DICLOPRAM 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg diklofenák-nátriumot (25 mg-ot gyomornedv-ellenálló pelletek és 50 mg-ot retard pelletek formájában) és 20 mg omeprazolt (gyomornedv-ellenálló pelletek formájában) tartalmaz módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok: 1 mg propilénglikolt tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula.

1-es méretű kemény zselatin kapszula, rózsaszínű, átlátszatlan kupakkal és sárga, átlátszatlan kapszula testtel, fehér vagy világossárga pelletekkel töltve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula azoknak a rheumatoid arthritisben, osteoarthritisben és spondylitis ankylopoetica-ban szenvedő betegeknek a tüneti kezelésére javasolt, akik veszélyeztetettek a NSAID asszociált gyomor- és/vagy nyombélfekély kialakulása szempontjából.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A dózis napi egy kapszula (diklofenák 75 mg/ omeprazol 20 mg).

Ha a tünetek nem szűnnek meg a napi egyszeri adagolással, a kezelést egy vagy több alternatív készítményre kell átállítani. A betegek nem szedhetnek napi egynél több Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát, mivel ez omeprazol túladagoláshoz vezethet.

A mellékhatások minimalizálhatók, ha a készítményt a tünetek csökkentéséhez szükséges legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

A kezelést addig kell folytatni, amíg elérik az egyéni kezelési célokat, a kezelést rendszeresen felül kell vizsgálni, és le kell állítani, ha terápiás haszon nem észlelhető.

Az alkalmazás módja

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát egészben, tetszőleges mennyiségű folyadékkal kell bevenni.

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A diklofenák közismerten jelentős mértékben a veséken keresztül választódik ki, ezért nagyobb lehet a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulára adott toxikus reakció veszélye vesekárosodás esetén. Enyhe- és közepesen súlyos vesekárosodás esetén a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula csak elővigyázatosan alkalmazható, és a veseműködést szorosan kell monitorozni.

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Enyhe- és közepesen súlyos májkárosodás esetén a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula csak elővigyázatosan alkalmazható, és a májműködést szorosan kell monitorozni.

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Idősek (65 év felett)

Időseknél fokozott a mellékhatások súlyos következményének veszélye. Ha az NSAID alkalmazását szükségesnek ítélik, a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, a lehető legrövidebb ideig. A betegeknél rendszeresen monitorozni kell a GI (gastrointestinalis) vérzés jelentkezését a NSAID kezelés alatt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, szubsztituált benzimidazolokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Korábbi túlérzékenységi reakció (pl. asthma, urticaria, angioedema vagy rhinitis) ibuprfénre, acetilszalicilsavra vagy más NSAID-ra.

Súlyos máj-, vese vagy szívelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont).

Aktív, vagy a kórtörténetben szereplő, ismétlődő peptikus fekély/vérzés (igazolt fekély vagy vérzés két vagy több különálló alkalommal).

Korábbi NSAID kezeléssel kapcsolatos gastrointestinalis vérzés vagy perforáció a kórtörténetben.

Az omeprazol a többi proton pumpa inhibitorhoz (PPI) hasonlóan nem alkalmazható egyidejűleg nelfinavirral (lásd 4.5 pont).

Igazolt pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV), ischaemiás szívbetegség, perifériás artériás betegség és/vagy cerebrovascularis betegség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Diklofenák (NSAID)

Minden betegnél

A mellékhatások minimálisra csökkenthetők, ha a készítményt szükséges legrövidebb ideig alkalmazzák a tünetek csökkentéséhez (lásd 4.2 pont és GI és cardiovascularis kockázat lent).

A többi NSAID-hoz hasonlóan allergiás reakciók, az anaphylaxiás/anaphylactoid reakciót is beleértve előfordulhatnak ritka esetekben a gyógyszer korábbi expozíció nélkül is.

A hypersensitiv reakciók Kounis-szindrómává is súlyosbodhatnak. Ez egy súlyos allergiás reakció, amely szívizom infarctushoz vezethet. Az ilyen reakció megjelenő tünetei közé tartozik a mellkasi fájdalom, amely a diklofenákkal szemben kialakult allergiás reakcióval együtt jelentkezik.

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula farmakodinámiás tulajdonságai miatt elfedheti az infekció jeleit és tüneteit.

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula egyidejű alkalmazását más NSAID-okkal, a ciklooxigenáz 2 szelektív inhibitorokat is beleértve kerülni kell, mivel nincs arra semmilyen bizonyíték, hogy ennek szinergista hatása lenne, valamint a mellékhatások is additivek. (lásd 4.5 pont).

Idősek

Elővigyázatosság javasolt alapvető orvosi megfontolásból. Az időseknél megnő a NSAID-okra jelentkező mellékhatások, különösen a gastrointestinalis vérzések és a perforáció gyakorisága, ami akár fatális is lehet (lásd 4.2 pont). A legalacsonyabb hatásos dózis alkalmazása javasolt rossz általános állapotú vagy alacsony testtömegű időseknél.

Légúti betegségek

Asthmában, szezonális allergiás rhinitisben, orrnyálkahártya duzzanatban (pl. orrpolip), krónikus obstruktív tüdőbetegségben vagy krónikus légúti infekcióban (különösen, ha allergiás rhinitis-szerű tünetekkel jár) szenvedő betegeknél a NSAID-okra adott reakciók, mint az asthma exacerbáció (úgynevezett analgetikum intolerancia / analgetikum-asthma), Quincke oedema vagy urticaria, gyakrabban jelentkeznek, mint a többi betegnél. Ezért ilyen betegeknél különleges óvintézkedések javasoltak (fel kell készülni az orvosi sürgősségi állapotokra). Ez vonatkozik azokra a betegekre is, akik ismerten allergiásak más szerekre, és korábban bőrreakció, pruritus vagy urticaria jelentkezett náluk.

Cardiovascularis, vese- és májkárosodás

Cardiovascularis események szempontjából jelentősen veszélyeztetett betegek (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) csak gondos mérlegelést követően kezelhetők diklofenákkal.

Mivel a diklofenák által okozott cardiovascularis kockázat a dózissal és az expozíció idejével nőhet, a lehető legrövidebb ideig, a legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni. Rendszeresen ellenőrizni kell, hogy a betegnek szüksége van-e még a tünetek enyhítésére, és hogy milyen a kezelésre adott válasz.

