1. A GYÓGYSZER NEVE

Dilatrend 12,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12,5 mg karvedilolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

59,1 mg laktóz-monohidrátot és 12,5 mg szacharózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Világos barna színű, pettyes, korong alakú, domború felületű, mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán mélynyomású “BM”, másik oldalán “H3” jelzéssel ellátott tabletta.

Törési felülete halvány barack színű, pettyes. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Hypertensio

Az esszenciális hypertensio kezelésére monoterápiában vagy kombinációs kezelés részeként.

Krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV. stádium)

Amennyiben ellenjavallat nem áll fenn, a karvedilol javasolt minden stabil állapotú, enyhe, középsúlyos vagy súlyos szívelégtelenség kezelésére, az ischaemiás vagy nem ischaemiás kóroktól függetlenül a standard terápiával (ACE-gátló és diuretikum digoxinnal vagy digoxin nélkül) kombinációban. A szívelégtelenség standard terápiájával történő kombinációja a betegség progressziójának késleltetésével csökkenti a morbiditást (cardiovascularis hospitalizáció és beteg jóllét), miként a mortalitást is.

Krónikus stabil angina pectoris

Krónikus stabil angina pectoris tartós kezelésére.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció

Balkamra-diszfunkcióval (balkamrai ejekciós frakció ≤ 40% vagy falmozgási index ≤ 1,3) együtt járó myocardialis infarctus tartós kezelésére ACE-gátlókkal és más kezelésekkel kombinálva.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypertensio

Felnőttek

Az ajánlott adagolás a terápia megkezdésekor naponta 1-szer 12,5 mg, az első két napon. Ezután az ajánlott adagolás naponta 1-szer 25 mg. Ez a dózis a betegek többségénél elegendő. Nem kielégítő hatás esetén a dózis növelhető legalább 2 hetes intervallumonként az ajánlott maximális 50 mg/nap dózisra, melyet naponta egyszer vagy kétszer szükséges adagolni.

Idősek

Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg. Ez a dózis egyes esetekben elegendő. Ha a válasz nem kielégítő, a dózis titrálható az ajánlott maximum naponta 50 mg-ig, melyet naponta egyszer vagy osztott adagban kell bevenni.

Krónikus stabil angina pectoris

Felnőttek

Az ajánlott adagolás a kezelés megkezdésekor naponta 2-szer 12,5 mg az első 2 napon. Ezután az ajánlott adagolás naponta 2-szer 25 mg. Nem kielégítő hatás esetén a dózis növelhető legalább 2 hetes intervallumonként az ajánlott maximális 100 mg/nap dózisra, melyet osztott dózisban, naponta kétszer szükséges adagolni.

Idősek

Az ajánlott maximális dózis 50 mg/nap, osztott adagolásban.

Krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV. stádium)

A dózisbeállítás, valamint a dózistitrálás kardiológus szakorvos által egyénre szabottan, intézeti háttér és szoros orvosi kontroll mellett történjék.

A Dilatrend-kezelés beállítása klinikailag stabil állapotot igényel. A szükséges dózis minden betegnél egyénileg állapítandó meg.

A digitálisz-, diuretikum- és ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek esetében ezeknek a szereknek az adagolása a Dilatrend-kezelés megkezdése előtt stabil kell, hogy legyen.

A kezelés kis dózissal, naponta 2-szer 3,125 mg karvedilol adásával kezdődjön 2 héten keresztül. Amennyiben ez a dózis jól tolerálható, a dózis legalább 2 hetes periódusokban 2-szer 6,25 mg-ra, majd 2-szer 12,5 mg-ra emelhető egészen 2-szer 25 mg-ig. A dózist a beteg által tolerált legmagasabb szintig kell növelni. A betegek a lehető legnagyobb fenntartó dózissal kezelendők.

Az ajánlott maximális napi dózis 2×25 mg a súlyos szívelégtelenségben szenvedő és a 85 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A 85 kg-nál nagyobb testtömegű, enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek számára az ajánlott maximális dózis 50 mg karvedilol naponta kétszer.

Dózisemelés előtt a beteg állapota a szívelégtelenség rosszabbodásának tüneteinek vagy vazodilatáció jeleinek (pl. vérnyomásesés, szédülés) észlelése érdekében vizsgálandó.

A szívelégtelenség tüneteinek átmeneti romlása vagy folyadékretenció előfordulhat, ebben az esetben a diuretikum dózisának emelése javasolt. Alkalmanként a Dilatrend dózisának csökkentésére vagy a kezelés átmeneti félbehagyására is szükség lehet.

Amennyiben a karvedilol-kezelést egy hétnél hosszabb időre megszakítják, a terápiát naponta kétszeri kisebb dózissal kell újraindítani, majd a szokásos titrálási sémát követve megfelelő dózisig feltitrálni. Amennyiben a Dilatrend-terápia több mint 2 hétig tartó megszakítása szükséges, a kezelés ismét 2-szer 3,125 mg-mal induljon és az egyéni beállítás a fentiek szerint történjen.

Az esetleges vazodilatáció tünetei először a diuretikum dózisának csökkentésével kezelendők.

A tünetek további fennállása esetén, ha egyidejűleg ACE-gátló is szerepel a kezelésben, az ACE-gátló dózisa csökkenthető. Ha szükséges, a Dilatrend dózisa ezután csökkenthető. Ezekben az esetekben a Dilatrend dózisait addig ne emeljék, amíg a szívelégtelenség rosszabbodásának tünetei vagy a vazodilatáció nem javultak.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció

A dózistitrálás során a dózis beállítása egyénre szabottan, szoros orvosi kontroll mellett történjék. A Dilatrend-kezelés megkezdhető ambuláns vagy kórházi körülmények között, amikor a beteg állapota hemodinamikailag stabil és a folyadékretenciót a lehető legkisebbre csökkentették.

A karvedilol-kezelés előtt: a karvedilol-kezelés megkezdése előtt a hemodinamikailag stabil állapotú betegeket ACE-gátlóval kell kezelni legalább 48 órán keresztül, ezen belül az utolsó 24 órában az ACE-gátló dózisa stabil kell, hogy legyen. Ezután a karvedilol-terápia a myocardialis infarctust követő 3. és 21. nap között megkezdhető.

