1. A GYÓGYSZER NEVE

Dilorym 6,25 mg/5 mg filmtabletta

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta

Dilorym 12,5 mg/5 mg filmtabletta

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta

Dilorym 25 mg/5 mg filmtabletta

Dilorym 25 mg/7,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dilorym 6,25 mg/5 mg filmtabletta:

6,25 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta:

6,25 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Dilorym 12,5 mg/5 mg filmtabletta:

12,5 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta:

12,5 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Dilorym 25 mg/5 mg filmtabletta:

25 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint (5,390 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Dilorym 25 mg/7,5 mg filmtabletta:

25 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint (8,085 mg ivabradin-hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

A Dilorym filmtabletták laktóz-monohidrátot tartalmaznak, ami az alább megadott laktóz mennyiségekkel egyenértékű:

Dilorym 6,25 mg/5 mg filmtabletta: 64,655 mg laktóz.

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta: 62,095 mg laktóz.

Dilorym 12,5 mg/5 mg filmtabletta: 74,778 mg laktóz.

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta: 72,217 mg laktóz.

Dilorym 25 mg/5 mg filmtabletta: 81,257 mg laktóz.

Dilorym 25 mg/7,5 mg filmtabletta: 78,697 mg laktóz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Dilorym 6,25 mg/5 mg filmtabletta:

Fehér, hatszögletű (legnagyobb átlója 7,3 mm) filmtabletta, egyik oldalán CI2, a másik oldalán bevéséssel.

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta:

Sárga, hatszögletű (legnagyobb átlója 7,3 mm) filmtabletta, egyik oldalán CI3, a másik oldalán bevéséssel.

Dilorym 12,5 mg/5 mg filmtabletta:

Fehér, ellipszis alakú (10,6 mm × 5,3 mm) filmtabletta, egyik oldalán CI4, a másik oldalán bevéséssel.

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta:

Sárga, ellipszis alakú (10,6 mm × 5,3 mm) filmtabletta, egyik oldalán CI5, a másik oldalán bevéséssel

Dilorym 25 mg/5 mg filmtabletta:

Fehér, nyolcszögletű (7,8 mm átmérőjű) filmtabletta, egyik oldalán CI6, a másik oldalán bevéséssel.

Dilorym 25 mg/7,5 mg filmtabletta:

Sárga, nyolcszögletű (7,8 mm átmérőjű) filmtabletta, egyik oldalán CI7, a másik oldalán bevéséssel.

4. klinikai Jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

A Dilorym szubsztitúciós terápiaként javallott olyan normális szinuszritmusú felnőtt betegeknél, akik a kombinációban lévő dózissal azonos dózisban egyidejűleg adott karvedilollal és ivabradinnal megfelelően vannak beállítva:

• koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a krónikus stabil angina pectoris tüneti kezelése,

• szisztolés diszfunkcióval társuló krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) kezelése céljából.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Dilorym javasolt dózisa naponta kétszer egy tabletta, egyszer reggel és egyszer este.

A Dilorym csak olyan betegeknél alkalmazható, akik megfelelően vannak beállítva az egyidejűleg alkalmazott különálló készítmények stabil dózisaival, amikor a karvedilol és ivabradin dózisa optimális.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas a kezelés elkezdésére.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a dózistitrálást különálló karvedilol és ivabradin hatóanyagtartalmú készítményekkel kell elvégezni, ezzel biztosítva a betegnél a karvedilol és az ivabradin optimális dózisának fenntartását. Javasolt, hogy a dózisbeállítás olyan helyen történjen, ahol lehetőség van a szívfrekvencia rendszeres ellenőrzésére, EKG- vagy 24 órás ambuláns monitorozás elvégzésére.

Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia 50 ütés/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket, például szédülést, fáradtságérzést vagy alacsony vérnyomást észlel, a dózist a karvedilol és az ivabradin monokomponensek dózisának csökkentésével kell módosítani, az optimális karvedilol és ivabradin dózis elérésének érdekében. A dóziscsökkentés után a szívfrekvenciát monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A kezelést meg kell szakítani, ha a szívfrekvencia tartósan 50 ütés/percnél alacsonyabb marad, vagy a bradycardia tünetei a dózis csökkentése ellenére is fennállnak.

A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A farmakokinetikai adatok és a vesekárosodásban (beleértve a veseelégtelenséget is) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén szükség lehet a dózis módosítására.

A Dilorym közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatossággal alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pontok). A Dilorym alkalmazása ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pontok).

Idősek

Időseknél a Dilorym óvatossággal alkalmazható (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Dilorym biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Dilorym-mal kapcsolatosan. A karvedilol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. A karvedilolra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.1 és 5.2 pont ismerteti, de az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető.

Az ivabradin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. A krónikus szívelégtelenség kezelésére vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.1 és 5.2 pont ismerteti, de az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető. A krónikus stabil angina pectoris tüneti kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Dilorym tablettát naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, illetve egyéb béta‑blokkolókkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• súlyos májkárosodás;

• akut vagy instabil/dekompenzált szívelégtelenség;

• instabil angina;

• Prinzmetal-angina;

• másod- és harmadfokú AV-blokk;

• sick sinus szindróma (beleértve sinoatrialis-blokk);

• tünetekkel járó vagy súlyos bradycardia (<50 ütés/perc);

• akut myocardialis infarctus;

• kardiogén sokk;

• pacemaker-függőség (a szívfrekvenciát kizárólag a pacemaker tartja fenn);

• súlyos perifériás érbetegség (például Raynaud-jelenség);

• súlyos hypotensio (szisztolés artériás vérnyomás <90 Hgmm, a diasztolés artériás vérnyomás <50 Hgmm);

• bronchiális obstrukcióval járó krónikus obstruktív tüdőbetegség;

• bronchospazmus vagy asztma a kórtörténetben;

• metabolikus acidózis;

• nem kezelt phaeochromocytoma;

• kombináció verapamillal vagy diltiazemmel, melyek a CYP3A4 mérsékelt inhibitorai, és amelyek szívfrekvencia-csökkentő hatással rendelkeznek (lásd 4.5 pont);

• a citokróm P450 3A4 enzimrendszer erős inhibitoraival való kombináció, úgymint az azol-típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz-gátlók (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon (lásd 4.5 és 5.2 pontok);

• kombináció cimetidinnel (lásd 4.5 pont);

• kombináció I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (kivétel lidokain) (lásd 4.5 pont);

• terhesség, szoptatás és megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A klinikai kimenetelre vonatkozó jótékony hatás hiánya tünetekkel járó krónikus stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében

Krónikus stabil angina pectoris esetén a Dilorym csak tüneti terápiaként javallt, mert az ivabradinnak nincs a kardiovaszkuláris kimenetelt (például szívinfarktust, kardiovaszkuláris halált) befolyásoló jótékony hatása (lásd 5.1 pont).

Szívfrekvencia mérése

Mivel a szívfrekvencia jelentős ingadozást mutathat egy adott időszak során, az ivabradin-kezelés alatt álló betegek esetében a dózismódosítás felmerülésekor a nyugalmi szívfrekvencia meghatározása érdekében megfontolandó a többszöri szívfrekvencia-ellenőrzés, EKG- vagy 24 órás ambuláns monitorozás. Ugyanez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknek a szívfrekvenciája alacsony, különösen akkor, amikor a szívfrekvencia 50 ütés/perc alá esik, vagy dóziscsökkentést követően (lásd 4.2 pont).

Szívritmuszavarok

Az ivabradin nem hatékony a szívritmuszavarok kezelésében vagy prevenciójában, és tachyarrhythmia (például kamrai vagy supraventricularis tachycardia) kialakulása esetén valószínűleg elveszíti hatását. A Dilorym alkalmazása tehát nem javasolt olyan betegeknél, akiknél pitvarfibrilláció vagy egyéb – a szinuszcsomó működését befolyásoló – szívritmuszavar áll fenn.