Szoros orvosi ellenőrzés szükséges, ha a diklofenákot károsodott májműködésű betegnek rendelik, mivel az állapotuk romolhat.

A többi NSAID-hoz hasonlóan a diklofenák is okozhat májenzimszint emelkedést. Tartós diklofenák kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót elővigyázatosságból. Ha a kóros májfunkciós eredmények perzisztálnak vagy romlanak, vagy ha májbetegségre utaló klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, illetve más manifesztáció (pl. eosinophilia, bőrkiütés) észlelhető, a diklofenák alkalmazását le kell állítani. Hepatitis prodromális tünetek nélkül jelentkezhet. Elővigyázatosság szükséges porphyriában szenvedő betegeknél, mivel a szer rohamot provokálhat.

Folyadékretenció és oedema előfordulását jelentették NSAID-ok, köztük diklofenák alkalmazása során; különös elővigyázatosság javasolt szívbetegségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az anamnézisben szereplő hypertonia esetén, időseknél, egyidejűleg diuretikumot vagy a veseműködést jelentősen befolyásoló más gyógyszert kapó betegeknél, valamint bármilyen okú jelentős extracelluláris volumenhiány esetén, pl. nagy műtét előtt vagy után (lásd 4.3 pont). Óvintézkedésként a vesefunkció monitorozása javasolt, ha ilyen esetekben diklofenákot alkalmaznak. A kezelés leállítását követően a kezelés előtti állapot általában visszaáll.

NSAID alkalmazása dózisfüggő mértékben csökkentheti a prosztaglandin termelést és elősegítheti veseelégtelenség kialakulását. Ennek a veszélynek leginkább a vesekárosodásban, szívbetegségben, májkárosodásban szenvedő, diuretikumot szedő, illetve idős betegek vannak kitéve. Ezeknél a betegeknél a vesefunkciót monitorozni kell (lásd 4.3 pont).

Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások:

Hypertoniás és/vagy enyhe vagy közepesen súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket megfelelően monitorozni kell és tanáccsal kell ellátni, mivel NSAID kezelés kapcsán folyadékretenció és oedema előfordulását jelentették.

A klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a diklofenák alkalmazása, különösen nagy dózisok (150 mg naponta) és tartós kezelés esetén kis mértékben fokozhatja az artériás thromboticus események (pl. myocardialis infarctus és stroke) kockázatát.

Kezeletlen hypertonia, pangásos szívelégtelenség, igazolt ischaemiás szívbetegség, perifériás artériás betegség és/vagy cerebrovascularis betegség esetén a beteg csak gondos mérlegelést követően kezelhető diklofenákkal. Hasonló mérlegelés szükséges cardiovascularis események szempontjából rizikóbetegek (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) tartós kezelése előtt is.

Gastrointestinalis vérzés, fekélyképződés és perforáció:

GI vérzés, fekélyképződés vagy perforáció (akár fatális) jelentkezését észlelték a NSAID kezelés során bármikor, figyelmeztető jelekkel, korábbi súlyos GI eseménnyel, vagy azok nélkül.

A GI vérzés, fekélyképződés és perforáció kockázata nagyobb magasabb NSAID dózisok esetén, az anamnézisben szereplő fekély esetén, különösen akkor, ha az vérzéssel vagy perforációval szövődött (lásd 4.3 pont), valamint időseknél. Ezeket a betegeket a legkisebb hatékony dózissal kell kezelni.

Ha a beteg anamnézisében GI toxicitás szerepel, különösképpen időseknél, minden szokatlan hasi tünetet jelenteni kell, különösen a kezelés kezdeti stádiumában.

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a fekélyképződés vagy vérzés kockázatát fokozó gyógyszereket, pl. kortikoszteroidokat, antikoagulánsokat (pl. warfarin), szelektív szerotonin-visszavétel gátlókat vagy thrombocyta-aggregáció gátlókat (pl. acetilszalicilsav) szednek (lásd 4.5 pont).

Ha a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulával kezelt betegnél GI vérzés vagy fekély alakul ki, a kezelést le kell állítani.

NSAID-ok csak elővigyázatosan adhatók gastrointestinalis betegségben (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) szenvedő betegeknek, mivel az állapotuk romolhat (lásd 4.8 pont).

Az NSAID-ok, beleértve a diklofenákot, a gastrointestinalis anastomosis insufficientia fokozott kockázatával járhatnak. Szoros orvosi felügyelet és körültekintés javasolt, amennyiben gastrointestinalis műtétet követően diklofenákot alkalmaznak.

SLE és kevert kötőszöveti betegség

Szisztémás lupus erythematosusban (SLE) és kevert kötőszöveti betegségben fokozott lehet az aszeptikus meningitis kockázata (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

Nagyon ritkán súlyos, néhány esetben végzetes kimenetelű bőrreakciók kialakulásáról számoltak be NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatban, beleértve az exfoliatív dermatitist, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist is (lásd 4.8 pont). A betegek e reakciók legnagyobb kockázatának valószínűleg a kezelés kezdeti szakaszában vannak kitéve, mert az esetek többségében a kezelés első hónapjára tehető a bőrreakciók kialakulása. Bőrkiütés, nyálkahártya laesio, vagy a túlérzékenység bármely egyéb jelének kialakulásakor a Diclopram módosított hatóanyag-leadású 75 mg / 20 mg kemény kapszulával történő kezelését le kell állítani.

Női fertilitás

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazása károsíthatja a női fertilitást és gyermekvállalást szándékozó nők alkalmazására nem javasolt.

Azoknál a nőknél, akiknél problémás, a teherbeesés vagy akik infertilitás miatti kivizsgálás alatt állnak, mérlegelni kell a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula leállítását.

Hematológiai hatások

A többi NSAID-hoz hasonlóan a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula is reverzibilisen gátolhatja a thrombocyta-aggregációt.

Omeprazol

Bármilyen alarmírozó tünet felléptekor (pl. szignifikáns, nem szándékos fogyás, visszatérő hányás, dysphagia, haematemesis vagy melaena) és gyomorfekély gyanúja esetén vagy annak jelenlétekor a malignitást ki kell zárni, mivel a kezelés elfedheti a tüneteket késleltetve így a diagnózist.