A karvedilol első dózisa: a karvedilol javasolt kezdő dózisa 6,25 mg. A betegeket szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani 3 órán keresztül az első dózis beadása után (lásd 4.4 pont).

További karvedilol dózisok: amennyiben a beteg az első dózist megfelelően tolerálta (szívritmus > 50 ütés/perc, szisztolés vérnyomás > 80 Hgmm és az intolerancia klinikai tünetei nem jelentkeztek) a dózist napi 2-szer 6,25 mg-ra kell emelni, és 3-10 napig ezt fenntartani. Ha ez alatt az idő alatt intoleranciára utaló jelek, különösen ha bradycardia (< 50 ütés/perc), 80 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás vagy folyadékretenció alakulnak ki, a dózist napi 2-szer 3,125 mg-ra kell csökkenteni. Amennyiben a beteg ezt a dózist nem tolerálja, a kezelést be kell fejezni. Ha a beteg megfelelően tolerálja a kezelést, 3-10 nap elteltével a dózist ismét napi 2-szer 6,25 mg-ra lehet emelni.

További dózisemelés: amennyiben a naponta 2-szer alkalmazott 6,25 mg dózis jól tolerálható, a dózis 3-10 napos időszakonként tovább emelhető naponta 2-szer 12,5 mg-ra, majd azután naponta 2-szer 25 mg-ra. A fenntartó dózis a beteg által tolerálható maximális dózisnak felel meg. Az ajánlott legnagyobb dózis 25 mg naponta kétszer, függetlenül a beteg testtömegétől.

Adagolási előírások különleges betegcsoportokban

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a veseelégtelenséget is) a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján (lásd 5.2 pont) a karvedilol adagolásának módosítására nincs szükség közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A karvedilol adása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3). Közepesen súlyos májkárosodás esetén dóziscsökkentésre lehet szükség.

Idősek

Nem áll rendelkezésre adat a dózismódosítás igazolására (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A karvedilol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (18 évesnél fiatalabbak) esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A tablettát szétrágás nélkül, folyadékkal kell bevenni.

Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek étkezés közben vegyék be.

A karvedilol alkalmazása hosszan tartó kezelést jelent. Az összes béta-blokkolóhoz hasonlóan, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, hanem csak fokozatosan, hetente csökkentve az adagolást. Ez különösen fontos anginás betegek esetében.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás.

A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan a karvedilol nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• olyan betegeknél, akiknek bronchospasmus vagy asthma bronchiale szerepel az anamnézisében;

• II. és III. fokú atrioventricularis blokk (AV-blokk) (kivéve pacemakeres betegek);

• súlyos bradycardia (< 50 ütés/perc);

• cardiogen sokk;

• sick sinus szindróma (SA-blokk is);

• súlyos hypotensio (szisztolés vérnyomás < 85 Hgmm);

• metabolikus acidosis;

• phaeochromocytoma (kivéve ha alfa-blokkolóval kezelik);

• pozitív inotróp szerek és/vagy diuretikumok intravénás adását igénylő, instabil, dekompenzált szívelégtelenség, pulmonalis hypertensio, cor pulmonale;

• verapamil- és diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű iv. adása.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Krónikus pangásos szívelégtelenség

Szívelégtelenségben a Dilatrend-kezelés alatt a szívelégtelenség tüneteinek romlása vagy folyadékretenció jöhet létre a dózistitrálás során. Amennyiben a tünetek fellépnek, a diuretikum dózisát emelni kell, a Dilatrend dózisa pedig addig nem emelhető tovább, amíg a klinikailag stabil állapot be nem következett. Néha a Dilatrend dózisának csökkentésére vagy a kezelés átmeneti megszakítására is szükség lehet. Ez nem zárja ki az ezután következő sikeres dózistitrálást.

Szívelégtelenségben a terápia megkezdésekor és a kezelés alatt kielégítő kompenzáltsági állapotnak kell lennie.

Olyan hypertensiós betegek esetében, akiknek krónikus szívelégtelenségük van, melynek kezelésére digoxint, diuretikumot és/vagy ACE-gátlót kapnak, a Dilatrend-et óvatosan kell adni, mert mind a digoxin, mind a Dilatrend lassíthatja az AV-vezetést (lásd 4.5 pont).

Vesefunkció pangásos szívelégtelenségben

A karvedilol-kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg alacsony vérnyomású (szisztolés vérnyomás < 100 Hgmm), ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel és/vagy meglévő vesekárosodással kísért krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az ilyen betegeknél a Dilatrend-kezelés dózisemelő szakában a vesefunkciót ellenőrizni kell és a gyógyszer szedését abba kell hagyni vagy a dózist csökkenteni kell, amennyiben a veseműködés romlik.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció

A karvedilol-kezelés megkezdése előtt a betegnek klinikailag stabil állapotúnak kell lennie és ACE-gátlóval történő kezelésben kell részesülnie legalább 48 órán keresztül, ezen belül az utolsó 24 órában az ACE-gátló dózisa stabil kell, hogy legyen (lásd 4.2 pont).

Krónikus obstructiv tüdőbetegség (COPD)

A krónikus obstructiv pulmonalis betegségben (COPD) szenvedő, bronchospasticus reakcióra hajlamos betegeknél, amennyiben per os vagy inhalációs gyógyszeres kezelésben nem részesülnek, a karvedilol fokozott óvatossággal és csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a felmerülő kockázat.

A bronchospasmusra hajlamos betegeknél respiratiós distress léphet fel a légúti ellenállás növekedésének eredményeképpen. A betegeket fokozottan ellenőrizni kell a karvedilol-terápia megkezdése és a dózistitrálás során, és a karvedilol dózisát csökkenteni kell, ha a kezelés során bronchospasmust észlelnek.