Az ivabradinnal kezelt betegeknél a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázata fokozott (lásd. 4.8 pont). A pitvarfibrilláció gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg amiodaronnal vagy potens I. osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezeltek. Az ivabradinnal kezelt betegek rendszeres klinikai ellenőrzése ajánlott pitvarfibrilláció (tartós vagy paroxizmális) fellépésének észlelése érdekében, és EKG-monitorozást is végezni kell, amennyiben az klinikailag indokolt (pl. súlyosbodó angina, palpitatio vagy szabálytalan pulzus esetén).

A betegeket tájékoztatni kell a pitvarfibrilláció jeleiről és tüneteiről, valamint tanácsolni kell nekik, hogy ezek észlelésekor lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. Amennyiben pitvarfibrilláció alakul ki a kezelés ideje alatt, a Dilorym-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát gondosan újra kell értékelni.

Azokat a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknél kamrai vezetési zavar (bal vagy jobb Tawara-szárblokk) vagy kamrai aszinkrónia áll fenn, szorosan monitorozni kell.

Alkalmazás alacsony szívfrekvencia esetén

Dilorym-kezelés nem indítható azoknál a betegeknél, akiknél a terápia megkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvencia nem éri el az 50/percet (lásd 4.3 pont).

Amennyiben Dilorym-kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50 ütés/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket, például szédülést, fáradtságérzést, vagy alacsony vérnyomást észlel, a különálló készítmények dózisának csökkentésével kell a titrálást végrehajtani a beteg számára optimális karvedilol- és ivabradin-dózis fenntartásának érdekében, vagy a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.2 pont).

Kalciumcsatorna-blokkolókkal való kombináció

A Dilorym együttes alkalmazása ellenjavallt a szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal, mint a verapamil vagy a diltiazem (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Nem merült fel biztonságosságot érintő kérdés az ivabradin nitrátokkal vagy dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, például amlodipinnel való kombinálásakor. Dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttadásakor nem igazolták az ivabradin additív hatékonyságát (lásd 5.1 pont).

Krónikus szívelégtelenség

A Dilorym-kezelés megkezdése csak stabil szívelégtelenség esetén fontolható meg. A Dilorym-ot elővigyázatossággal kell alkalmazni NYHA IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel ennél a betegcsoportnál csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az ivabradin alkalmazásával kapcsolatosan.

A Dilorym-ot fokozott körültekintéssel kell alkalmazni digitálisz glikozidokkal történő kombináció esetén, mivel ezek a készítmények, és a karvedilol is, lassíthatják az AV-átvezetést (lásd 4.5 pont).

Stroke

Közvetlenül stroke után nem javasolt a Dilorym alkalmazása, mivel ilyen helyzetre vonatkozóan az ivabradinnal kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok.

Vizuális funkciók

Az ivabradin befolyásolja a retina működését. Nincs bizonyíték a hosszú távú ivabradin-kezelés retinára gyakorolt toxikus hatásáról (lásd 5.1 pont). Mérlegelni kell a kezelés abbahagyását, ha bármilyen váratlan látásromlás lép fel. Retinitis pigmentosában szenvedő betegek esetén megfelelő körültekintéssel kell eljárni.

A kezelés leállítása

Ha szükséges, az ivabradin-kezelést meg lehet szakítani, azonban a béta-blokkolóval történő kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. A Dilorym-terápia felfüggesztését azonnal követnie kell egy különálló karvedilol készítmény alkalmazásának, az optimális karvedilol-dózis fenntartása érdekében. A karvedilol monokészítmény alkalmazását fokozatosan kell csökkenteni, például a napi dózis háromnaponként történő felére csökkentésével. Amennyiben szükséges, ezzel párhuzamosan helyettesítő kezelést is el kell indítani az angina pectoris súlyosbodásának megelőzésére. Ha a betegnél bármilyen tünet jelentkezne, a dózist még lassabban kell csökkenteni.

Vesefunkció pangásos szívelégtelenségben

A karvedilol-kezelés kapcsán a vesefunkció reverzibilis romlását figyelték meg alacsony vérnyomással (szisztolés vérnyomás < 100 Hgmm), ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel, és/vagy meglévő veseelégtelenséggel társult krónikus szívelégtelenségben.

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a szisztolés vérnyomás (SBP) alacsonyabb mint 100 Hgmm, a vesefunkció monitorozása ajánlott.

Alacsony vérnyomású betegek

Enyhe- és közepes fokú hypotensiós betegekre vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezért az ivabradin megfelelő körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. A Dilorym alkalmazása ellenjavalt súlyos hypotensio (szisztolés artériás vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés artériás vérnyomás <50 Hgmm) esetén (lásd 4.3 pont).

Pitvarfibrilláció – szívritmuszavarok

Nincs rá bizonyíték, hogy (súlyos) bradycardia alakulna ki a szinuszritmus visszatérésekor, ha az ivabradinnal kezelt betegnél gyógyszeres kardioverziót kezdeményeznek. Kiterjedt adatok hiányában azonban a Dilorym utolsó bevételét követő 24 órában a nem sürgős elektromos kardioverzió végzése megfontolandó.

Alkalmazás örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén

A Dilorym alkalmazását örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, szoros kardiológiai monitorozás szükséges. Az ivabradin által okozott szívfrekvencia-csökkenés fokozhatja a QT-megnyúlást, ami súlyos ritmuszavarokat, különösen torsades de pointes arrhythmiát okozhat.

Hipertóniában szenvedő betegek, akiknél módosítani kell a vérnyomáscsökkentő kezelést

A vérnyomást kellő időközönként monitorozni kell ivabradinnal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek vérnyomáscsökkentő kezelésének módosításakor.

Cukorbetegek

A karvedilol elfedheti az akut hypoglycaemia jeleit és tüneteit. Esetenként előfordulhat a karvedilol alkalmazásával összefüggésben a glikémiás kontroll romlása diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Ezért a Dilorym-ot szedő cukorbetegek szoros ellenőrzése szükséges, rendszeres vércukorszint‑ellenőrzéssel és szükség esetén az antidiabetikus gyógyszer adagolásának módosítása (lásd 4.5 pont).

Perifériás érbetegség

A Dilorym körültekintéssel alkalmazható perifériás érbetegségekben szenvedő betegeknél, mivel a béta‑receptor‑blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják a betegség tüneteit. Ugyanez vonatkozik a Raynaud-szindrómában szenvedő betegekre, mivel a tünetek fellángolása vagy súlyosbodása fordulhat elő. A Dilorym alkalmazása ellenjavallt súlyos perifériás érbetegség esetén (lásd 4.3 pont).

Anesztézia és nagyobb sebészeti beavatkozások

A béta-blokkolók csökkentik az anesztézia során előforduló arrhytmiák kockázatát, de a hypotensio kockázata fokozódhat. Ezért óvatosan kell eljárni bizonyos anesztetikumok alkalmazásakor a karvedilol és az anesztetikumok szinergista negatív inotróp hatása miatt (lásd 4.5 pont).

Thyreotoxicosis/hyperthyreosis

A béta-blokkolók, beleértve a karvedilolt, elfedhetik a hyperthyreosis jeleit és a thyreotoxicosis tüneteit.

Kontaktlencsét viselő betegek

A kontaktlencsét viselő Dilorym-mal kezelt betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a készítmény csökkent könnyelválasztást okozhat a karvedilol komponens miatt.

Túlérézékenységi reakciók

A Dilorym óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel, valamint azoknál, akik deszenzibilizáló kezelés alatt állnak, mivel a béta‑blokkolók, beleértve a karvedilolt, fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és a túlérzékenységi reakció súlyosságát.

Anaphylaxiás reakció kockázata

Béta-blokkolók szedésének ideje alatt azok a betegek, akiknek a kórtörténetében különféle allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, hevesebben reagálhatnak az ilyen allergéneknek való ismételt kitettség esetén, legyen az véletlen, diagnosztikai vagy terápiás kitettség. Előfordulhat, hogy ezek a betegek nem reagálnak az allergiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos dózisaira.

Súlyos bőrreakciók (SCARs)

Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a karvedilol alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A Dilorym‑kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos bőrreakció lehetséges, hogy a Dilorym alkalmazásának tulajdonítható.

