑16 éves gyerekek, dohányzók) esetén 0,7 mg/ttkg/óra;

• csökkent clearance (pl. szívelégtelenség, máj-/vesefunkció csökkenés) esetén 0,3 mg/ttkg/óra.

Gyermekek és serdülők

6 hónaposnál fiatalabb gyermekek

A Diaphyllin Venosum 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek nem adható.

Az alkalmazás módja:

Az iv. injekciót fekvő helyzetű betegnek lassan, minimum 5 perc alatt kell beadni. A beadás után a betegnek még bizonyos ideig fekve kell maradnia, és felügyeletéről gondoskodni kell.

Cseppinfúzióra 250‑500 ml fiziológiás NaCl vagy 5% glükózoldat alkalmas.

A Diaphyllin injekciót más oldattal, gyógyszerrel összekeverni, összeszívni nem szabad.

Az injekció kizárólag intravénásan vagy infúzióban adható.

A plazmakoncentráció hirtelen megemelkedése azonnal mellékhatást okozhat, ezért a vérszint monitorozása javasolt.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, egyéb xantin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Acut myocardialis infarctus.

• Acut tachyarrhythmia.

• Gyermekek 6 hónapos kor alatt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

• Adása megfontolandó (csak a haszon / kockázat gondos mérlegelésével): instabil angina pectoris, tachyarrhythmiára való hajlam, súlyos hypertonia, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, hyperthyreosis, epilepszia, gyomor-nyombélfekély, porphyria, máj- és vesebetegségek esetén.

• A teofillin terápiás szélessége szűk, bronchodilatator hatása összefüggést mutat a vérszinttel.

Terápiás plazmaszintje 5‑12 mikrogramm/ml (a 20 mikrogramm/ml-t nem haladhatja meg).

• A következő betegségek / állapotok csökkentik a teofillin‑clearance-t, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye:

• életkor (újszülött és csecsemőkor (1 év alatti), 60 év feletti életkor);

• kísérőbetegségek (akut tüdőödéma, congestiv szívelégtelenség, cor pulmonale, akut lázas betegség [39°C feletti, legalább 24 órán át], hypothyreosis, májbetegség, májcirrhosis, acut hepatitis, vesefunkció‑csökkenés, sepsis sokszerv‑elégtelenséggel, shock);

• dohányzás abbahagyása (lásd 4.5 pont);

• bizonyos gyógyszerek együttadása (lásd 4.5 pont);

• elhízás, magas szénhidráttartalmú diéta, kávéfogyasztás (lásd 4.5 pont).

• A teofillin-clearance nő:

• magas fehérjetartalmú diéta, alkoholfogyasztás esetén (lásd 4.5 pont).

• A xantin-származékok potenciálják a béta‑agonisták, szteroidok, diuretikumok és a hypoxia által okozott hypokalaemiát. Ezekben az esetekben a szérumkáliumszint monitorozása szükséges.

• Az ajánlott adag elégtelen hatása vagy mellékhatások jelentkezése esetén monitorozni kell a teofillin plazmakoncentrációját.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

• Xantin-tartalmú gyógyszerekkel, más teofillin‑származékokkal, koffeinnel és hasonló szerekkel, béta‑szimpatomimetikumokkal szinergista hatás (lásd 4.4 pont).

• Barbiturátok (különösen a feno- és pentobarbital), karbamazepin, fenitoin, rifampicin, primidon, szulfinpirazon, hypericin‑tartalmú anyagok a teofillin (és derivátumai) plazmaszintjét csökkentik.

• Ösztrogének, makrolid antibiotikumok, girázgátlók, imipenem, izoniacid, tiabenzadol, Ca‑antagonisták (pl. verapamil, diltiazem), propranolol, mexiletin, propafenon, tiklopidin, cimetidin, allopurinol, fluvoxamin, zafirlukast, alfa‑interferon, influenza‑vaccina, ranitidin, ciprofloxacin, enoxacin a teofillin (és derivátumai) plazmaszintjét növelik.