Diabetes

Hasonlóan a többi béta-blokkolóhoz, a karvedilol esetenként ronthatja a glikémiás kontrollt, vagy elfedheti az akut hypoglykaemia korai jeleit diabeteses betegek esetében, ezért adásakor óvatosság, pl. gyakori vércukorszint-ellenőrzés szükséges. Egyéb béta-blokkolókhoz hasonlóan lehetséges, hogy a látens diabetes manifesztálódik, illetve a manifeszt diabetes súlyosbodik a karvedilol-kezelés során (lásd 4.5). Általában a béta-blokkolók növelhetik az inzulinrezisztenciát és elfedhetik a hipoglikémiás tüneteket. Számos tanulmány megállapította azonban, hogy az értágító béta-blokkolók, például a karvedilol, kedvezőbb hatással vannak a glükóz- és lipidprofilokra.

Kimutatták, hogy a karvedilol szerény inzulinérzékenyítő tulajdonságokkal rendelkezik, és enyhítheti a metabolikus szindróma egyes megnyilvánulásait.

Phaeochromocytoma

A phaeochromocytomában szenvedő betegek csak előzetes alfa-blokkoló-kezelést követően alkalmazhatnak bármilyen béta-blokkolót. Nincs klinikai tapasztalat a phaeochromocytoma karvedilollal történő kezeléséről, mivel a karvedilolnak alfa- és béta-blokkoló hatása egyaránt van, ezért óvatosan kell alkalmazni, ha pheochromocytoma gyanúja merül fel.

Prinzmetal-típusú angina

A nem szelektív béta-blokkoló aktivitású szerek mellkasi fájdalmat okozhatnak a Prinzmetal-típusú anginában szenvedő betegeknél. Noha a karvedilol alfa-blokkoló aktivitása gátolhatja az ilyen tünetek kialakulását, nincs klinikai tapasztalat a karvedilol alkalmazásáról ezen betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni a karvedilol ilyen betegeknél történő alkalmazásakor.

Periferiás vascularis betegség és Raynaud-szindróma

Elővigyázatosan kell eljárni perifériás vascularis betegség esetén (pl. Raynaud-szindróma), mert a tiszta béta-blokkolók artériás elégtelenséget válthatnak ki, vagy ennek tüneteit súlyosbíthatják. A karvedilolnak alfa-blokkoló hatása is van, ez ellensúlyozhatja a fenti hatást.

Thyrotoxicosis

Mint a többi béta-blokkoló, a thyrotoxicosis tüneteit elfedheti.

Bradycardia

Ha a Dilatrend bradycardiát okoz és a pulzus 55 ütés/perc alá csökken, a dózist csökkenteni kell.

Túlérzékenységi reakciók

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakciók szerepelnek, valamint a hiposzenzitizáló kezelés alatt álló betegnél a béta-blokkolók fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és a túlérzékenységi reakció súlyosságát.

Anaphylaxiás reakció kockázata

Béta-blokkolók szedésének ideje alatt azok a betegek, akiknek a kórtörténetében különféle allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, hevesebben reagálhatnak az ilyen allergéneknek való ismételt kitettség esetén, legyen az véletlen, diagnosztikai vagy terápiás kitettség. Előfordulhat, hogy ezek a betegek nem reagálnak az allergiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos dózisaira.

Súlyos bőrreakciók

Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a karvedilol alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A karvedilol-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos bőrreakció valószínűsíthetően a karvedilol alkalmazásának tulajdonítható.

Psoriasis

Psoriasisban szenvedő betegeknek, vagy ha a családi anamnézisben szerepel psoriasis, karvedilol csak a terápiás előny/kockázat körültekintő mérlegelése alapján adható.

Interakciók más gyógyszerekkel

Számos jelentős farmakokinetikai és farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás áll fenn más gyógyszerekkel (pl. digoxin, ciklosporin, rifampicin, anesztetikumok, antiarrhythmiás szerek) történő egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 pont).

Kontaktlencse

Kontaktlencsét viselőket figyelmeztetni kell, hogy a könnytermelés csökkenhet.

Megvonási tünetek

A terápia befejezése (különösen ischaemiás szívbetegségben és szívelégtelenségben) óvatosan, 1-2 hét alatt történjen (rebound-effektus elkerülésére).

Klonidin

A klonidinnal történő kombinációs kezelés befejezése esetén, a klonidin adásának befejezése előtt néhány nappal a karvedilol adását fokozatosan le kell állítani.

Idősek

Idős, magas vérnyomásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a mellékhatások profiljában nincs különbség a fiatalabb betegekhez viszonyítva. Egy másik vizsgálat, amelyben koszorúér-betegségben szenvedő idősek vettek részt, nem mutatott különbséget a jelentett mellékhatások tekintetében a fiatalabb betegek által jelentett mellékhatásokhoz képest. Ezért idős betegeknél a kezdő dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A karvedilollal végzett tartós kezelés során a vese autoregulációs vérellátása megmarad és a glomeruláris szűrés változatlan marad. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol adagolási ajánlásainak módosítása nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A karvedilol ellenjavallt klinikailag manifeszt májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Laktóz

A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Szacharóz

A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A karvedilol farmakokinetikai hatása más gyógyszerekre

A karvedilol szubsztrátja és inhibitora is a P-glikoproteinnek. Ezért a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulása módosulhat a P-glikoprotein-induktorok vagy -inhibitorok hatására.

Digoxin: Néhány, egészséges önkénteseknél és szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett, vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a digoxin-expozíció 20%-kal emelkedik. Jelentősen nagyobb hatás jelentkezett férfiaknál, a nőkhöz képest. Ezért a digoxinszint ellenőrzése szükséges a karvedilol-kezelés megkezdésekor, az adagolás módosításakor és a kezelés abbahagyásakor (lásd 4.4 pont). A karvedilolnak nem volt hatása az intravénásan adagolt digoxinra.