Psoriasis

Azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi kórtörténetében béta-blokkoló-kezeléshez kapcsolodó psoriasis szerepel, a Dilorym csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően alkalmazható, mivel a béta-blokkolók a bőrreakciók súlyosbodását okozhatják.

Phaeochromocytoma

Phaeochromocytomában szenvedő betegeknél bármilyen béta‑blokkoló alkalmazását megelőzően alfa‑blokkoló‑kezelést kell indítani. Bár a karvedilol rendelkezik mind alfa‑, mind béta‑blokkoló hatással, a karvedilollal nincsenek tapasztalatok a phaeochromocytoma kezelésére vonatkozóan. Ezért a Dilorym alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél felmerült a phaeochromocytoma gyanúja.

Thrombocytopenia

A Dilorym nem ajánlott olyan betegek kezelésére, akiknek a kórtörténetében thrombocytopenia szerepel (lásd 4.8 pont).

További óvintézkedések

Elégtelen mennyiségű klinikai adatok miatt a karvedilol nem adható olyan betegeknek, akik labilis vagy másodlagos hypertoniában, ortostaticus hypotoniában, acut myocarditisben, hemodinamikailag releváns szívbillentyű- vagy kamrai arteriás kiáramlási traktus sztenózisban, végstádiumú perifériás artériás érbetegségben szenvednek, illetve akik egyidejűleg alfa1-receptor-antagonista vagy alfa2-receptor-agonista kezelésben részesülnek.

Segédanyagok

Mivel a tabletta laktózt tartalmaz, ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Dilorym kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A karvedilol és az ivabradin között nem észleltek kölcsönhatást egy egészséges önkénteseknél végzett interakciós vizsgálatban. Az egyes hatóanyagoknál egyéb készítményekkel fellépő, ismert interakciók az alábbiakban olvashatók.

Az ivabradint kizárólag a citokróm CYP3A4-enzim metabolizálja, és egyben nagyon gyenge gátlója ennek az enzimnek. Kimutatták, hogy az ivabradin a CYP3A4 egyéb szubsztrátjainak (gyenge, közepes erősségű vagy erős inhibitorainak) metabolizmusát és plazmakoncentrációját nem befolyásolja. A CYP3A4-gátlói és -induktorai azonban hajlamosak kölcsönhatásba lépni az ivabradinnal és klinikailag jelentős mértékben befolyásolni annak metabolizmusát és farmakokinetikáját. A gyógyszerek kölcsönhatását értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a CYP3A4-gátlók növelik az ivabradin plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4-induktorok csökkentik azt. Az ivabradin megemelkedett plazmakoncentrációja a súlyos bradycardia kockázatával járhat együtt (lásd 4.4 pont).

A karvedilol szubsztrátja és inhibitora is a P‑glikoproteinnek. Ezért a P‑glikoprotein által transzportált gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulását a P‑glikoprotein-induktorok vagy -inhibitorok módosíthatják.

A CYP 2D6 és CYP 2C9 izoenzimek inhibitorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és preszisztémás metabolizmusát, ami csökkentheti vagy növelheti az R‑ és S‑karvedilol plazmakoncentrációját (lásd 5.2 pont).

A gyógyszerkölcsönhatások egészséges önkénteseknél vagy betegeknél megfigyelt néhány példája az alább került felsorolásra, de a lista nem teljes.

Együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Ismert kölcsönhatás a készítménnyel	Hatóanyag	Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
A CYP3A4 erős gátlói (azol típusú gombaellenes szerek /ketokonazol, itrakonazol/, makrolid antibiotikumok /klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin/, HIV-proteázinhibitorok /nelfinavir, ritonavir/ és nefazodon)	Ivabradin Együttes alkalmazása ellenjavallt	Farmakokinetikai interakció: Az ivabradin egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-gátlókkal ellenjavallt. Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (200 mg naponta egyszer) és jozamicin (1 g naponta kétszer) 7–8-szorosára növeli az ivabradin átlagos plazmaexpozícióját (lásd 4.3 pont)
Közepesen erős CYP3A4-gátlók (diltiazem, verapamil)	Ivabradin Együttes alkalmazása ellenjavallt	Farmakokinetikai és farmakodinámiai interakció: a specifikus, kölcsönhatásokat elemző, egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ivabradin kombinációja a szívfrekvenciát csökkentő diltiazemmel vagy verapamillal növeli az ivabradin-expozíciót (az AUC 2–3-szoros növekedése) és 5 ütés/perccel tovább csökkenti a szívfrekvenciát (lásd 4.3 pont).
Karvedilol Együttes alkalmazása óvatosságot igényel	Farmakokinetikai és farmakodinámiás interakció: izolált esetekben vezetési zavart (ritkán hemodinamikai instabilitással) észleltek, ha a karvedilolt diltiazemmel vagy verapamillal adták együtt. A többi béta‑blokkolóhoz hasonlóan a vérnyomás és az EKG-ellenőrzése javasolt, ha a per os adott karvedilolt verapamil‑ vagy diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolóval adják együtt, mivel a karvedilol ezekkel a szerekkel történő együttes alkalmazása fokozhatja az AV-vezetési zavarokat.
Cimetidin	Karvedilol Együttes alkalmazása ellenjavallt	A karvedilol és a cimetidin kombinációja a karvedilol-expozíció növekedését eredményezi, a májmetabolizmusának csökkentése révén. Más gyomorsav-szekréciót gátló szert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont).
I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (cibenzolin, dizopiramid, flekainid, hidrokinidin, mexiletin, propafenon, kinidin; kivéve a lidokain)	Karvedilol Együttes alkalmazása ellenjavallt	Negatív inotróp hatás, szívelégtelenség kockázata (szinergista hatás) (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont)

Ismert kölcsönhatás a készítménnyel	Hatóanyag	Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris gyógyszerek (például bepridil, szotalol, ibutilid, amiodaron). A QT-intervallumot megnyújtó nem kardiovaszkuláris gyógyszerek (például pimozid, ziprazidon, szertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, ciszaprid, intravénásan adott eritromicin, haloperidol)	Ivabradin Együttes alkalmazása nem javasolt	A kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris, QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását ivabradinnal kerülni kell, mert a QT-megnyúlás mértéke fokozódhat a szívfrekvencia csökkenésével. Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, szoros kardiológiai monitorozásra van szükség (lásd 4.4 pont).
Karvedilol Együttes alkalmazása amiodaronnal óvatosságot igényel	Egy humán máj-mikroszómákon végzett in vitro vizsgálat kimutatta, hogy az amiodaron és a dezetil-amiodaron gátolta az R- és S-karvedilol oxidációját. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg kaptak karvedilolt és amiodaront, az R- és S-karvedilol mélyponti koncentrációja jelentősen, 2,2-szeresére emelkedett a karvedilol-monoterápiában részesülő betegekhez képest. Az S-karvedilolra gyakorolt hatást az amiodaron metabolitjának, a dezetil-amiodaronnak tulajdonították, amely a CYP2C9 erős gátlója. Izolált esetekben vezetési zavart (ritkán hemodinamikai instabilitással) észleltek, ha a karvedilolt amiodaronnal adták együtt. A karvedilol együttes alkalmazását (per os) amiodaronnal gondosan ellenőrizni kell, (EKG és vérnyomás), mivel bradycardia, szívmegállás és kamrai fibrilláció kialakulásáról számoltak be röviddel az egyidejűleg adott béta-blokkoló- (például karvedilol) és amiodaron-kezelés megkezdése után.
Karvedilol Együttes alkalmazása haloperidollal és intravénásan adott eritromicinnel óvatosságot igényel	A béta-blokkoló bradycardiát okozó hatása miatt megnő a torsades de pointes kockázata. Klinikai és EKG-monitorozás szükséges.
Fingolimod	Karvedilol Együttes alkalmazása nem javasolt	A fingolimod és a karvedilol egyidejű alkalmazása túlzott bradycardiát okozhat, ami végzetes lehet. A béta-blokkolók különösen kockázatosak, mivel megakadályozzák az adrenerg kompenzációs mechanizmusokat. Klinikai és folyamatos EKG-monitorozás szükséges az első dózist követő 24 órán keresztül.
Grépfrútlé	Ivabradin Együttes alkalmazása nem javasolt	Az ivabradin expozíciója kétszeresére növekedett grépfrútlével történő együttes alkalmazást követően. Emiatt a grépfrútlé fogyasztását ivabradin-kezelés esetén kerülni kell.
Karvedilol Együttes alkalmazása nem javasolt	Egyszeri 300 ml grépfrútlé elfogyasztása a vízzel összehasonlítva a karvedilol AUC-értékének 1,2-szeres növekedését okozta. Bár a klinikai relevancia nem egyértelmű, a betegeknek kerülniük kell a grépfrútlé egyidejű fogyasztását, legalábbis addig, amíg stabil dózis-hatás összefüggés alakul ki.
Alkohol	Karvedilol Együttes alkalmazása nem javasolt	Az alkoholfogyasztásnak akut vérnyomáscsökkentő hatása van, ami fokozhatja a karvedilol által okozott vérnyomáscsökkentést. Mivel a karvedilol etanolban oldódik, az alkohol jelenléte befolyásolhatja a karvedilol bélrendszeri felszívódásának sebességét és/vagy mértékét. Emellett a karvedilol részben a CYP2E1 enzimen metabolizálódik, amelyről ismert, hogy az alkohol indukálja és gátolja.