Az atazanavir protonpumpa-gátlókkal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben atazanavir és protonpumpa-gátló együttes alkalmazása mégis elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés (pl. a szervezetben található vírusszint) javasolt 400 mg-ra emelt atazanavir dózis és 100 mg ritonavir kombináció alkalmazása mellett; az omeprazol dózisa a 20 mg-ot nem haladhatja meg.

Mint bármely savtermelést gátló gyógyszer, az omeprazol is csökkentheti a B₁₂ vitamin (cianokobalamin) felszívódását a csökkent gyomorsavtermelés, illetve annak teljes hiánya miatt. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknek a szervezetében csökkent mennyiségben raktározódik a B₁₂ vitamin, illetve akiknél fennállnak olyan rizikó faktorok, melyek következtében a hosszú távú terápia során a B₁₂ vitamin felszívódása nem megfelelő.

Az omeprazol egy CYP2C19 inhibitor. Az omeprazollal történő kezelés megkezdésekor és befejezésekor a CYP2C19 enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel lehetséges interakciókat figyelembe kell venni. Az omeprazol és a klopidogrél között gyógyszer-interakció kialakulását figyelték meg (lásd 4.5 pont). Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége még nem tisztázott. Elővigyázatosságból, az omeprazol és a klopidogrél együttadása nem javasolt.

A legalább 3 hónapon, és a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal, mint például omeprazollal kezelt betegekben súlyos hypomagnesaemiáról számoltak be. A hypomagnesaemia olyan súlyos tünetekkel jelentkezhet, mint például fáradtság, tetánia, delírium, konvulzió, szédülés és kamrai ritmuszavar, mely tünetek gyakran észrevétlenül kezdődnek és eleinte figyelmen kívül hagyják őket. A legtöbb érintett betegben a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótló terápiát, és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés abbahagyását követően. Az orvosnak mérlegelni kell a magnéziumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során azoknál a betegeknél, akik várhatóan hosszú távú protonpumpa-gátló terápiában részesülnek, vagy egyidejűleg digoxint, vagy más olyan gyógyszert szednek, melyek hypomagnesaemiát okozhatnak (pl.: diuretikumok).

A protonpumpa-gátlók főként nagy dózisok és hosszú távú alkalmazás során (több mint 1 év), mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörések kockázatát, főként idősekben, vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb ismert kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10‑40%‑kal növelik a törések kockázatát. A kockázatnövekedéshez részben egyéb kockázati tényezők is hozzájárulhatnak. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeknek az érvényes klinikai irányelveknek megfelelő ellátásban, valamint megfelelő D-vitamin és kalcium bevitelben kell részesülniük.

Vesekárosodás

Omeprazolt szedő betegeknél akut tubulointerstitialis nephritist (TIN) figyeltek meg, amely bármikor előfordulhat az omeprazol-kezelés folyamán (4.8 pont). Az akut tubulointerstitialis nephritis veseelégtelenségbe progrediálhat.

TIN gyanúja esetén az omeprazol alkalmazását le kell állítani, és haladéktalanul megfelelő kezelést kell indítani.

Szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE)

A protonpumpa-gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni a Diclopram adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa-gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa-gátlók használata esetén is.

A protonpumpa-gátló kezelés mérsékelten növelheti a gastrointestinalis infekciók, pl. Salmonella és Campylobacter kockázatát (lásd 5.1 pont).

Mint minden hosszú távú kezelés során, és különösen akkor, ha a kezelési idő az 1 évet meghaladja, a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell.

Kölcsönhatás laborvizsgálatokkal

A megnövekedett kromogranin A (CgA) szint befolyásolhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatát. Ennek elkerülése érdekében az omeprazol kezelést a CgA mérés előtt legalább 5 nappal le kell állítani (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a protonpumpa-gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést.

A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula propilénglikolt és nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer 1,0 mg propilénglikolt tartalmaz kapszulánként.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Diklofenák (NSAID-ok)

Egyéb fájdalomcsillapítók, a ciklooxigenáz.2 szelektív inhibitorait is beleértve: Kerülni kell két vagy több NSAID (az acetilszalicilsavat is beleértve) egyidejű alkalmazását, mivel ez növelheti a mellékhatások kockázatát (lásd 4.4 pont).

Diuretikumok és vérnyomáscsökkentők: A vízhajtó és vérnyomáscsökkentő hatás csökkenését észlelték. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni, és a betegeknek, különösen az időseknek, rendszeresen ellenőrizniük kell a vérnyomásukat. A betegeket megfelelően hidrálni kell és a vesefunkciót ellenőrizni kell az egyidejű kezelés elkezdését követően, majd azt követően rendszeresen, különösen a diuretikumot és ACE inhibitort szedő betegeknél, mivel a nefrotoxicitás kockázata megnő.

A diuretikumok fokozhatják a NSAID-ok nefrotoxicitását. Kálium megtakarító diuretikumokkal történő egyidejű alkalmazás esetén emelkedhet a szérum kálium szintje, ezért a szérum kálium szintjét ellenőrizni kell.

Digoxin: A digoxin plazmakoncentrációja növekedhet, ezért javasolt a szérum digoxin szintek monitorozása.

Szívglikozidok: Az NSAID-ok szívelégtelenséget okozhatnak, csökkenthetik a GFR-t (glomerulus filtrációs ráta) és emelhetik a plazma glikozid szintet.

Lítium: Csökkenhet a lítium eliminációja és a szérum lítium szintek monitorozása javasolt.

Metotrexát: Elővigyázatosság szükséges, ha NSAID-okat és metotrexátot 24 órán belül alkalmaznak. A diklofenák gátolhatja a metotrexát renális tubuláris kiválasztását, ezért a metotrexát szintek nőhetnek, ami toxicitáshoz vezethet.

Ciklosporin: A nefrotoxicitás kockázata fokozott, ezért a diklofenákot kisebb dózisban kell alkalmazni, mint ami a ciklosporint nem alkalmazó betegeknél javasolt.

Mifepriszton: NSAID-ok nem adhatók a mifepriszton adását követően 8-12 napig, mivel az NSAID-ok csökkenthetik a mifepriszton hatását.