Ciklosporin és takrolimusz: Vese- vagy szívátültetésen átesett, ciklosporinnal per os kezelt betegeknél végzett két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol-kezelés megkezdése után. A karvedilol valószínűleg 10-20%-kal növeli a per os alkalmazott ciklosporin expozícióját. A ciklosporin-koncentráció terápiás tartományban tartásához, a betegek hozzávetőlegesen 30%-ánál, a ciklosporin dózisának csökkentésére volt szükség, míg a többiek esetén nem volt szükség dózismódosításra. A ciklosporin dózisát átlagosan 20%-kal csökkentették. Az interakció mechanizmusa nem ismert, de a karvedilol által előidézett P-glikoprotein-aktivitás gátlása a bélben részese lehet a folyamatnak. Az egyénenkénti nagy ciklosporinszint-különbségek miatt, a ciklosporin vérszintjét a karvedilol-kezelés megkezdése után szigorúan ellenőrizni kell és a ciklosporin dózisát ennek megfelelően kell módosítani. A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal. Továbbá bizonyított, hogy a CYP3A4 részt vesz a karvedilol metabolizmusában. Mivel a takrolimusz a P-glikoprotein és a CYP3A4 szubsztrátja, farmakokinetikáját a karvedilol is befolyásolhatja ezen interakciós mechanizmusok révén.

Más gyógyszerek és anyagok farmakokinetikai hatása a karvedilolra

A CYP2D6 és CYP2C9 inhibitorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és/vagy preszisztémás metabolizmusát, ezáltal magasabb vagy alacsonyabb R- és S-karvedilol plazmakoncentrációt létrehozva (lásd 5.2 pont). Egészséges önkénteseknél vagy betegeknél megfigyelt néhány példát az alábbi felsorolás tartalmaz, de a lista nem teljes.

Amiodaron: Egy in vitro vizsgálat, amelyet emberi máj mikroszómákon végeztek, azt mutatta, hogy az amiodaron és a dezetil-amiodaron gátolta az R- és S-karvedilol oxidációját. Az R- és S-karvedilol minimális koncentrációja 2,2-szeresére növekedett a karvedilolt és amiodaront is kapó, szívelégtelenségben szenvedő betegek körében, összehasonlítva az önmagában csak karvedilolt kapó betegekkel. Az S-karvedilolra gyakorolt hatás a dezetil-amiodaronnak – az amiodaron metabolitjának – tulajdonítható, amely erős gátlója a CYP2C9 enzimnek. A béta-blokkoló-aktivitás nyomonkövetése javasolt karvedilol és amiodaron kombinációval kezelt betegeknél.

Rifampicin: Egy, 12 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban, egyidejű adagoláskor a rifampicin hozzávetőlegesen 60%-kal csökkentette a karvedilol expozícióját és a karvedilol szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatásának csökkenését figyelték meg. A hatásmechanizmus nem ismert, de lehetséges, hogy a bélben található (intestinalis) P-glikoprotein rifampicin általi indukciója miatt alakul ki. A béta-blokkoló-aktivitás fokozott felügyelete szükséges azoknál a betegeknél, ahol a rifampicint és karvedilolt együttesen adagolják.

Fluoxetin és paroxetin: Egy randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 10 szívelégtelenségben szenvedő betegnél azt tapasztalták, hogy a fluoxetin (egy erős CYP 2D6-gátló) együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását okozta, és ezáltal az R-enantiomer átlagos AUC-értéke 77%-kal megnőtt, az S-enantiomer AUC-értéke pedig statisztikailag nem jelentős mértékben, 35%-kal növekedett összehasonlítva a placebocsoporttal. A nemkívánatos eseményekben, vérnyomásban vagy pulzusban azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között. Az erős CYP2D6 inhibitor hatással rendelkező paroxetin egyszeri dózisának a karvedilol farmakokinetikájára gyakorolt hatását 12 egészséges önkéntesnél tanulmányozták egyetlen dózis szájon át történő adagolása után. Az R- és S-karvedilol-expozíció jelentős emelkedése ellenére, semmilyen klinikai hatást nem figyeltek meg ezeknél az egészséges alanyoknál.

Alkohol: Az alkohol egyidejű fogyasztása befolyásolhatja a karvedilol vérnyomáscsökkentő hatását és különböző mellékhatásokat okozhat. Kimutatták, hogy az alkoholfogyasztásnak akut hipotenzív hatása van, ami fokozhatja a karvedilol által okozott vérnyomáscsökkenést. Mivel a karvedilol csak kevéssé oldódik vízben, de oldódik etanolban, az alkohol jelenléte az oldhatóság növelésével befolyásolhatja a karvedilol bélben történő felszívódásának sebességét és/vagy mértékét. Ezen kívül kimutatták, hogy a karvedilolt részben metabolizálja a CYP2E1, egy enzim, amelyet ismerten egyaránt indukál és gátol az alkohol.

Grépfrútlé: Kimutatták, hogy egyszeri 300 ml grépfrútlé fogyasztása a karvedilol AUC-értékének 1,2-szeres növekedését eredményezi a vízhez képest. Bár ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem világos, ajánlatos, hogy a betegek kerüljék a grépfrútlé egyidejű fogyasztását, legalábbis addig, amíg stabil dózis-válasz kapcsolat létre nem jön.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Inzulin vagy orális hypoglykaemiás szerek: A béta-blokkolók fokozhatják az inzulin és az orális antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását. A hypoglykaemia jeleit (különösen a tachycardiát) a karvedilol elfedheti vagy csökkentheti. Az ezekkel a gyógyszerekkel kezelt betegeknél a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Katekolamin-depletáló szerek: Azokat a betegeket, akik béta-blokkolókat és katekolaminokat depletáló gyógyszereket (pl. reszerpin és MAO-gátlók) szednek egyidejűleg, gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert vérnyomáscsökkenés és/vagy súlyos bradycardia léphet fel.

Digoxin: A béta-blokkolók és a digoxin egyidejű adása tovább lassíthatja az AV-vezetést.

Nem dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók, amiodaron, vagy egyéb antiarrhythmiás gyógyszerek: A karvedilol verapamillal, diltiazemmel vagy egyéb antiarrhythmiás gyógyszerrel kombinálva fokozhatja az AV-vezetési zavar kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Elszórt esetekben vezetési zavar (ritkán hemodinamikai zavarral) fordult elő, ha a karvedilolt diltiazemmel adták együtt. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, ha a karvedilolt per os együtt adják nem dihidropiridin-, verapamil- vagy diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, amiodaronnal vagy egyéb antiarrhythmiás szerrel, az EKG-t és a vérnyomást ellenőrizni kell.