Együttes alkalmazása elővigyázatosságot igényel

Ismert kölcsönhatás a készítménnyel	Hatóanyag	Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
A CYP3A4 közepes erősségű gátlói (kivétel a diltiazem vagy verapamil), pédául a flukonazol	Ivabradin Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	Az ivabradin és egyéb közepes erősségű CYP3A4-gátlók (pl. flukonazol) együttes adása megfontolható, napi kétszer 2,5 mg-os kezdő dózis alkalmazásával és 70 ütés/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia esetén, a szívfrekvencia monitorozásával.
Citokróm P450 enzim induktorok	Ivabradin Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	CYP3A4-induktorok: A CYP3A4 induktorai (pl. rifampicin, barbiturátok, fenitoin, Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) csökkenthetik a szervezet ivabradin-expozícióját és a gyógyszer aktivitását. A CYP3A4 induktorainak egyidejű alkalmazásakor az ivabradin dózisának módosítására lehet szükség. Az ivabradin napi kétszer 10 mg-os dózisának közönséges orbáncfűvel való kombinálásakor az ivabradin AUC-értékének felére csökkenését állapították meg. Az ivabradin-kezelés során korlátozni kell a közönséges orbáncfű alkalmazását.
Karvedilol Egyidejű alkalmazása rifampicinnel elővigyázatosságot igényel	Egy 12 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban a rifampicin és karvedilol egyidejű alkalmazásakor hozzávetőlegesen 70%-kal csökkent a karvedilol plazmakoncentrációja, feltehetően a P‑glikoprotein-indukciója miatt. Ez a karvedilol bélből való felszívódásának és vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését eredményezte. A béta-blokkoló-aktivitás szoros monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a rifampicint és karvedilolt együttesen alkalmazzák.
Fluoxetin és paroxetin	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	10 szívelégtelenségben szenvedő betegnél végzett randomizált, keresztezett vizsgálatban a karvedilol és egy erős CYP2D6-gátló, a fluoxetin együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását eredményezte, aminek következtében az R-enantiomer átlagos AUC-értéke 77%‑kal megnőtt, míg az S-enantiomer AUC-értékének növekedése nem volt szignifikáns, 35%. A nemkívánatos eseményekben, artériás vérnyomásban vagy szívfrekvenciában azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között. Az erős CYP2D6-inhibitor hatással rendelkező paroxetin egyszeri dózisának a karvedilol farmakokinetikájára gyakorolt hatását 12 egészséges önkéntesnél tanulmányozták egyetlen dózis szájon át történő adagolása után. Az R- és S-karvedilol-expozíció szignifikáns emelkedése ellenére, semmilyen klinikai hatást nem figyeltek meg ezeknél az egészséges alanyoknál.
Szívglikozidok (digoxin, digitoxin)	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	Egészséges önkénteseknél és szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett egyes vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a digoxin-expozíció legfeljebb 20%-kal emelkedik. A férfiaknál lényegesen nagyobb hatást tapasztaltak mint a nőknél. Ezért a digoxin-szint ellenőrzése ajánlott a Dilorym-kezelés elkezdésekor, módosításakor vagy abbahagyásakor (lásd 4.4 pont). A karvedilolnak nem volt hatása az intravénásan beadott digoxinra. A béta-blokkolók és a digoxin együttes alkalmazása az atrioventrikuláris (AV) vezetési idő additív megnyúlását okozhatja.
Ciklosporin és takrolimusz	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	Vese‑ és szívtranszplantált, per os ciklosporin–kezelésben részesülő betegeknél végzett 2 vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol‑kezelés megkezdése után. A karvedilol úgy tűnik, hogy fokozza a per os alkalmazott ciklosporin felszívódását az intesztinális P‑glikoprotein‑aktivitás gátlásán keresztül. A betegek kb. 30%‑ánál volt szükség a ciklosporin dózisának csökkentésére a terápiás ciklosporin‑koncentráció biztosítása miatt, míg a többi betegnél nem volt szükség a dózis módosítására. Ezeknél a betegeknél a dózist átlagosan 20%‑kal csökkentették. A betegeknél a dózis nagymértékű egyéni változatossága miatt a ciklosporin-koncentrációt a Dilorym-kezelés megkezdése után szigorúan ellenőrizni kell, valamint a ciklosporin dózisát ennek megfelelően kell módosítani. A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal. Továbbá bizonyított, hogy a CYP3A4 részt vesz a karvedilol metabolizmusában. Mivel a takrolimusz a P-glikoprotein és a CYP3A4 szubsztrátja, farmakokinetikáját a karvedilol is befolyásolhatja ezen interakciós mechanizmusok révén.
Inzulin vagy orális antidiabetikumok	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	A béta‑blokkoló hatással rendelkező gyógyszerek fokozhatják az inzulin és az orális antidiabetikumok vércukorszint‑csökkentő hatását. A hypoglycaemiás tüneteket (különösen a tachycardiát és a palpitációt) elfedhetik vagy csökkenthetik. Így inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt betegeknél a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Katekolamin-kiürülést (depléciót) okozó szerek	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	A béta‑blokkolót (pl. karvedilolt) és katekolamin‑depléciót okozó gyógyszert (pl. reszerpin, guanetidin, metildopa, guanfacin és a MAO‑gátlók [kivéve a MAO-B-inhibitorokat]) egyidejűleg szedő betegeket gondosan monitorozni kell a vérnyomáscsökkenés és/vagy súlyos bradycardia jeleinek észlelése érdekében.
Klonidin	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	A klonidin béta‑blokkolókkal (pl. karvedilollal) együtt adva fokozhatja a vérnyomás‑ és szívfrekvencia‑csökkentő hatásokat. A béta-blokkolók és a klonidin egyidejű kezelésének befejezésekor először a béta‑blokkoló adását kell abbahagyni. A klonidin adását ezután néhány nap múlva, a dózist fokozatosan csökkentve kell abbahagyni.
Dihidropiridin	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	Dihidropiridinek és a karvedilol együttes alkalmazását szorosan ellenőrizni kell, mivel szívelégtelenségről és súlyos vérnyomásesésről számoltak be ilyen esetekben.
Anesztetikumok	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	Anesztézia során a vitális paramétereket gondosan monitorozni kell, mivel az általános érzéstelenítők és a karvedilol között a negatív inotróp és hipotenzív hatás vonatkozásában szinergizmus áll fenn.
Béta-agonista bronchodilatátorok	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	A nem kardioszelektív béta‑blokkolók antagonizálják a béta‑agonisták bronchodilatátor hatását. Ezen betegeket szorosan monitorozni kell.
Káliumürítő diuretikumok (tiazid diuretikumok és kacsdiuretikumok)	Ivabradin Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	A hypokalaemia növelheti a szívritmuszavar kockázatát. Mivel az ivabradin bradycardiát okozhat, a hypokalaemia és a bradycardia következményes kombinációja súlyos szívritmuszavarok kialakulására hajlamosít, különösen a hosszú QT-szindrómás betegeknél, függetlenül attól, hogy az veleszületett vagy gyógyszer-indukálta.
Acetilkolin-észteráz-inhibitorok (galantamin, donepezil, rivasztigmin, takrin, neosztigmin, piridosztigmin, ambenonium)	Karvedilol Egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel	A túlzott bradikardia kockázata (bradikardizáló hatás összeadódása). Rendszeres klinikai és biológiai monitorozás szükséges, különösen a kezelés kezdetén.