Kortikoszteroidok: Fokozódik a gastrointestinalis fekélyképződés vagy vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok és thrombocytaaggregáció-gátlók: Elővigyázatosság javasolt, mivel az egyidejű alkalmazás növelheti a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a diklofenák befolyásolná az antikoagulánsok hatását, vannak a vérzés kockázatának növekedésére vonatkozó jelentések egyidejűleg diklofenákot és antikoagulánst kapó betegeknél. Ezért az ilyen betegeknél szoros monitorozás javasolt.

Kinolon antibiotikumok: Az állatokon végzett vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a NSAID-ok növelhetik a kinolon antibiotikumokkal asszociált konvulziók kockázatát. A NSAID-okat és kinolonokat egyidejűleg alkalmazó betegeknél a konvulziók kialakulásának kockázata fokozott lehet.

Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-ok): Fokozott a gastrointestinalis vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Takrolimusz: A nefrotoxicitás kockázata nőhet, ha NSAID-okat takrolimusszal együtt alkalmaznak.

Zidovudin: Fokozott a hematológiai toxicitás kockázata, ha NSAID-okat zidovudinnal együtt adják. Bizonyíték van arra, hogy fokozott a haemarthrosis és haematoma kialakulásának kockázata HIV (+) hemofíliás betegeknél, ha egyidejű zidovudin és ibuprofén kezelést kapnak.

Fenitoin: Javasolt a fenitoin plazmakoncentrációk monitorozása a fenitoin szintek várható növekedése miatt.

Kolesztipol és kolesztiramin: Ezek a szerek késleltethetik vagy csökkenthetik a felszívódást, ezért a diklofenák adása a kolesztipol/kolesztiramin adása előtt vagy után 4-6 órával javasolt.

Potens CYP2C9 inhibitorok: Elővigyázatosság javasolt, ha a diklofenákot potens CYP2C9 inhibitorokkal (mint szulfinpirazon és vorikonazol) adják együtt, mivel az együttadás jelentős mértékben növelheti a diklofenák plazma csúcskoncentrációját és expozícióját a diklofenák metabolizmus gátlása miatt.

Antidiabetikumok: A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a diklofenák a klinikai hatásukat befolyásoló hatás nélkül adható együtt az orális antidiabetikumokkal. Azonban szórványos esetekben hypoglykaemia és hyperglykaemia is előfordult, ami az antidiabetikum dózisának módosítását teheti szükségessé a diklofenák kezelés alatt. Emiatt a vércukorszint monitorozása javasolt elővigyázatosságból az egyidejű kezelés alatt.

Omeprazol

Az omeprazol hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára

A pH függvényében felszívódó hatóanyagok

Az omeprazol kezelés ideje alatt lecsökkent intragasztrikus aciditás miatt a pH függvényében felszívódó hatóanyagok abszorpciója növekedhet vagy csökkenhet.

Nelfinavir, atazanavir:

A nelfinavir és az atazanavir plazmakoncentrációja omeprazollal történő együttes alkalmazáskor csökken.

Az omeprazol és a nelfinavir együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Omeprazol (napi 40 mg) együttadásakor a nelfinavir átlag expozíciója kb. 40%‑kal, továbbá a farmakológiai szempontból aktív M8 metabolitjának átlagos expozíciója 75-90%-kal csökkent. Az interakcióban a CYP2C19 inhibíció is szerepet játszhat.

Az omeprazol és az atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Egészséges önkénteseknél az omeprazolt (naponta egyszer 40 mg) 300 mg atazanavir/100 mg ritonavirral együttadva, az atazanavir expozíciója 75%-kal csökkent. Az atazanavir dózisának növelése 400 mg-ig nem kompenzálta az omeprazolnak az atazanavir expozíciójára gyakorolt hatását. Egészséges önkénteseknél (napi 20 mg) omeprazol és 400 mg atazanavir/100 mg ritonavir együttes alkalmazása az atazanavir expozíció mintegy 30%-os csökkenését eredményezte, a napi 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir alkalmazása mellett megfigyelt expozícióhoz viszonyítva.

Digoxin:

Omeprazol (napi 20 mg) és digoxin, egészséges alanyoknál történő együttes alkalmazásakor a digoxin biohasznosulása 10%-kal nőtt. Digoxin okozta toxikus hatásról ritkán számoltak be. Azonban idős betegeknél az omeprazol nagy dózisokban történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ilyen esetekben monitorozni kell a digoxin terápiás gyógyszerszintjeit.

Klopidogrél:

Egy keresztezett klinikai vizsgálatban klopidogrélt (300 mg-os telítő dózis/75 mg-os napi fenntartó dózis) adtak önmagában és omeprazollal (napi 80 mg a klopidogréllel egyidőben) 5 napon keresztül. A klopidogrél aktív metabolitjának expozíciója 46%-kal (1. nap), illetve 42%-kal (5. nap) csökkent, ha a klopidogrélt és az omeprazolt együtt adták. A thrombocyta-aggregáció gátlás (ITA) átlagosan 47%-kal (1. nap), illetve 30%-kal (5. nap) csökkent, ha a klopidogrélt és az omeprazolt együtt adták. Egy másik vizsgálat azt mutatta, hogy a klopidogrél és az omeprazol külön időpontokban történő bevétele nem akadályozta meg ezt a kölcsönhatást, amit valószínűleg az omeprazolnak a CYP2C19-re kifejtett gátló hatása okoz. Ellentmondásos adatokat jelentettek mind az obszervációs, mind a klinikai vizsgálatok eredményeképpen az omeprazol farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciójának a major cardiovascularis eseményekre gyakorolt klinikai hatásáról. Elővigyázatosságként, az omeprazol és a klopidogrél együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Egyéb hatóanyagok:

A pozakonazol, az erlotinib, a ketokonazol, és az itrakonazol felszívódása jelentősen csökkent, és ily módon a klinikai hatásosság gyengülhet. A pozakonazollal és az erlotinibbel történő együttes alkalmazást kerülni kell.

A CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagok:

Az omeprazol közepes mértékben gátolja a CYP2C19 aktivitását, mely az omeprazol metabolizmusában fő szerepet játszik. Így a szintén a CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagokkal történő együttadáskor azok metabolizmusa lelassulhat, és szisztémás expozíciójuk megnövekedhet. Ilyen gyógyszerkészítmények pl. az R-warfarin, valamint az egyéb K-vitamin antagonisták, a cilosztazol, a diazepám és a fenitoin.