Klonidin: A klonidin béta-blokkolókkal együtt adva potenciálhatja a vérnyomáscsökkentő és szívfrekvenciát csökkentő hatást. Ha a két szer együttes adását befejezik, a béta-blokkoló adását kell először abbahagyni. A klonidin adását ezután néhány nap múlva, a dózist fokozatosan csökkentve kell abbahagyni.

Vérnyomáscsökkentők: A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a karvedilol potenciálhatja egyéb olyan, együtt adott gyógyszerek hatását, melyeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. ^{alfa1-receptor-antagonisták), vagy mellékhatásként vérnyomáscsökkenést okoznak.}

Anesztetikumok: Anesztézia során az életjeleket gondosan monitorozni kell, mivel az általános érzéstelenítők és a karvedilol között a negatív inotróp és hypotensiv hatás vonatkozásában szinergizmus áll fenn.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok): A nem-szteroid gyulladásgátlók és béta-adrenerg-blokkolók együttadása vérnyomás-emelkedést okozhat és ronthatja a vérnyomás szabályozhatóságát.

Béta-agonista bronchodilatátorok: A nem cardioselectiv béta-blokkolók antagonizálhatják a béta-agonista bronchodilatátorok hatását. A betegek gondos megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont).

6. Terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert.

A béta-blokkolók csökkentik a placenta-perfúziót, melynek eredménye intrauterin magzathalál, és éretlen újszülött vagy koraszülött világrajövetele is lehet. Fokozott a szív- és tüdőkomplikációk fellépésének kockázata az újszülöttnél a postnatalis periódusban.

Nincs elegendő tapasztalat terhes nők esetében. Terhesség esetén csak akkor adható, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a karvedilol és/vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A karvedilol humán anyatejbe történő kiválasztódását nem igazolták. A béta-blokkolók többsége azonban – különösen a lipofil vegyületek – átjut az emberi anyatejbe, jóllehet különböző mértékben. A szoptatás ezért a karvedilol alkalmazását követően nem ajánlott.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a karvedilol gépjárművezetésre vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatására vonatkozó vizsgálatokat. Az egyénileg változó reakciók (pl. szédülés, fáradékonyság) miatt a gépjárművezetéshez, a gépek kezeléséhez vagy munkavégzéshez szükséges képességek csökkenhetnek.

Minthogy változást okoz a vérnyomásban, a Dilatrend-et szedő betegek ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket, ha szédülnek és egyéb szédüléssel kapcsolatos tüneteket észlelnek. Ez különösképpen a terápia kezdetén, dózisemelést követően, gyógyszerváltáskor és alkohollal való együttes alkalmazáskor léphet fel.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások MedDRA szervrendszer, illetve gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság osztályozására a következő kategóriákat használták:

nagyon gyakori (> 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000),

nagyon ritka (< 1/10 000).

Az 1. táblázat a karvedilollal összefüggő mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket pivotális klinikai vizsgálatokban jelentettek a következő indikációkban: krónikus szívelégtelenség, akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció, hypertensio és koszorúér eredetű szívbetegség hosszú távú kezelése.

1. táblázat Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia Thrombocytopenia Leukopenia	Gyakori Ritka Nagyon ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Szívelégtelenség Bradycardia Hypervolaemia (folyadékterhelés) AV-blokk Angina pectoris	Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látási zavarok Csökkent könnytermelés (száraz szem) Szemirritáció	Gyakori Gyakori Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger Hányás Hasmenés Dyspepsia Hasi fájdalom Obstipatio Szájszárazság	Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakció	Asthenia (beleértve a fáradékonyságot is) Oedema Fájdalom	Nagyon gyakori Gyakori Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Az alanin-aminotranszferáz (ALAT, SGPT), az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT, SGOT) és a gamma-glutamil-transzferáz (GGT) szintjének emelkedése	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Hiperszenzitivitás (allergiás reakció)	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bronchitis Pneumonia Felső légúti infekció Húgyúti infekció	Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Testtömeg-növekedés Hypercholesterinaemia Hyperglykaemia és hypoglykaemia és diabeteses betegek esetében a glikémiás kontroll rosszabbodása	Gyakori Gyakori Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Enyhe szédülés Fejfájás Syncope (beleértve a presyncope-t) Paraesthesia	Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Depresszió, depressziós hangulat Alvászavarok	Gyakori Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut veseelégtelenség és vesefunkció-eltérések diffúz érrendszeri betegségek és/vagy vesefunkció-károsodás fennállása esetén Vizelési zavarok	Gyakori Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erekciós zavarok	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe Tüdőödéma Asthma bronchiale Orrdugulás	Gyakori Gyakori Gyakori Ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrreakciók (pl. allergiás exanthema, dermatitis, urticaria, pruritus, lichen planus-szerű reakciók, psoriasisos bőrléziók necrolysis)	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio Orthostaticus hypotensio A perifériás véráramlás romlása (hideg végtagok, perifériás érbetegség, claudicatio intermittens súlyosbodása és Raynaud-szindróma) Hypertensio	Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

Kiválasztott mellékhatások leírása

A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózistól, kivéve a szédülést, a látászavart és a bradycardiát. Az enyhe és leginkább a kezelés elején megjelenő mellékhatások a szédülés, syncope, fejfájás és asthenia.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, a Dilatrend-kezelés alatt a szívelégtelenség tüneteinek romlása vagy folyadékretenció jöhet létre, a dózistitrálás során (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség gyakran jelentett mellékhatás mind a placebóval, mind a karvedilollal kezelt betegek körében (az akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegeknél sorrendben 14,5% és 15,4%).

A karvedilol-kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg alacsony vérnyomású, ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel és/vagy meglévő vesekárosodással egyidejűleg fennálló krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A következő mellékhatásokat azonosították a karvedilol forgalomba hozatalát követően. Mivel az eseményeket nem meghatározható nagyságú populációból jelentették, ezért nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságot és/vagy a gyógyszerrel való ok-okozati kapcsolatot azonosítani.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Egyéb béta-blokkolókhoz hasonlóan lehetséges, hogy a látens diabetes manifesztálódik, illetve a manifeszt diabetes súlyosbodik a karvedilol-kezelés során.

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei

Alopecia.