Az egyidejű alkalmazás megfontolandó (a karvedilol miatt)

Ismert kölcsönhatás a készítménnyel	Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
Antihipertenzív gyógyszerek	Más béta‑blokkolókhoz hasonlóan a karvedilol fokozhatja az együtt adott olyan egyéb gyógyszerek hatását, melyeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. alfa-1‑receptor‑antagonisták), vagy mellékhatásként vérnyomáscsökkenést okoznak (triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok).
Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok)	A nem‑szteroid gyulladásgátlók és béta‑blokkolók együttadása vérnyomás‑emelkedést okozhat és csökkentheti a vérnyomás szabályozhatóságát. A karvedilol vérnyomáscsökkentő hatása csökken a víz- és nátrium-visszatartás miatt.
Ösztrogének és kortikoszteroidok	A karvedilol vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet a víz- és a nátrium-visszatartás miatt olyan stabilizált vérnyomású betegeknél, akik további, például ösztrogén- vagy kortikoszteroid-kezelést is kapnak.
Nitrátok	A nitrátok fokozzák a hipotenzív hatást.
Szimpatomimetikumok alfa-mimetikus és béta-mimetikus hatással	Az alfa-mimetikus és béta-mimetikus hatásokkal rendelkező szimpatomimetikumok fokozzák a hypotonia és a súlyos bradycardia kockázatát.
Ergotamin	Fokozott vazokonstrikció.
Neuromuszkuláris blokkolók	Fokozott neuromuszkuláris blokk.
Béta-blokkoló szemcseppek	A karvedilol egyidejű alkalmazása más, szemcseppben alkalmazott béta-blokkolóval fokozhatja a mellékhatások kialakulását, az elsősorban a béta-blokkolókra jellemző súlyos bradycardia kockázatát.
Barbiturátok	A karvedilol és barbiturátok egyidejű alkalmazása enzimindukciós hatás miatt a karvedilol hatásosságának csökkenéséhez vezethet.
Lidokain	Negatív inotróp hatás, a szívelégtelenség kockázatának megnövekedése
Pilokarpin	Túlzott bradycardia kockázata (additív hatás)

A specifikus kölcsönhatásokat elemző vizsgálatok nem mutattak ki az ivabradin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatásokat a következő gyógyszerek egyidejű adásakor: protonpumpagátlók (omeprazol, lanzoprazol), szildenafil, HMG-CoA-reduktáz-gátlók (szimvasztatin), dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók (amlodipin, lacidipin), digoxin és warfarin. Ezen felül az ivabradinnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szimvasztatin, az amlodipin és a lacidipin farmakokinetikájára, a digoxin és a warfarin farmakokinetikájára és farmakodinámiájára, valamint az acetilszalicilsav farmakodinámiájára.

A kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszereket rutinszerűen kombinálták az ivabradinnal anélkül, hogy a biztonságosságot megkérdőjelező bizonyítékot találtak volna: angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók, béta-blokkolók, diuretikumok, aldoszteron-antagonisták, rövid- és hosszú hatású nitrátok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, fibrátok, protonpumpagátlók, orális antidiabetikumok, acetilszalicilsav és egyéb trombocitaaggregáció-gátló gyógyszerek.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

A monokomponensre vonatkozó ismert adatok alapján a Dilorym alkalmazása ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

A karvedilol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elengendő mennyiségű adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert. A béta-blokkolók csökkentik a placentalis perfúziót, ami a magzat halálát, intrauterin növekedési retardációt, valamint koraszülést okozhat. Ezen kívül a magzatoknál és az újszülötteknél kialakulhatnak mellékhatások (különösen hypoglycaemia, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió és hypothermia). Az újszülötteknél a posztnatális időszakban fokozódhat a kardiális és pulmonális komplikációk kockázata.

Az ivabradin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Ivabradinnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Ezek a vizsgálatok embriotoxikus és teratogén hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert.

Szoptatás

A Dilorym alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a karvedilol, illetve metabolitjai kiválasztódnak a patkány anyatejébe. Nem ismert, hogy a karvedilol kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az állatkísérletek azt mutatják, hogy az ivabradin kiválasztódik az anyatejbe. Azoknak a nőknek, akiknek ivabradin-kezelésre van szükségük, abba kell hagyniuk a szoptatást és más módszert kell választaniuk csecsemőjük táplálására.

Termékenység

A Dilorym alkalmazásával kapcsolatosan nincsenek a termékenységre vonatkozó klinikai adatok. A karvedilollal végzett vizsgálatok a fertilitás károsodását mutatták felnőtt nőstény patkányokban. Az ivabradinnal patkányoknál végzett állatkísérletek nem mutattak sem a hím, sem a nőstény termékenységre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A monokomponensekre vonatkozó ismert adatok alapján a Dilorym alkalmazása befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A karvedilolra adott egyéni reakciók változékonysága miatt (például szédülés, fáradtság vagy csökkent éberség) a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak. Ez különösen igaz a terápia kezdetén, dózisemelést követően, új gyógyszerre történő váltáskor, illetve egyidejű alkoholfogyasztás esetén.

Az ivabradin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az ivabradin gépjárművezetői képességeket befolyásoló hatását értékelő, egészséges önkénteseknél végzett, specifikus vizsgálat során nem tapasztalták a gépjárművezetői képesség megváltozását. Azonban a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentettek olyan eseteket, amikor látást befolyásoló tünetek miatt károsodtak a vezetési képességek. Az ivabradin átmeneti fényfelvillanási jelenséget – nagyrészt foszféneket – válthat ki (lásd 4.8 pont). Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor az ilyen fényfelvillanási jelenség előfordulására számítani kell, különösen amikor a fényerősség hirtelen megváltozhat, például éjszakai vezetéskor.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A karvedilol esetén a mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózistól, kivéve a szédülést, a látászavart és a bradycardiát.