Cilosztazol:

Egy keresztvizsgálatban, egészséges alanyoknak 40 mg dózisokban adott omeprazol hatására a cilosztazol maximális plazmakoncentrációja (c_max) 18%-kal, az AUC értéke 26%-kal, továbbá az egyik aktív metabolitjának c_max értéke 29%-kal, AUC értéke pedig 69%-kal megnövekedett.

Fenitoin:

Az omeprazol kezelés megkezdését követő első két hétben, valamint a fenitoin dózis módosításakor javasolt fenitoin plazmakoncentrációjának ellenőrzése, az omeprazol kezelés leállításakor pedig újabb monitorozás és a dózis módosítása szükséges.

Ismeretlen mechanizmus

Szakvinavir:

Az omeprazol szakvinavirral/ritonavirral történő együttadása a szakvinavir plazmakoncentrációjának megközelítőleg 70%-os növekedését eredményezte, melyet a HIV fertőzött betegek jól toleráltak.

Takrolimusz:

Omeprazol alkalmazása mellett beszámoltak a takrolimusz vérszintjének megnövekedéséről. A takrolimusz plazmakoncentrációját és a vesefunkciót (a kreatinin-clearance-t) fokozott mértékben kell ellenőrizni, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz adagját.

Metotrexát:

A metotrexát szintek növekedéséről számoltak be néhány betegnél, amikor protonpumpa-gátlókkal (PPI) együtt alkalmazták. Magas dózisú metotrexát alkalmazásakor az omeprazol kezelés átmeneti felfüggesztésének mérlegelésére lehet szükség.

Más hatóanyagok hatása az omeprazol farmakokinetikájára

CYP2C19 és/vagy CYP3A4 inhibitorok:

Mivel az omeprazol a CYP2C19 és a CYP3A4 enzim rendszeren keresztül metabolizálódik, az olyan ismert CYP2C19 vagy CYP3A4 inhibitorok (mint pl. a klaritromicin vagy a vorikonazol) az omeprazol metabolizmus mértékének csökkentése miatt az omeprazol szérumszintjének emelkedését eredményezhetik. Vorikonazollal történő együttadásakor több mint kétszeres omeprazol expozíciót tapasztaltak. Mivel az omeprazol nagy dózisait jól tolerálták, az omeprazol adagjának módosítása általában nem szükséges. Ugyanakkor súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, illetve amennyiben hosszú távú kezelés javallt, a dózismódosítás megfontolandó.

CYP2C19 és/vagy CYP3A4 induktorok:

Ismert CYP2C19 vagy CYP3A4 induktor hatóanyagok, vagy mindkettő induktora (mint pl. rifampicin és orbáncfű) az omeprazol szérumszintjének csökkenését eredményezhetik az omeprazol metabolizmusának felgyorsításával.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Diklofenák

Terhesség:

A prosztaglandinszintézis gátlásának negatív hatása lehet a terhességre és/vagy az embrió/magzat fejlődésére. Az epidemiológiai vizsgálatok adatai a vetélés, valamint a szívfejlődési rendellenességek és gastroschisis fokozott kockázatát mutatják a prosztaglandinszintézis-gátlók koraterhesség alatt történő alkalmazását követően. A szív-érrendszeri fejlődési rendellenességek abszolút kockázata 1% alattiról körülbelül 1,5%-ra nőtt. Úgy gondolják, hogy a kockázat a dózis növekedéssel és a kezelés időtartamával nő.

Kimutatták állatokban, hogy a prosztaglandinszintézis–gátlók alkalmazása növeli a pre- és posztimplantációs veszteséget és az embrionalis/foetalis halálozást. Emellett a különféle, például a cardiovascularis fejlődési rendellenességek gyakorisága nőtt azoknál az állatoknál, amelyek az organogenezis idején prosztaglandinszintézis-gátlót kaptak.

A terhesség 20. hetétől kezdődően a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezenkívül a második trimeszterben a kezelés utána a ductus arteriosus szűkületéről is beszámoltak, amely a legtöbb esetben a kezelés abbahagyása után megszűnt.

Ezért a terhesség első és második trimeszterében a diklofenák/omeprazol csak akkor adható, ha az feltétlenül szükséges. Ha a gyermekvállalást tervező nő alkalmaz Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát, vagy a terhesség első és második trimesztere alatt alkalmazza, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és a kezelést a lehető legrövidebb ideig szabad csak folytatni.

Megfontolandó az oligohydramnion antenatalis monitorozása, ha a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulával történt kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében minden prosztaglandinszintézis-gátló a következő veszélyeknek teheti ki a magzatot:

• cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosius korai szűkülete/záródása és pulmonalis hypertonia);

• veseműködés károsodása (lásd fent);

az anyát és az újszülöttet a terhesség végén:

• a vérzési idő lehetséges megnyúlása, ami a thrombocyta-aggregáció gátlás eredménye, ami akár alacsony dózisoknál is előfordulhat;

• a méh kontrakciók gátlása, ami a szülést késleltetheti vagy megnyújthatja.

Ezért a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás:

A rendelkezésre álló korlátozott vizsgálatok alapján a NSAID-ok nagyon kis koncentrációban jelenhetnek meg az emberi anyatejben. A NSAID-ok alkalmazását a szoptatás alatt lehetőleg kerülni kell.

Termékenység:

Lásd 4.4 pont.

Omeprazol

Terhesség:

Három prospektív epidemiológiai vizsgálat adatai (több mint 1000 ismert kimenetel) nem utalnak arra, hogy az omeprazol káros hatással lenne a terhességre vagy a magzatra/újszülöttre. Az omeprazol terhesség alatt is alkalmazható.

Szoptatás:

Az omeprazol kiválasztódik az anyatejbe, de terápiás dózisban alkalmazva valószínűleg nincs hatással a gyermekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

NSAID-ok bevételét követően előfordulhatnak mellékhatások, pl. szédülés, álmosság, fáradtság és látászavarok, vertigo, somnolentia és egyéb központi idegrendszeri tünetek. Szédülés és látászavar előfordulhat omeprazol bevételét követően (lásd 4.8 pont). Ilyen esetben a beteg nem vezethet és nem kezelhet gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Diklofenák

Súlyos mellékhatás jelentkezése esetén a Diclopram 75 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazását fel kell függeszteni.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások emésztőrendszeri természetűek.

A diklofenákra a klinikai vizsgálatok során jelentkező mellékhatásokat és epidemiológiai adatokat az alábbi táblázat tartalmazza.