A bőrt érintő, súlyos mellékhatások (pl. Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis). Hiperhidrózis.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A karvedilol húgyúti incontinentiát okozhat nők esetében, mely a gyógyszerszedés abbahagyását követően megszűnik.

Pszichiátriai kórképek

Hallucináció.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Az arra hajlamos betegeknél (pl. idős betegeknél vagy már fennálló bradycardia, sinus csomó diszfunkció vagy atrioventrikuláris blokk esetén) előfordulhat sinus leállás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

A túladagolás tünetei és jelei

Túladagolás esetén súlyos hypotensio, bradycardia, szívelégtelenség, cardiogen sokk, sinus leállás és szívmegállás léphet fel. Ezen kívül légzési nehézségek, bronchospasmus, hányás, tudatzavar és generalizált görcsrohamok jelentkezhetnek.

A túladagolás kezelése

A betegeknél figyelni kell a fenti jelekre és tünetekre, és a kezelőorvos, legjobb belátása szerint, a béta-blokkoló-túladagolás szokásos ellátásának megfelelő kezelésben kell részesítse őket (pl. atropin, vénán keresztüli pacemaker-beültetés, glükagon, foszfodiészteráz-gátló, így pl. amrinon vagy milrinon, béta-szimpatikomimetikumok).

Fontos megjegyzés

Súlyos sokkos intoxikáció esetén a támogató kezelést megfelelően hosszú ideig kell alkalmazni, mivel a karvedilol eliminációs felezési idejének megnyúlása és a mélyebb kompartmentekből történő redisztribúciója várható. A támogató/antidotum-kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ. Ezért a támogató kezelést a beteg állapotának stabilizálódásáig folytatni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alfa- és béta-receptor-blokkolók ATC kód: C07A G02

Hatásmechanizmus

A karvedilol, két enantiomer (R- és S-karvedilol) racém keveréke, többszörös hatású alfa- és béta-adrenerg-receptor-blokkoló. A béta-adrenerg-receptor-blokád az S-enantiomerhez kapcsolódik és nem ^{szelektív a béta1- és a béta2-adrenoreceptorokkal szemben, míg mindkét enantiomer ugyanazokkal az alfa1-adrenerg receptor specifikus blokkoló tulajdonságokkal rendelkezik. Nagyobb koncentrációknál} a karvedilolnak gyenge vagy közepes mértékű kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása is van. Nincs intrinszik szimpatomimetikus aktivitása, és (mint a propranolol) membránstabilizáló tulajdonságokkal rendelkezik.

Farmakodinámiás hatások

A béta-adrenerg receptor blokádból eredő, a következő szakaszban részletesen ismertetett kardiovaszkuláris ^{hatásai mellett a karvedilol az alfa1-adrenoreceptorok szelektív blokkolásával csökkenti a perifériás} érellenállást. Ezenkívül kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása fokozhatja a véráramlást az egyes vaszkuláris ágyakban, például a bőr keringésében. Béta-blokkoló hatása révén a karvedilol gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ezáltal csökkenti a renin felszabadulását és a folyadékretenció ^{előfordulásának esélyét. Csökkenti a fenilefrin, egy alfa1-adrenoreceptor-agonista által kiváltott} vérnyomásemelkedést, viszont nem csökkenti az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásemelkedés mértékét.

Kimutatták, hogy a karvedilol szervvédő hatásokkal is rendelkezik, amelyek valószínűleg legalább részben az adrenerg-receptor-blokkoló hatásán túlmutató további tulajdonságokból származnak. Hatásos antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek mindkét enantiomerhez kapcsolódnak, és megköti a reaktív oxigéngyököket. Klinikai vizsgálatok kimutatták az oxidatív stressz csökkenését különféle markerek mérésével tartós karvedilol-kezelés során. Ezenkívül antiproliferatív hatással van az emberi vaszkuláris simaizomsejtekre.

A karvedilol nem befolyásolja a lipidprofilt. A magas, illetve alacsony denzitású lipoproteinek aránya (HDL/LDL) nem változik.

A klinikai vizsgálatokban a következő eredményeket kapták karvedilollal

Magas vérnyomás

Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a karvedilol csökkenti a vérnyomást a béta-blokád és a ^{béta1-receptorok által létrejött értágulat kombinációja révén. A vérnyomáscsökkenés nem jár együtt a} teljes perifériás ellenállás növekedésével, mint ahogy az jellemző a tisztán béta-blokkoló hatású gyógyszerekre.

A szívfrekvencia enyhén csökken. A veseátáramlás és a vesefunkció hypertensiv betegeknél nem változik.

A karvedilol nem befolyásolja a verőtérfogatot és csökkenti a teljes perifériás ellenállást. Az egyes körülírt szervek és szervekhez vezető erek vérellátását – beleértve a vesék, vázizmok, alkarok, lábak, bőr, és az agy ereit vagy az arteria carotis-t – a karvedilol nem gátolja. A hideg végtagok és a fizikai aktivitás során jelentkező korai kifáradás előfordulásának aránya csökken. A karvedilol hypertensióra kifejtett tartós hatását néhány kettős vak, kontrollos vizsgálatban bizonyították.

Magas vérnyomás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Több nyílt elrendezésű vizsgálat is bizonyította, hogy a karvedilol hatékonyan alkalmazható renalis hypertensióban. Ez a krónikus veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodializált illetve vesetranszplantáción átesett betegekre nézve is igaz. A karvedilol mind a dialízises, mind a dialízismentes napokon fokozatosan csökkenti a vérnyomást, és vérnyomáscsökkentő hatása a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél megfigyelthez hasonló.

Hemodializált betegeknél végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a karvedilol hatásosabb és jobban tolerálható, mint a kalciumcsatorna-blokkolók.

Koszorúér-betegség

Koszorúér-betegeknél a karvedilol antiischaemiás és antianginás hatásúnak bizonyult. Akut hemodinamikai vizsgálatokban a karvedilol szignifikánsan csökkentette a szívizom oxigénigényét és a szimpatikus túlsúlyt. A karvedilol csökkenti a szív előterhelését (a pulmonalis artériás nyomást és a pulmonalis kapilláris éknyomást) és utóterhelését (teljes perifériás rezisztencia).