Ciprofloxacin egyidejű adásakor a teofillin szokásos adagjának legfeljebb 60%‑át, enoxacin esetén pedig legfeljebb 30%‑át szabad adni. Más kinolonok is (pl.: pefloxacin, pipemidsav) felerősíthetik a teofillin‑tartalmú gyógyszerek hatását. Ezért kinolonokkal történő egyidejű kezelés esetén feltétlenül ajánlott a teofillin plazmakoncentráció gyakori mérése.

• A lítium‑karbonát és a béta ‑blokkolók hatását a teofillin csökkenti.

• A diuretikumok hatását a teofillin fokozza.

• Halotánnal együttadva súlyos ritmuszavarok léphetnek fel.

• Efedrinnel szinergista központi idegrendszeri hatás, tehát nő a mellékhatások gyakorisága.

• A pankuronium nem depolarizáló izomrelaxáns hatását csökkenti a teofillin.

• Diazepám, flurazepám, midazolám hatását csökkenti a teofillin.

• A magas szénhidráttartalmú diéta csökkenti a teofillin‑clearance-ét, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye (lásd 4.4 pont).

• A dohányzás abbahagyása csökkenti a teofillin‑clearance-ét, tehát nem megfelelő dózisredukció esetén fennáll az intoxikáció veszélye (lásd 4.4 pont).

• A magas fehérjetartalmú diéta vagy alkoholfogyasztás esetén a teofillin-clearance nő (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A teofillin átjut a placentán, a magzati vérszint eléri az anyáét. A magzatban érvényesülhet a szer szimpatomimetikus hatása. Ezidáig embernél még nem ismert a teofillin‑expozícióval összefüggő malformatio, de egerekben teratogén hatásúnak bizonyult. A teofillin a fájástevékenységet az uteruskontraktilitás csökkentése révén gátolja.

Mint minden egyéb gyógyszer, a teofillin is csak a haszon/kockázat gondos mérlegelése után adható terhesség alatt.

Szoptatás

A teofillin bekerül az anyatejbe, ezért a csecsemőt gondosan figyelni kell. A szoptatást lehetőleg a gyógyszer alkalmazása előtt kell végezni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A teofillin‑kezelés során kialakuló esetleges központi idegrendszeri mellékhatások a reakciókészséget ronthatják, ezért ezt figyelembe kell venni fokozott balesetveszéllyel járó vagy figyelmet igénylő munkavégzés (pl.: autóvezetés, gépkezelés) során. Ez fokozottan érvényes alkohollal vagy más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén, amelyek már önmagukban is károsíthatják a reakciókészséget.

Alkalmazása előtt a közlekedésben való részvételre, és a baleseti veszéllyel járó munkavégzésre vonatkozóan a kezelőorvos utasítását kell kérni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A terápiás vérszint mellett előforduló (koffeinhatás-szerű) mellékhatások általában enyhék és átmenetiek. Ha a kezelés magasabb dózissal kezdődik, előfordulásuk 50%-ra tehető. A terápia folyamán, ill. ha alacsonyabb dózissal kezdődik a terápia, előfordulásuk aránya sokkal kisebb.

A betegek kis részében a koffeinhatás-szerű mellékhatások a terápia egész folyamán ‑ terápiás plazmakoncentráció mellett is ‑ észlelhetőek.

Súlyos mellékhatások, pl. görcsroham, hirtelen vérnyomásesés, ventricularis arrhythmia, és súlyos gyomor-bél panaszok különösen 20  mikrogramm/ml teofillinplazmaszint-érték fölött léphetnek fel.

A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági beosztást követi:

Nagyon gyakori (≥ 1/10);

Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10);

Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100);

Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000);

Nagyon ritka (< 1/10 000);

Nem ismert gyakoriság (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: allergiás reakciók.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglycaemia, hypercalcaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia, kreatinin szérumszintjének emelkedése.

Nem gyakori: hyponatraemia, hypophosphataemia.

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: izgatottság, nyugtalanság, álmatlanság.

Ritka: pszichosis, dementia, depresszió.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: végtagremegés, fejfájás.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: kamrai arrhythmia.

Ritka: tachyarrhythmia, tachycardia, palpitatio.

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: vérnyomásesés.