A mellékhatások előfordulásának osztályozására a következő terminológiát használtuk:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, hemolitikus anaemia, aplasticus anaemia, agranulocytosis	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem specifikus allergiás reakciók, anaphylactoid reakciók (hypotoniával és shock-kal) és anaphylaxia. A légzőtraktus reaktivitása miatt asthma, az asthma súlyosbodása, bronchospasmus vagy dyspnoe.	Ritka
Angioedema, angioneurotikus oedema (arc oedemával is)	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	Depresszió, zavartság, álmatlanság, ingerlékenység, pszichés reakciók, rémálmok,	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Gyakori
Somnolentia	Ritka
Memóriazavar, paraesthesia, aszeptikus meningitis (különösen autoimmun betegségekben szenvedőknél, pl. lupus erythematosus, kevert kötőszöveti betegség) tarkókötöttséggel, fejfájással, hányingerrel, hányással, lázzal vagy zavartsággal. Zavartság, hallucinációk, rossz közérzet, fáradtság és álmosság, ízérzés zavar, tremor, konvulziók, szorongás, cerebrovascularis történés	Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar (homályos látás), diplopia, neuritis optica	Nagyon ritka
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Gyakori
Halláskárosodás, fülzúgás	Nagyon ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Oedema	Ritka
Hypertonia, vasculitis, palpitatio, mellkasi fájdalom, szívelégtelenség	Nagyon ritka
Kounis-szindróma	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Az artériás thrombotikus események kockázatának kismértékű emelkedése (például myocardialis infactus vagy sztrók)	Nagyon ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Asthma (dyspnoe is)	Ritka
Pneumonitis	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger, hányás, diarrhoea, emésztési zavar, hasi fájdalom, flatulentia, anorexia	Gyakori
Gastritis, haematemesis, véres hasmenés, melaena, gastrointestinalis ulcus (vérzéssel vagy perforációval, vagy ezek nélkül), peptikus fekély, perforáció vagy GI vérzés, néha fatális kimenetellel, különösen időseknél.	Ritka
A colitis és Crohn-betegség kiújulása, székrekedés, fekélyes szájnyálkahártya-gyulladás, nyelvgyulladás, nyelőcső betegségek, diaphragma-szerű bélszűkületek, pancreatitis	Nagyon ritka
Ischaemiás colitis	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Transzamináz-szintek növekedése	Gyakori
Icterus, kóros májfunkciós értékek, hepatitis (izolált esetekben fulmináns)	Ritka
Hepaticus necrosis, májelégtelenség	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Gyakori
Urticaria	Ritka
Fényérzékenység, bőrkiütések, bullás kiütések, ekcéma, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma), hajhullás, exfoliativ dermatitis, purpura, allergiás purpura, viszketés	Nagyon ritka
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nefrotoxicitás különböző formákban, köztük interstitialis nephritis, proteinuria, renalis papillaris necrosis, nephrosis szindróma, akut veseelégtelenség, kóros urinális abnormalitások (pl. hematuria)	Nagyon ritka

A klinikai vizsgálatok adatai és az epidemiológiai adatok következetesen arra utalnak, hogy a diklofenák alkalmazása növeli az artériás thrombotikus események (pl. myocardialis infarctus vagy stroke) kockázatát, különösen nagy dózisok (napi 150 mg) és hosszú távú kezelés során (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Omeprazol

A leggyakoribb mellékhatások (a betegek 1-10%-nál) a fejfájás, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, flatulencia, hányinger/hányás.

A következő mellékhatásokat azonosították vagy gyanították az omeprazol klinikai vizsgálati programja során, valamint a forgalomba hozatalt követően. Egyiknél sem találtak összefüggést a dózissal. Az alább felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint osztályoztuk. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia, thrombocytopenia	Ritka
Agranulocytosis, pancytopenia	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók, pl. láz, angioedema és anaphylaxiás reakciók/sokk	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyponatraemia	Ritka
Hypomagnesaemia, súlyos hypomagnesaemia okozhatta hypocalcaemia	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság	Nem gyakori
Agitatio, zavartság, depresszió	Ritka
Agresszió, hallucinációk	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori
Szédülés, paraesthesia, somnolentia	Nem gyakori
Ízérzés zavar	Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás	Ritka
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Bronchospasmus	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, flatulentia, hányinger/hányás, fundus mirigy polipok (benignus)	Gyakori
Szájszárazság, stomatitis, gastrointestinalis candidiasis	Ritka
Mikroszkópos colitis	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Emelkedett májenzim szintek	Nem gyakori
Hepatitis sárgasággal vagy anélkül	Ritka
Májelégtelenség, korábban májbetegségben szenvedő betegeknél encephalopathia	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Dermatitis, viszketés, bőrkiütés, urticaria	Nem gyakori
Alopecia, fényérzékenység	Ritka
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)	Nagyon ritka
Szubakut bőr lupus erythematosus (lásd 4.4 pont)	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Csípőtáji, csukló- vagy csigolyatörés	Nem gyakori
Ízületi fájdalom, izomfájdalom	Ritka
Izomgyengeség	Nagyon ritka
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Tubulointerstitialis nephritis (veseelégtelenségbe progrediálhat)	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gynecomastia	Nagyon ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Rossz közérzet, perifériás oedema	Nem gyakori
Fokozott verejtékezés	Ritka

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Diklofenák

Tünetek:

Tünetek közé tartoznak a következők: fejfájás, hányinger, hányás, epigastrialis fájdalom, gastrointestinalis vérzés, ritkán hasmenés, dezorientáció, izgatottság, kóma, álmosság, szédülés, fülzúgás, ájulás és esetenként konvulzió. Jelentős mérgezés esetén akut veseelégtelenség és májkárosodás lehetséges.

Kezelés:

Az akut NSAID mérgezés kezelése alapvetően szupportív, és tüneti. A potenciálisan toxikus dózis bevételét követő egy órán belül az aktív szén adását mérlegelendő. Felnőtteknél mérlegelhető potenciálisan életveszélyes túladagolást követő egy órán belül a gyomormosás.

Biztosítani kell a megfelelő vizelet-kiválasztást.

A vese- és májfunkció szoros monitorozása szükséges.