Az ivabradin leggyakoribb mellékhatásai a fényfelvillanási jelenségek (foszfének) (14,5%) és a bradycardia (3,3%), dózisfüggők és a gyógyszer farmakológiai hatásainak a következményei.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg külön-külön alkalmazott karvedilol- és ivabradin-terápia során, melyek a MedDRA klasszifikáció szerinti szervrendszerenkét és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1 000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból a nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Karvedilol	Ivabradin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bronchitis	Gyakori	-
Pneumonia	Gyakori	-
Felső légúti infekció	Gyakori	-
Húgyúti infekció	Gyakori	-
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia	Gyakori	-
Eosinophilia	-	Nem gyakori
Thrombocytopenia	Ritka	-
Leukopenia	Nagyon ritka	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás reakciók (túlérzékenység)	Nagyon ritka	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypercholesterinaemia	Gyakori	-
Kóros vércukorszint a diabetesben szenvedő betegeknél	Gyakori	-
Diabetes mellitus	Gyakori	-
Hyperuricaemia	-	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Depressziós hangulat, depresszió	Gyakori	-
Alvászavarok, rémálmok	Nem gyakori	-
Confusio	Nem gyakori	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nagyon gyakori	Gyakori
Szédülés	Nagyon gyakori	Gyakori
Syncope	Gyakori	Nem gyakori*
Presyncope	Gyakori	-
Paraesthesia	Nem gyakori	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fényfelvillanási jelenségek (foszfének)	-	Nagyon gyakori
Látáskárosodás	Gyakori	Nem gyakori*
Szemirritáció	Gyakori	-
Homályos látás	-	Gyakori
Csökkent könnytermelés	Gyakori	-
Diplopia	-	Nem gyakori*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	-	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Szívelégtelenség	Nagyon gyakori	-
	Bradycardia	Gyakori	Gyakori
Hypervolaemia (folyadéktúlterhelés)	Gyakori	-
I. fokú AV-blokk (megnyúlt PQ távolság az EKG-n)	-	Gyakori
Kamrai extrasystolék	-	Gyakori
Pitvarfibrilláció	-	Gyakori
Angina pectoris	Nem gyakori	-
Palpitatio	-	Nem gyakori
Supraventricularis extrasystolék	-	Nem gyakori
AV-blokk	Nem gyakori	-
II. fokú AV-blokk	-	Nagyon ritka
III. fokú AV-blokk	-	Nagyon ritka
Sick sinus szindróma	-	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia	Nagyon gyakori	Nem gyakori* (feltehetően a bradycardiával összefüggésben)
Orthostaticus hypotonia	Gyakori	-
A perifériás keringés romlása (hideg végtagok, perifériás érbetegség, claudicatio intermittens súlyosbodása és Raynaud‑jelenség)	Gyakori	-
Hypertonia	Gyakori	-
Kontrollálatlan vérnyomás	-	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	Gyakori	Nem gyakori
Tüdőoedema	Gyakori	-
Asztma arra hajlamos betegeknél	Gyakori	-
Orrdugulás, influenzaszerű tünetek	Ritka	-
Zihálás	Ritka	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Gyakori	Nem gyakori
Hasmenés	Gyakori	Nem gyakori
Hasi fájdalom	Gyakori	Nem gyakori*
Hányás	Gyakori	-
Dyspepsia	Gyakori	-
Obstipatio	Nem gyakori	Nem gyakori
Szájszárazság	Ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrreakciók (például allergiás exanthema, dermatitis, urticaria, pruritus és fokozott izzadás)	Nem gyakori	-
Lichen planus‑szerű reakciók, psoriasis vagy psoriasiform kiütés (a kezelés elkezdése után néhány héttel vagy, akár évekkel később is jelentkezhet). A meglévő léziók súlyosbodhatnak.	Nem gyakori	-
Alopecia	Nem gyakori	-
Angioedema	-	Nem gyakori*
Kiütés	-	Nem gyakori*
Erythema	-	Ritka*
Pruritus	-	Ritka*
Urticaria	-	Ritka*
Súlyos bőrreakciók (például erythema multiforme, StevensJohnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis)	Nagyon ritka	-
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Gyakori	-
Köszvény	Gyakori	-
Izomgörcsök	-	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség és vesefunkció‑eltérések diffúz érrendszeri betegségben és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél	Gyakori	-
Vizelési zavarok	Gyakori	-
Vizelet inkontinencia nőknél	Nagyon ritka	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakció	Asthenia, fáradtság	Nagyon gyakori	Nem gyakori* (feltehetően a bradycardiával összefüggésben)
Fájdalom	Gyakori	-
Oedema	Gyakori	-
Rossz közérzet (feltehetően a bradycardiával összefüggésben)	-	Ritka*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg-növekedés	Gyakori	-
Emelkedett kreatininszint a vérben	-	Nem gyakori
QT-szakasz megnyúlása az EKG-n	-	Nem gyakori
GPT, GOT és GGT transzaminázok szintjének emelkedése	Nagyon ritka	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia, erektilis diszfunkció	Nem gyakori	-

*A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Karvedilol

A szédülés, syncope, fejfájás és asthenia általában enyhe és leginkább a kezelés elején jelentkezik.

A szívelégtelenség gyakran jelentett mellékhatás mind a placebóval, mind a karvedilollal kezelt betegeknél (az akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkcióban szenvedő betegeknél placebokezelés esetén 14,5%, karvedilol-kezelés esetén 15,4%).

A karvedilol‑kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg alacsony vérnyomású, ischaemiás szívbetegséggel és diffúz vascularis betegséggel és/vagy meglévő vesekárosodással együtt fennálló krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

A nem szelektív béta‑blokkolókra jellemező, hogy a látens diabetes manifesztálódását, a manifeszt diabetes súlyosbodását és a glikémiás kontroll romlását okozhatják. A szénhidrát-háztartás kissé felborulhat a karvedilol-kezelés során, de ez nem gyakran következik be.

Az arra hajlamos betegeknél (például időseknél vagy már meglévő bradycardia, sinuscsomó diszfunkció vagy atrioventrikuláris blokk) szinuszleállás léphet fel.

A karvedilol hallucinációt okozhat.

A karvedilol nőknél húgyúti inkontinenciát okozhat, ami a gyógyszerszedés abbahagyását követően megszűnik.

Ivabradin

A betegek 14,5%-a számolt be fényjelenségekről (foszfének), ami a leírás szerint átmeneti, erős fényhatásként jelenik meg a látótér körülírt területén. Általában a fényerősség hirtelen változása váltja ki. A foszfének fényudvarként, széteső képekként (stroboszkóp- vagy kaleidoszkóp-szerű hatás), élénk, színes fényekként vagy többszörös képekként (retina perzisztencia) is leírhatók. A foszfének megjelenése általában a kezelés első két hónapjára tehető, majd a jelenség ismétlődően visszatérhet. A foszfének általában enyhe vagy közepes intenzitásúak. A kezelés alatt vagy után a foszfének minden esetben megszűntek, nagy részük (77,5%) már a kezelés alatt. A foszfének miatt a betegek kevesebb mint 1%-a változtatta meg napi életvitelét vagy hagyta abba a kezelést.

Bradycardiát a betegek 3,3%-a, elsősorban a kezelés első 2-3 hónapjában jelentett. A betegek 0,5%‑a tapasztalt súlyos, 40/perc vagy az alatti bradycardiát.

A SIGNIFY vizsgálatban az ivabradint szedő betegek 5,3%-ánál figyeltek meg pitvarfibrillációt a placebocsoport 3,8%-ához képest. Az összes, legalább 3 hónapig tartó, kettős vak, kontrollos, több mint 40 000 beteg bevonásával végzett II/III. fázisú vizsgálat adatainak együttes elemzése során a pitvarfibrilláció előfordulási gyakorisága 4,86% volt az ivabradinnal kezelt betegeknél a kontroll betegek 4,08%-ához képest, ami 1,26, 95%-os CI [1,15–1,39] kockázati aránynak felel meg.

A SHIFT vizsgálatban az ivabradinnal kezelt csoportban gyakrabban (7,1%) fordultak elő magas vérnyomással járó epizódok, mint a placebóval kezelt csoportban (6,1%). Ezek az epizódok legtöbbször röviddel a vérnyomáscsökkentő-kezelés módosítása után jelentkeztek, átmenetiek voltak, és nem befolyásolták az ivabradin terápiás hatását.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Humán alkalmazás esetében nincs információ a Dilorym túladagolásra vonatkozóan.

Tünetek:

A karvedilolhoz kapcsolódóan

Túladagolás esetén súlyos hypotonia, bradycardia, szívelégtelenség, cardiogen sokk, szinuszcsomó-leállás és szívmegállás alakulhat ki. Légzési elégtelenség, bronchospasmus, hányás, tudatzavar és generalizált görcsrohamok is jelentkezhetnek.

Ivabradinhoz kapcsolódóan

A túladagolás súlyos és tartós bradycardia kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont).

Kezelés:

Az általános eljárásokon kívül a vitális paramétereket ellenőrizni és korrigálni kell, ha szükséges, intenzív ellátás keretében. A bevételt követő 4 órán belül a karvedilol gyomor-bélrendszerben történő felszívódása gyomormosással, aktív szén adásával és hánytatással csökkenthető.

A beteget hanyatt fekvő helyzetbe kell hozni. Súlyos bradycardia esetén tüneti kezelést kell alkalmazni, atropin adható, az arra specializálódott ellátóhelyeken. A kamrafunkció támogatására intravénásan glükagon vagy szimpatomimetikumok (például a testtömegnek és hatásnak megfelelő dobutamin, izoprenalin, orciprenalin, adrenalin) alkalmazása ajánlott. Hemodinamikai instabilitással társuló bradycardia esetén intravénás béta-izgató hatású gyógyszerek, pl. izoprenalin-kezelés megfontolandó. Súlyos hypotensio intravénás folyadékpótlással kezelhető.