Krónikus szívelégtelenség

Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol szignifikánsan csökkentette a mortalitást és a hospitalizáció gyakoriságát. A COPERNICUS vizsgálat a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél is igazolta a karvedilol hatékonyságát és jó tolerálhatóságát. A karvedilol csökkentette az ischaemiás és nem ischaemiás krónikus szívelégtelenség tüneteit és javította a balkamra-funkciót. A karvedilol hatása dózisfüggő. A COMET vizsgálatban, a karvedilol standard terápia részeként történő alkalmazása, szignifikánsan nagyobb mortalitáscsökkenést eredményezett, mint a komparátor metoprolol.

Krónikus szívelégtelenség vesekárosodásban szenvdő betegeknél

A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél.

Továbbá, két multinacionális, kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat (CAPRICORN és COPERNICUS) 4217 beteg, köztük 2566 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg összesített egyéni adatainak post-hoc meta-analízise kimutatta, hogy szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli balkamra-diszfunkciót mutató enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a karvedilol csökkenti a bármilyen okú mortalitás, a kardiovaszkuláris mortalitás és a szívelégtelenség miatt bekövetkező mortalitás, valamint a szívelégtelenség miatt bekövetkező első hospitalizáció kockázatát. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 45 ml/min/1,73 m²) nem volt szignifikáns különbség a fenti végpontokban a karvedilolt és placebót kapó csoportok között.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 1959 olyan beteg vett részt, akiknél a myocardialis infarctust követően a balkamrai ejekciós frakció ≤ 40% volt, vagy a falmozgási index értéke ≤ 1,3 volt (a szívelégtelenség tünetei vagy észlelhetők voltak vagy nem). A vizsgálatban a karvedilol nem mutatott statisztikailag szignifikáns csökkenést az egyik elsődleges végpont, az összmortalitás vagy cardiovascularis panaszok miatti hospitalizáció (8%-os csökkenés a placebóhoz képest, p= 0,297) tekintetében, de szignifikánsan, 23%-kal (p= 0,031) csökkentette az összmortalitást, 29%-kal (p= 0,002) csökkentette az összmortalitást és nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust, 25%-kal (p= 0,024) csökkentette a cardiovascularis panaszok miatti mortalitást és 41%-kal (p= 0,014) csökkentette a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus miatti hospitalizációt. Egy kiegészítő analízis szerint a karvedilol szignifikánsan, 17%-kal (p= 0,019) csökkentette a haláleseteket vagy a súlyos cardiovascularis panaszok miatti hospitalizációt.

Gyermekek és serdülők

A karvedilol biztonságossága és hatékonysága gyermekeknél és serdülőknél a vizsgálatok korlátozott száma és mérete miatt nem igazolt. A rendelkezésre álló vizsgálatok a gyermekkori szívelégtelenség kezelésére összpontosultak, amely azonban jellemzői és etiológiája tekintetében különbözik a felnőttek betegségétől. Számos előzetes és megfigyeléses vizsgálat, amelyet a szívelégtelenséggel – beleértve az izomdisztrófia miatt kialakult szívelégtelenséget is – végeztek, a karvedilol lehetséges jótékony hatásairól számolt be, azonban a randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok ellentmondásosak és nem meggyőzőek.

Ezen vizsgálatok biztonsági adatai azt mutatják, hogy a nemkívánatos események általában hasonlóak voltak a karvedilollal kezelt és a kontroll csoportok között. Mivel azonban a résztvevők száma kevés a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest, valamint a gyermekek és serdülők számára az optimális adagolási séma általános hiánya miatt, a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a karvedilol biztonsági profiljának megállapításához gyermekeknél. A karvedilol alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél ezért biztonsági szempontból aggályos és nem ajánlott, mivel az előny-kockázati profil tekintetében lényeges információk hiányoznak.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A karvedilol gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból és egészséges önkénteseknél a maximális plazmakoncentráció kb. 1 óra alatt alakult ki. A karvedilol abszolút biohasznosíthatósága kb. 25%. A karvedilol a bélben lévő efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja, ami kiemelt szerepet játszik bizonyos gyógyszerek biohasznosíthatóságában. Egészséges önkénteseknél egy 25 mg-os hatóanyagtartalmú kapszula bevételét követően a karvedilol gyorsan felszívódik, 21 µg/l-es ^{plazma csúcskoncentrációját (cmax) kb. 1,5 óra (tmax) alatt éri el. A cmax-értékek lineáris összefüggést} mutatnak a dózissal. Szájon át történő adagolás esetén a karvedilol jelentős first pass metabolizmuson megy keresztül, így abszolút biohasznosulása egészséges férfiaknál kb. 25%. A karvedilol egy racém elegy; az S-enantiomer gyorsabban metabolizálódik az R-enantiomernél, abszolút biohasznosulása per os adagolás mellett 15%, míg az R-enantiomer esetében ez 31%. Az R-karvedilol legmagasabb plazmakoncentrációja nagyjából kétszerese az S-karvedilolénak.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol az efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja. A P-glikoprotein szerepe a karvedilol diszpozíciójában egészséges alanyoknál in vivo is megerősítést nyert.

Eloszlás

A karvedilol erősen lipofil tulajdonságú, plazmafehérjékhez való kötődése kb. 95%-os. Az eloszlási térfogat 1,5-2 l/kg között van.

Biotranszformáció

Embernél a karvedilol számos metabolittá alakul át a májban oxidáció és konjugáció által, melyek főként az epével ürülnek. Állatkísérletek során a karvedilol enterohepaticus körforgását figyelték meg.

Demetiláció és a fenol-gyűrű hidroxilációja révén három, béta-receptor-blokkoló aktivitást mutató metabolit keletkezik. A preklinikai vizsgálatokban a 4’-hidroxi-fenol metabolit kb. 13-szor hatásosabb béta-blokkolónak bizonyult, mint a karvedilol. A három aktív metabolit értágító hatása gyengébbnek bizonyult a karvedilol hatásánál. A három aktív metabolit szérumkoncentrációja a karvedilol koncentrációjának 10-ed része volt. A karvedilol két hidroxi-karbazol metabolitja jelentős antioxidáns tulajdonsággal rendelkezik, mely a karvedilol hatásának 30-80-szorosa.