A potenciálisan toxikus mennyiség bevételét követően a beteget legalább 4 órán át szorosan kell monitorozni.

A gyakori vagy tartós konvulziókat intravénás diazepámmal kell kezelni.

Az egyéb intézkedéseket a beteg klinikai állapota határozza meg. Az olyan specifikus terápiáknak, mint a forszírozott diurézis, dialízis vagy hemoperfúzió, valószínűleg nem segítenek a NSAID eliminálásában, azok jelentős fehérjekötődése és extenzív metabolizmusa miatt.

Az olyan szövődmények, mint hypotonia, veseelégtelenség, konvulziók, gastrointestinalis zavarok és légzésdepresszió, szupportív és tüneti kezelést tesznek szükségessé.

Omeprazol

Korlátozott információ áll rendelkezésre az omeprazol túladagolásra humán vonatkozásban. Az irodalomban 560 mg-os dózisok bevételéről is beszámolnak, és egy jelentés szerint egyszeri per os 2400 mg-os omeprazol dózis (a szokásos klinikai dózis 120-szorosa) bevétele is megtörtént. Hányinger, hányás, szédülés, hasi fájdalom, hasmenés és fejfájás jelentkezett. Egyes esetekben apátia, depresszió és zavartság is előfordult.

A leírt tünetek átmenetiek voltak, nem voltak súlyos kimenetelűek. Az eliminációs sebessége (elsőrendű kinetika) a dózis növekedésével sem változott. A kezelés, ha szükséges, tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ecetsav-származékok és rokon vegyületek, (diklofenák, kombinációk)

ATC kód: M01AB55

Diklofenák

A diklofenák nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag, amely jelentős fájdalom- és gyulladáscsökkentő, hatással rendelkezik. A prosztaglandin szintetáz inhibitora (ciklo-oxigenáz).

Omeprazol

Hatásmechanizmus

Az omeprazol, két enantiomér molekula racém elegye, a gyomorsav-szekréciót célzott hatásmechanizmuson keresztül csökkenti. A parietális sejtben lévő protonpumpa speciális inhibitora. Gyorsan hat, és a gyomorsav-szekréció reverzibilis gátlásával napi egyszeri adagolás mellett biztosítja a savkontrollt.

Az omeprazol gyenge bázis, ami a parietális sejt intracelluláris canaliculusának savas környezetében koncentrálódik és aktiválódik, ahol a H⁺, K⁺‑ATP‑áz enzimet, azaz a protonpumpa működését gátolja. A gyomorsavképződés utolsó fázisára kifejtett hatása dózisfüggő, és igen hatásosan gátolja mind a bazális, mind az inger hatására képződő savtermelést, a stimulációtól függetlenül.

Farmakodinámiás hatás

Minden megfigyelt farmakodinámiás hatás magyarázható az omeprazol savszekrécióra kifejtett hatásával.

A gyomorsav szekrécióra gyakorolt hatás

Az omeprazol napi egyszeri, per os alkalmazott dózisa gyorsan és hatékonyan gátolja mind a nappali, mind pedig az éjjeli gyomorsav szekréciót; a terápia megkezdése után 4 napon belül eléri a maximális hatást. 20 mg omeprazollal 24 órán keresztül fenntartható a nyombélfekélyes betegek intragasztrikus aciditásának átlagosan legalább 80%-os csökkenése. 24 órával az adag beadása után a pentagasztrin stimulációt követő savtermelés csúcsának átlagos csökkenése legalább 70%.

Duodenalis fekélybetegeknél az omeprazol 20 mg-os dózisa a 24 órás periódusból átlagosan 17 órán át ≥ 3 értéken tartja az intragasztrikus pH-t.

A lecsökkent savszekréció és intragasztrikus aciditás következtében, az omeprazol a gastro-oesophagealis reflux betegekben dózisfüggően csökkenti/normalizálja az nyelőcső savexpozícióját.

A savszekréció gátlása nem a plazmakoncentráció pillanatnyi értékével, hanem az omeprazol plazmakoncentráció-idő függvényének görbe alatti területével (AUC) arányos.

Omeprazol kezelés ideje alatt nem tapasztaltak tachyphylaxiát.

Egyéb, a savszekréció-gátlással kapcsolatos hatások

Tartós kezelés során valamivel gyakrabban fordultak elő glandularis cysták a gyomorban. Ezek az erőteljes savszekréció-gátlás következményeként kialakuló jóindulatú, és reverzibilisnek tűnő fiziológiás elváltozások.

A bármely okból, beleértve a protonpumpa-gátlók alkalmazását is, bekövetkező gyomorsavcsökkenés azt eredményezi, hogy a gastrointestinalis traktusban normál állapotban is jelenlévő baktériumok száma megnő a gyomorban. A savcsökkentő terápia kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella vagy a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát.

A savszekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A kromogranin-A (CgA) szintje is emelkedik, amit a gyomor savasságának csökkenése okoz. A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a protonpumpa-gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba.

A hosszú távú omeprazol kezelés alatt a betegek egy részénél (mind a gyermekek, mind a felnőttek esetében) az ECL- (enterochromaffin-szerű) sejtek számának valószínűleg a megemelkedett szérum gasztrinszinttel összefüggő növekedését figyelték meg. Ennek az eredményeknek valószínűleg nincs klinikai jelentőségük.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Diklofenák

A diklofenák-nátrium gyorsan felszívódik a bélrendszerből és first-pass metabolizmuson megy keresztül. A terápiás plazmakoncentrációk a diklofenák beadását követően 1/2 órával alakulnak ki. A hatóanyag 99,7%-ban kötődik plazmafehérjékhez és a felezési idő a terminális eliminációs fázisban 1-2 óra. A beadott dózis körülbelül 60%-a választódik ki a veséken keresztül metabolitok formájában, és kevesebb mint 1%-ban változatlan formában. A dózis fennmaradó része az epével, metabolizált formában ürül.

A gyomron való gyors átjutást követően a diklofenák gyomornedv-ellenálló pellet komponense, a hatóanyag gyors bejutását biztosítja a véráramba. A retard pellet a hatóanyag elnyújtotta történő felszabadulását biztosítja, ami azt jelenti, hogy a napi egyszeri adagolás általában elégséges.