Ha pozitív inotróp hatásra van szükség, foszfodiészteráz‑gátlók (például milrinon) adása megfontolandó. Gyógyszeres terápiára rezisztens bradycardia esetén pacemaker alkalmazása szükséges lehet. Ha az intoxikáció során a perifériás vazodilatáció dominál, a vérnyomás folyamatos monitorozása mellett norfenefrin vagy noradrenalin alkalmazandó.

Bronchospasmus esetén béta-szimpatomimetikumok (aeroszol vagy intravénás) alkalmazandók, vagy lassú intravénás aminofillin-injekció vagy -infúzió is alkalmazható.

Görcsrohamok esetén diazepám vagy klonazepám lassú intravénás injekciója javasolt.

Sokk tüneteivel járó súlyos túladagolás esetén a támogató kezelést hosszú ideig kell alkalmazni, mivel a karvedilol eliminációs felezési idejének megnyúlása és a mélyebb kompartmentekből való redisztribúciója várható. Ezért a szupportív kezelést a beteg állapotának stabilizálódásáig kell folytatni. A támogató kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ.

A karvedilol nem távolítható el dialízissel, mivel a hatóanyag nem dializálható, feltehetően a nagyfokú plazmafehérjékhez való kötődése miatt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Béta-receptor-blokkolók, egyéb kombinációk, ATC-kód: C07FX06

Karvedilol

Hatásmechanizmus:

A karvedilol, két enantiomer (R- és S-karvedilol) racém keveréke, egy többszörös hatású alfa- és béta-adrenergreceptor-blokkoló. A béta-adrenergreceptor-blokád az S-enantiomerhez kapcsolódik és nem szelektív a béta₁- és béta₂-adrenoceptorokra, míg mindkét enantiomer ugyanolyan blokkoló tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek specifikusak az alfa₁-adrenerg receptorokra. Nagyobb koncentrációban a karvedilol gyenge vagy közepesen erős kalciumcsatorna-blokkoló hatással is rendelkezik.

A karvedilolnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, viszont a propranololhoz hasonlóan membránstabilizáló hatással rendelkezik.

Farmakodinámiás hatások:

A karvedilol az alfa₁-adrenoreceptorok szelektív blokkolásával csökkenti a perifériás érellenállást. Béta-blokkoló hatása révén a karvedilol gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, csökkenti a renin felszabadulását és a folyadékretenció előfordulásának esélyét. Csökkenti a fenilefrin, egy alfa₁-adrenoceptor-agonista által kiváltott vérnyomás-emelkedést, de az angiotenzin II által kiváltott emelkedést nem. A karvedilol kalciumcsatorna-blokkoló hatása növelheti a véráramlást bizonyos érrendszerekkben, például a bőrkeringésben.

A karvedilolnak szervvédő hatása van, ami valószínűleg legalább részben az adrenergreceptor-blokkoló hatásán túl további tulajdonságaiból ered. Mindkét enantiomer erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, megköti a reaktív oxigéngyököket, és antiproliferatív hatása van a humán érrendszeri simaizomsejtekre.

A karvedilolnak nincs káros hatása a lipidprofilra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

Hemodinamikai és metabolikus hatások

Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol vazodilatátor és béta-blokkoló hatása közötti egyensúly a következő hemodinamikai és metabolikus hatásokat eredményezi.

• hipertóniás betegeknél a karvedilol csökkenti a vérnyomást a béta-blokád és az alfa₁‑receptorok mediálta értágulat kombinációja révén. A vérnyomáscsökkenést nem kíséri a teljes perifériás ellenállás növekedése, mint ahogy az jellemző a tisztán béta‑blokkoló hatású gyógyszerekre.

• a szívfrekvencia kismértékben csökken;

• a vese vérkeringése és a glomerulus-filtráció nem változnak;

• a karvedilol bizonyítottan nem befolyásolja a verőtérfogatot és csökkenti a teljes perifériás ellenállást anélkül, hogy veszélyeztetné a különböző szervek és szervekhez vezető erek vérellátását, például a vesék, a vázizmok, az alkarok, a lábak, a bőr, az agy ereit vagy a nyaki verőér vérellátását. Csökken a hideg végtagok és a fizikai aktivitás során a korai kifáradás incidenciája.

• Számos nyílt elrendezésű vizsgálat kimutatta, hogy a karvedilol hatásos renális hipertóniában, krónikus vesekárosodásban szenvedő, hemodialízis alatt álló vagy veseátültetésen átesett betegeknél. A karvedilol fokozatos vérnyomáscsökkenést okoz mind a dialízises, mind a dialízismentes napokon és a vérnyomáscsökkentő hatás a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelthez hasonló.

Stabil angina pectoris

• Stabil anginában szenvedő betegeknél a karvedilol anti-ischaemiás (javult a teljes terhelési idő, az 1 mm-es ST-szegmens depresszióig és az angina kialakulásáig eltelt idő) és antianginás tulajdonságokat mutatott, amelyek a hosszú távú kezelés során is megmaradtak. Akut hemodinamikai vizsgálatok kimutatták, hogy a karvedilol jelentősen csökkenti a szívizom oxigénigényét és a szimpatikus túlműködést, valamint csökkenti a szív előterhelését (tüdőartériás nyomás és pulmonalis kapilláris éknyomás) és utóterhelését (teljes perifériás ellenállás), és ennek következtében javul a bal kamra szisztolés és a diasztolés funkció a perctérfogat lényeges változása nélkül.

• A karvedilol nincs káros hatással a koszorúér-betegség metabolikus kockázati tényezőire. Nem rontja a normál szérumlipid-profilt, és dyslipidaemiás hipertóniás betegeknél hat hónapos szájon át történő kezelés után kedvező hatást jelentettek a szérumlipidekre.

• Két vizsgálatban a naponta kétszer adagolt 25 mg karvedilolt más, ismert antianginás gyógyszerekkel hasonlították össze krónikus, stabil, terhelésre jelentkező anginában szenvedő betegeknél. A kiválasztott adagolási rendek a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazott adagolási rendek voltak. Mindkét vizsgálat kettős vak, párhuzamos csoportos elrendezésű volt. Az elsődleges cél a teljes terhelési idő (TET) volt.

Jelentés száma:	Kontroll (dózis)	Betegszám karvedilol/komparátor gyógyszer	A kezelés időtartama
060	Verapamil (naponta 3×120 mg)	126/122	12 hét
061	ISDN s.r. (naponta 2×40 mg)	93/94	12 hét

• Mindkét vizsgálat eredményei egyértelműen kimutatták, hogy a TET esetében mélyponti koncentrációknál, a 12 hetes terápia után nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között. A Cox-féle arányos hazárd modellből kapott kockázati arányok azonban a karvedilol javára mutató trendet jeleztek, ami azt jelezte, hogy a karvedilol átlagosan 14%-kal hatékonyabb volt, mint a verapamil (90%-os CI: 85-152%) és 34%-kal hatékonyabb, mint az ISDN (90%-os CI: 96-185%). Ez igaz volt az angina kialakulásáig eltelt időre (TTA) és az ST-szegmens depresszióra (TST) is mélyponti koncentrációknál. A TET növekedése minden csoportban körülbelül 50 másodperc volt; a TTA és a TST javulása körülbelül 30 másodperc volt, ami klinikailag releváns.

• A 060-as vizsgálatban a 48 órás Holter-monitorozás adatainak elemzése mindkét kezelési csoportban az ST-szegment depressziók (néma myocardialis ischaemia) számának és időtartamának csökkenését mutatta. A karvedilol csökkentette továbbá a korai pitvari és kamrai összehúzódásokat (PAC, PVC), a couplet-eket és a run-okat (futamokat).

Krónikus szívelégtelenség

• A karvedilol jelentősen csökkenti a mortalitást és a kórházi felvételeket, valamint javítja a tüneteket és a bal kamrai funkciót ischaemiás vagy nem ischaemiás krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A karvedilol hatása dózisfüggő.