Ritka: hirtelen vérnyomásesés ( 25 mikrogramm/ml plazmaszint esetén).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: émelygés, hányás, hasmenés, a meglévő gastro-oesophagealis reflux felerősödése.

Ritka: súlyos gyomor-bélpanaszok (pl. gastrointestinalis vérzés  25 mikrogramm/ml plazmaszint esetén).

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, exanthema, hámlás, bőrvörösség, pruritus.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: görcsök ( 25 mikrogramm/ml plazmaszint esetén).

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Ritka: fokozódó diuresis.

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél jelentkező egyéb mellékhatás:

Ritka: hiperaktivitás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

A beteg életkora, egyéni érzékenysége és a kísérő betegségek befolyásolják a mérgezés súlyosságát és kimenetelét.

Tünetek

• plazmaszint 20-25 mikrogramm/ml: a mellékhatások felerősödése (hányás, hasmenés, sinus tachycardia, vérnyomáscsökkenés, hypokalaemia, hyperglycaemia, remegés).

• plazmaszint > 25 mikrogramm/ml (egyéni érzékenység esetén alacsonyabb koncentrációnál is): központi idegrendszeri és cardiovascularis tünetek (görcsök, dezorientáció, pitvari és kamrai ritmuszavarok, hemodinamikai instabilitás, hypotensio, shock).

• plazmaszint > 30 mikrogramm/ml: generalizált, antikonvulzív‑kezeléssel gyakran nem befolyásolható, agykárosodáshoz vezető görcsök; halál (leggyakrabban a szív-keringés összeomlása és/vagy hypoxiás agykárosodás következtében).

A túladagolás kezelése

• Enyhe tünetek esetén: a készítmény elhagyása, szérum teofillinszint kontrollja.

• Kezelést igénylő tünetek esetén: a folyadék-elektrolit háztartás rendezése, nyugtalanság, görcsök esetén iv. diazepám (0,1‑0,3 mg/ttkg, maximum 15 mg), szükség szerint oxigén adása. Szérum elektrolitok, EKG és a szérum teofillinszint folyamatos monitorozása szükséges.

• Súlyos-életveszélyes mérgezés: vitális paraméterek monitorozása, légútbiztosítás, oxigén adása, plazmaexpanderek, folyadék-elektrolit háztartás rendezése és monitorozása, a görcsök kezelése / profilaxisa (iv. diazepám vagy tiopenton), szívritmuszavarok kezelése.

Életveszélyes mérgezés esetén hemoperfusio vagy hemodialysis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DA05

Hatásmechanizmus

Az aminofillin, a teofillin etilén-diaminnal képzett komplexe, melyből fiziológiás pH viszonyok mellett aktív hatóanyagként teofillin szabadul fel, melynek pontos hatásmechanizmusa még nem ismert.

Főbb celluláris hatásai: csökkenti az intracelluláris Ca²⁺‑szintet, adenozinreceptor-blokkoló hatású, emeli az intracelluláris cAMP‑szintet a foszfodieszteráz enzim gátlása révén. Emellett fokozza az endogén katekolaminok felszabadulását, csökkenti a prosztaglandin- és citokinszintézist, modulálja a szuppresszor T-lymphocyták működését, csökkenti az eosinophil és neutrophil fehérvérsejtek funkcióját.

Farmakodinámiás hatások

Pulmonalis hatások

Simaizomsejt-relaxáló (azaz bronchodilatator) hatás, valamint gátolja az inhalációs allergének által kiváltott bronchospasmust.

Nem pulmonalis, de a légzést javító hatások

Fokozza a rekeszizom kontraktilitását, gátolja a légzőizmok kifáradását, javítja a mucociliaris clearance-t és a légzőközpont izgatásával javíthatja a centrális eredetű hypoventillációt. Csökkenti a pulmonalis (és perifériás) vascularis rezisztenciát, ezért csökken a pulmonalis vascularis nyomás, javul a perctérfogat és csökken a jobb és bal kamrai végdiasztolés nyomás.

Cardiovascularis hatások

 15 mikrogramm/ml plazmakoncentráció felett növeli a szívfrekvenciát, tágítja a coronariákat, de növeli a szívizom munkáját és O₂‑igényét.