Omeprazol

Felszívódás

Az omeprazol és az omeprazol-magnézium sav hatására bomlik, ezért bélben oldódó bevonatú granulákból álló kapszula vagy tabletta formájában alkalmazzák. Az omeprazol felszívódása gyors, a plazma csúcskoncentráció az adagolást követően megközelítőleg 1-2 óra múlva alakul ki. Az omeprazol a vékonybélből szívódik fel, általában 3-6 órán belül. Egyidejű táplálékfelvétel a biohasznosulást nem befolyásolja. Egyszeri, per os adagot követően az omeprazol szisztémás hasznosulása (biohasznosulás) kb. 40%. Ismételt, napi egyszeri adagolás után a biohasznosulás kb. 60%‑ra emelkedik.

Eloszlás

Egészséges egyénekben a látszólagos megoszlási térfogat kb. 0,3 l/testsúly/kg. Az omeprazol plazmafehérje kötődésének mértéke kb. 97%-os.

Biotranszformáció

Az omeprazol teljes mértékben metabolizálódik a citokróm P450 enzimrendszer (CYP) által. Metabolizmusának a nagyobb része az expresszált polimorf CYP2C19 enzimtől függ, ami a fő plazma metabolit, a hidroxi-omeprazol kialakulásáért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izoformától, a CYP3A4-től függ, ami az omeprazol-szulfon kialakulásáért felelős. Mivel az omeprazol nagy affinitással kötődik a CYP2C19 enzimhez, a CYP2C19 enzim egyéb szubsztrátjaival kompetitív gátlás, és metabolikus gyógyszer-gyógyszer interakció kialakulhat. Ugyanakkor a CYP3A4 enzimhez való gyenge kötődése miatt, az omeprazol nem gátolja a CYP3A4 egyéb szubsztrátjainak metabolizmusát. Emellett, az omeprazol nem fejt ki gátló hatást a főbb CYP enzimekre.

A kaukázusi populáció mintegy 3%-ánál és az ázsiai lakosság megközelítőleg 15‑20%-ánál hiányzik a működő CYP2C19 enzim, őket lassú metabolizálóknak nevezzük. Ezeknél az egyéneknél az omeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Napi egyszeri 20 mg omeprazol ismételt adása után az átlagos AUC körülbelül 5-10-szer volt magasabb a lassú metabolizálókban, mint a működő CYP2C19 enzimmel rendelkező egyénekben (extenzív metabolizálók). Az átlagos plazma csúcskoncentrációk is mintegy 3-5-szörösre növekedtek. Ezeknek az eredményeknek nincs jelentőségük az omeprazol adagolására vonatkozóan.

Elimináció

Az omeprazol plazma eliminációs felezési ideje rendszerint kevesebb, mint egy óra, mind egyszeri, mind ismételt napi egyszeri per os adagolást követően. Az omeprazol az egymást követő dózisok között teljesen kiürül a plazmából, és napi egyszeri alkalmazás mellett nem mutat akkumulációra való tendenciát. Az omeprazol per os adagjának csaknem 80%-a a vizelettel választódik ki metabolitok formájában, a maradék pedig elsősorban az epekiválasztás útján, széklettel ürül.

Az omeprazol AUC értéke az ismételt alkalmazás során megnő. Ez a növekedés dózisfüggő, és ismételt adagolás után nem lineáris dózis-AUC emelkedést eredményez. Ez az idő- és dózisfüggés a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, amit valószínűleg az omeprazol és/vagy annak metabolitjai (pl. a szulfon) okozhatnak a CYP2C19 enzim gátlásával.

A metabolitok nincsenek hatással a gyomorsav-szekrécióra.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Az omeprazol metabolizmusa májkárosodásban szenvedő betegek esetén csökken, ami az AUC növekedését eredményezi. Az omeprazol napi egyszeri adagolás mellett nem mutat akkumulációs tendenciát.

Vesekárosodás

Az omeprazol farmakokinetikája, úgymint a szisztémás biohasznosulás és az eliminációs sebesség, nem változik vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Idősek

Az omeprazol metabolizmusa valamelyest csökken idős egyéneknél (75-79 év között).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Diklofenák

Nincsenek olyan preklinikai adatok, amelyek az Alkalmazási előírás egyéb fejezeteiben megtalálható információkon kívül jelentőséggel bírnának a vényt felíró orvos számára.

Omeprazol

Élethosszig tartó vizsgálatokban, omeprazollal kezelt patkányoknál gasztrikus ECL-sejt hyperplasia és carcinoidok megjelenését figyelték meg. Ezek az elváltozások a savszekréció gátlás következtében kialakult tartós hypergastrinaemia következtében alakulnak ki. H2-receptor antagonistákkal, protonpumpa-gátlókkal végzett kezelést és részleges fundectomiát követően hasonló elváltozásokat tapasztaltak. Így, ezek az elváltozások nem egy bizonyos szer közvetlen hatásának a következményei.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma:

Mikrokristályos cellulóz

Povidon K 25

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1), A-típus, nátrium-hidroxiddal (6 mol%) neutralizálva

Propilénglikol

Ammonio-metakrilát-kopolimer A-típus

Ammonio-metakrilát-kopolimer B-típus

Mannit

Nehéz, bázisos magnézium-karbonát

Hidroxipropilcellulóz (75-150 mPas/5% sol.)

Nátrium-lauril-szulfát

Hipromellóz (6mPas)

Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) diszperzió 30% (szárazanyag)

Poliszorbát 80

Trietil-citrát

Talkum

Kapszulahéj:

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

Zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

HDPE tartály: 4 év

Buborékcsomagolás: 4 év

Felhasználhatósági időtartam az első felbontást követően

HDPE tartály: 1 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

HDPE tartály/buborékcsomagolás: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

HDPE tartály: A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér HDPE tartály, garanciazáras és nedvességmegkötő betéttel ellátott polipropilén csavaros kupakkal.

Eredeti csomagolásban 30 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

oPA-Alumínium-PVC / Alumínium buborékcsomagolás

Eredeti csomagolásban 10, 20, 30, 50, 60, 100 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Prague 7

Cseh Köztársaság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

OGYI-T-22733/01 10 × oPA-Alumínium-PVC / Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-22733/02 20 × oPA-Alumínium-PVC / Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-22733/03 30 × oPA-Alumínium-PVC / Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-22733/04 30 × HDPE tartály

OGYI-T-22733/05 60 × oPA-Alumínium-PVC / Alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. október 08.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 02.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 11.