Embernél végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim – a CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 és CYP1A2 izonenzimeket is beleértve – is szerepet játszhat.

Egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP2D6 és CYP2C9 izoenzim.

Genetikai polimorfizmus

Embernél végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP2D6 jelentős szerepet játszik az R- és S-karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége. Ezt az értékelést támasztják alá azok a megfigyelések is, amelyek szerint a CYP2D6 polimorfizmus következtében fellépő farmakokinetikai jellemzők közötti különbségeknek nem volt szignifikáns hatása az egészséges önkéntesek farmakodinámiás válaszára, és hogy nem volt összefüggés a CYP2D6 genotípusa vagy fenotípusa és a karvedilol dózisa vagy a mellékhatások aránya között szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Elimináció

Egy egyszeri, 50 mg-os karvedilol-dózis szájon át történő adagolását követően, a karvedilol nagyjából 60%-a választódik ki az epével és eliminálódik metabolitok formájában a széklettel 11 napon belül.

Egyetlen dózis per os bevétele után a gyógyszer mindössze kb. 16%-a választódik ki karvedilolként vagy metabolitként a vizeletbe. A gyógyszer kevesebb mint 2%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Egy 12,5 mg-os intravénás dózis beadását követően a karvedilol plazmaclearance-e egészséges önkénteseknél eléri a 600 ml/perc körüli értéket, míg eliminációs felezési ideje kb. 2,5 óra. Az eliminációs felezési idő ugyanezen személyeknél egy 50 mg-os kapszula bevétele után 6,5 óra volt, ami gyakorlatilag a kapszula abszorpciós felezési idejének felel meg. Per os adagolás esetén az S-karvedilol teljestest clearance-e kb. kétszer magasabb, mint az R-karvedilolé.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A karvedilol adrenerg receptorhoz való kötődését radioreceptor módszerrel vizsgálták, az enantiomer kinetikát arányosnak találták a dózissal, lineáris kapcsolatot találtak az ergometrikus szívfrekvenciaval mért terápiás válasszal és az S-enantiomer log-transzformált dózisával és koncentrációival, valamint a ^{béta1-adrenerg-receptorokhoz való kötődéssel. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a gyógyszer} expozíciója és a farmakodinamikai hatás között időbeli eltolódás van, mivel a pulzusra és a vérnyomásra gyakorolt maximális hatás később jelentkezik, mint a maximális plazmakoncentráció. Megállapították, hogy a különböző CYP2D6 genotípusokra jellemző anyagcsere-különbségek jelentős farmakokinetikai eltéréseket eredményeznek, de nincsenek hatással a pulzusra, a vérnyomásra vagy az okozott mellékhatásokra, valószínűleg az aktív metabolitok kompenzációja és az általános lapos koncentráció-hatás görbe miatt. Összességében a karvedilol dózis-hatás és kinetikai-dinamikai összefüggéseit az enantiospecifikus kinetika és dinamika, a fehérjéhez való kötődés és az aktív metabolitok részvétele közötti komplex kölcsönhatások határozzák meg, amint ezt a szakasz korábban vázolta.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Vesekárosodás

A karvedilollal történő tartós kezelés során a vese saját vérkeringése nem károsodott, és a glomerulus filtráció is változatlan maradt.

A hypertensióban és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazma AUC, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változott szignifikánsan. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a karvedilol vesén keresztül történő kiválasztása, azonban a farmakokinetikai paraméterek változása csak kismértékű.

A dialízis során a karvedilol nem eliminálódik, mivel – valószínűleg a plazmafehérjékhez való erős kötődés miatt – nem jut át a dialízis membránon.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodás esetén a biohasznosíthatóság nagymértékben megnövekszik (80%-ig) a first-pass metabolizmus csökkenése miatt. Ezért a karvedilol alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egy, cirrhotikus betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálat során azt találták, hogy a karvedilol-expozíció (AUC) májkárosodás fennállása esetén az egészséges alanyoknál mért érték 6,8-szorosára emelkedik.

Szívelégtelenség

24, szívelégtelenségben szenvedő japán betegnél végzett vizsgálat szerint, az R- és S-karvedilol clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges önkéntesek esetén korábban becsültnél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R- és S-karvedilol farmakokinetikáját szignifikánsan módosította a szívelégtelenség.

Idősek

Hypertensiós betegeknél a karvedilol farmakokinetikáját a beteg kora statisztikailag szignifikánsan nem befolyásolta. Egy idős, hypertensiós betegeknél végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a mellékhatás-profil tekintetében a fiatal betegekhez képest. Egy másik, koszorúér-betegségben szenvedő idős betegeknél végzett vizsgálatban sem tapasztaltak különbséget a mellékhatások tekintetében.

Gyermekek és serdülők

A testtömegre vonatkoztatott clearance gyermekek és serdülők esetében jelentősen nagyobbnak bizonyult, mint felnőtteknél.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás

Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a karvedilol nem mutatott karcinogén hatást, amikor a humán dózis 38-100-szorosának megfelelő dózisban adagolták.

Mutagenitás

In vitro és in vivo emlősökön és nem emlősökön végzett vizsgálatokban a karvedilol nem volt mutagén hatású.

Termékenységkárosító hatás és teratogenitás

Nőstény patkányoknál, a toxikus dózisban adott karvedilol (humán dózis 100-szorosa) a termékenység károsodását okozta, míg a humán dózis 30-szorosának megfelelő adagolás az utódok lassúbb növekedését/fejlődését váltotta ki. Patkányokon és nyulakon embryotoxicitást figyeltek meg a humán dózis 38-100-szorosának alkalmazásakor, de torzfejlődést nem tapasztaltak.

5. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172), povidon K25, magnézium-sztearát, kolloid szilícium-dioxid, A-típusú kroszpovidon, szacharóz, laktóz-monohidrát (59,1 mg).

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

4 év

4. Különleges tárolási előírások

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelés

28 db tabletta átlátszatlan Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24

17489 Greifswald Németország

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-4965/02

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 19.

5. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. november 14.