Egyéb hatások

Cerebralis vasoconstrictio, gyomornedvszekréció fokozása, epevezeték-, urether-, oesophagus sphincter-relaxáció, glomerulus filtráció fokozása a perfúziós nyomás növelése révén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Fiziológiás pH‑értéken az aminofillinből szabad teofillin szabadul fel.

A teofillin gyorsan eloszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, bejut a liquorba, az anyatejbe és átjut a placentán is. Az eloszlás mértéke átlagosan 0,45 l/ttkg (0,3‑0,7 l/ttkg), felnőttben és gyermekben egyaránt. 40%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A hatásos plazmakoncentráció 5‑12 mikrogramm/ml (nem haladhatja meg a 20 mikrogramm/ml-t).

Koraszülöttekben, cirrhosisos betegekben, acidózisban, idősekben, terhesség harmadik trimeszterében, súlyos betegekben, mesterséges lélegeztetés során és alultáplált gyermekekben ez az eloszlás mértéke magasabb lehet, valószínűleg a fokozott fehérjekötődés következtében.

Biotranszformáció, elimináció

A teofillin first-pass metabolizmus nélkül a májban alakul át a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül. A metabolizmus újszülöttekben még fejletlen, kialakulása az első életév végére következik be. Metabolitja a koffein, amely kismértékű biológiai aktivitással bír, kivéve a koraszülötteket és a 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőket, akiknél az extrém hosszú felezési idő miatt akkumulálódik.

Fő inaktív metabolitjai az 1,3‑dimetil‑húgysav, a 3‑metil‑xantin és az 1‑metil‑húgysav. A teofillin eliminációja elsőrendű reakcióval írható le. Eliminációs felezési ideje koraszülöttekben 30 (17‑43), újszülöttekben 11 (6‑29), gyermekekben 3,7 (1,5‑5,9), felnőttekben 8,2 (6,1‑12,8), idősekben 9,8 (1,6‑18) óra. Felezési ideje hosszabb tüdőödéma, cor pulmonale, májbetegségek, hypothyreosis és sepsis fennállása esetén, valamint a terhesség harmadik trimeszterében. Hyperthyreosis és lázas állapot a felezési idő rövidülésével jár.

Főleg a vesén keresztül választódik ki, 3 hónapos korig a teofillin 50%-a, ennél idősebb gyermekekben és felnőttekben mintegy 5%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben egyszeri nagy, vagy ismételt dózisok, szisztémás toxicitást okoztak. A plazma teofillinszintje és a toxicitás súlyossága között világos összefüggés áll fenn. A teofillin teratogén hatását vizsgáló tanulmányok ellentmondóak. A teratogén hatást csak olyan dózisoknál figyelték meg, amelyek a klinikailag alkalmazott dózisoknál tapasztalható plazmakoncentrációnál sokkal magasabbat eredményezett. A teofillinnek kismértékű genotoxikus hatását ugyan kimutatták, azonban nincs bizonyíték arra, hogy humán és állatok esetében karcinogén lenne.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kémiai inkompatibilitás a következő vegyületekkel:

Cefalotin, klórpromazin, kodein, kortikotropin, dimenhidrinat, doxapram, dihidralazin, egy órán belül adva tetraciklinek, petidin, fenitoin, proklórperazin‑edisilat, promazin‑hidroklorid, prometazin‑hidroklorid, vankomicin.

Fizikai inkompatibilitás a következő szerekkel:

Adrenalin, anileridin‑foszfát, aszkorbinsav, kloramfenikol, klórtetraciklin, doxiciklin, eritromicin, hialuronidáz, levorfanol, meticillin, morfin, noradrenalin, novobiocin, nitrofurantoin, oxacillin, penicillin‑laktát, Ringer-laktát, fenobarbital, prokain 24 órán belül, szukcinilkolin, szulfadiazin, sulfafurazol, naftanolamin, tiopenton, E-vitamin, warfarin‑sók.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat színtelen OPC ampullába töltve.

5 x 5 ml ampulla műanyag tálcán és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-12104/04

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

1935. július 11. / 2005. március 31. / 2010. június 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018.09.01.