• A karvedilol csökkenti a morbiditást és a halálozást a dilatatív kardiomiopátiában szenvedő dializált betegeknél, valamint a teljes halálozást, a kardiovaszkuláris halálozást és a szívelégtelenség miatti halálozást vagy az első kórházi kezelést az enyhe vagy közepesen súlyos, nem dialízisfüggő krónikus vesebetegségben és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az enyhe vagy közepesen súlyos krónikus vesebetegségben szenvedő, nagyszámú beteget (> 4000) magában foglaló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise alátámasztja, hogy a karvedilol-kezelés a bal kamrai diszfunkcióban és tüneteket okozó vagy tünetmentes szívelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenti az összhalálozást, valamint a szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményeket.

Egy nagy, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, a mortalitást tanulmányozó vizsgálatban (COPERNICUS), 2289 súlyos, ischaemiás vagy nem ischaemiás, krónikus stabil szívelégtelenségben szenvedő, standard terápiát kapó beteget randomizáltak karvedilol- (1156 beteg) vagy placebocsoportokba (1133 beteg). A betegeknek bal kamrai szisztolés diszfunkciójuk volt, átlagosan kevesebb mint 20% ejekciós frakcióval. Az összes mortalitás 35%-ról 19,7%-ra csökkent a placebocsoportban és 12,8%-ra a karvedilol-csoportban (Cox-féle arányos kockázat, p = 0,00013). A karvedilol előnye a mortalitás vonatkozásában megmutatkozott minden vizsgált szubpopulációban. A hirtelen halál 41%-kal csökkent a karvedilol-csoportban (4,2% versus 7,8%). Az egyesített másodlagos értékelési paraméterek a szívelégtelenség miatt történt halálozás vagy hospitalizáció (31%-os csökkenés), a kardiovaszkuláris halálozás vagy hospitalizáció (27%-os csökkenés), valamint a bármilyen okból történt halálozás vagy hospitalizáció (24%-os csökkenés) tekintetében jelentősen javultak a karvedilol-csoportban a placebocsoporthoz képest (p = 0,00004). A súlyos másodlagos hatások előfordulási gyakorisága a vizsgálatban alacsonyabb volt a karvedilol-csoportban (39% vs. 45,4%). A kezelés megkezdésekor a súlyosabb szívelégtelenség előfordulási gyakorisága hasonló volt a két csoportban. A súlyosabb szívelégtelenség előfordulási gyakorisága a vizsgálat során alacsonyabb volt a karvedilol-csoportban (14,5% vs. 21,1%).

Gyermekek és serdülők

A karvedilol biztonságossága és hatásossága gyermekeknél és serdülőknél a vizsgálatok korlátozott száma és mérete miatt nem igazolt. A rendelkezésre álló vizsgálatok a gyermekkori szívelégtelenség kezelésére összpontosítottak, amely azonban jellemzői és etiológiája tekintetében különbözik a felnőttek betegségétől. Mivel azonban a résztvevők száma kevés a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest, valamint a gyermekek és serdülők számára optimális adagolási rend nem áll rendelkezésre, a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a karvedilol biztonsági profiljának megállapításához gyermekeknél és serdülőknél.

Ivabradin

Hatásmechanizmus

Az ivabradin egy tisztán szívfrekvencia-csökkentő szer, szelektív és specifikus gátlója a kardiális pacemaker-sejtek I_f-áramának, amely a szinuszcsomó spontán diasztolés depolarizációját kontrollálja, és szabályozza a szívfrekvenciát. Kardiális hatásai szinuszcsomó-specifikusak, nem hat a pitvaron belüli, pitvar-kamrai vagy az intraventrikuláris vezetési időre, sem a myocardium kontraktilitására vagy a kamrai repolarizációra.

Az ivabradin kölcsönhatásba léphet a retina I_h-áramával is, amely nagyban hasonlít a szív I_f-áramához. Az erős fényingerek hatására bekövetkező retinális válasz lerövidítésével részt vesz a látópályán belüli temporális lebenyben zajló képfelbontásban. Kiváltó faktorok (például a fényerő gyors változásakor) esetén az ivabradin részlegesen gátolja az I_h-áramot, ami alapja lehet a betegek által alkalomszerűen tapasztalt fényfelvillanás jelenségeknek. A fényfelvillanási jelenségek (foszfének) leírás szerint a látótér körülírt területén jelentkező átmeneti, erős fényhatások (lásd 4.8 pont).

Farmakodinámiás hatások

Az ivabradin fő humán farmakodinámiás tulajdonsága a szívfrekvencia specifikus, dózisfüggő csökkentése. A napi kétszer, akár 20 mg-ig emelt dózisok mellett bekövetkező szívfrekvencia-csökkenés elemzése egy platóeffektus irányába mutató trend kialakulását jelezte, ami megfelel a 40/perc alatti súlyos bradycardia kockázatának csökkenésével (lásd 4.8 pont).

A szokásos ajánlott dózis alkalmazásakor a szívfrekvencia-csökkenés nyugalomban és mozgásterheléskor is megközelítőleg 10 ütés/perc volt. Ez a szív munkaterhelésének és a myocardium oxigénfelhasználásának csökkenéséhez vezet. Az ivabradin nem befolyásolja az intracardialis ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotrop hatása) és a kamrai repolarizációt sem:

• az elektrofiziológiai klinikai vizsgálatokban az ivabradin nem befolyásolta az atrioventrikuláris vagy az intraventrikuláris vezetési időt vagy a korrigált QT-intervallumot;

• balkamra-diszfunkciós (30–45% közötti bal kamrai ejekciós frakció /LVEF/) betegeknél az ivabradin semmilyen negatív hatást nem fejtett ki az LVEF-re.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatását öt, kettős vak, randomizált vizsgálatban tanulmányozták (három placebokontrollos, egy atenolol- és egy amlodipin-kontrollos vizsgálat). Ezekbe a vizsgálatokba összesen 4 111, krónikus stabil angina pectorisban szenvedő beteget vontak be, akik közül 2617-en kaptak ivabradint.

A napi 2×5 mg ivabradin hatásosnak bizonyult a kezelés 3–4. héten belül a terheléses vizsgálati paraméterek tekintetében. A hatékonyságot a napi kétszer 7,5 mg-os dózissal is megerősítették. Sőt, további kedvező hatást állapítottak meg a napi kétszer 5 mg-nál nagyobb dózis esetében az atenolollal végzett referenciakontrollos vizsgálatban: a terhelhetőség teljes ideje a napi kétszer 5 mg-os dózis egy hónapos alkalmazása után körülbelül 1 perccel növekedett, mely további közel 25 másodperccel javult három hónapos periódus alatt a forszírozott titrálással napi kétszer 7,5 mg-g növelt dózis mellett. Ebben a vizsgálatban az ivabradin antianginás és antiischaemiás előnyeit a 65 éves és idősebb betegek körében is megerősítették. A napi kétszer 5 mg-os és 7,5 mg-os dózis hatékonysága a vizsgálatok során egyenletesnek bizonyult a terheléses vizsgálati paraméterek (a terhelhetőség összideje, az aktivitást gátló angina kialakulásáig, az angina jelentkezéséig, illetve az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő) tekintetében, valamint az anginás rohamok előfordulási arányának körülbelül 70%-os csökkenésével járt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási protokollja 24 órán át egységes hatásosságot biztosított.

Egy 889 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a napi egyszeri 50 mg atenolol mellé adott ivabradin additív terápiás hatást mutatott a terheléses vizsgálat minden paramétere esetén a gyógyszerhatás minimumán (a szájon át történő bevétel után 12 órával).

Egy 725 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban az ivabradin amlodipinnel való együttadás esetén nem mutatott additív terápiás hatást a gyógyszerhatás minimumán (szájon át történő bevétel után 12 órával), míg a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevétel után 3–4 órával) további hatékonyságról számoltak be.

Egy 1 277 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az ivabradin esetében statisztikailag szignifikáns mértékű additív terápiás hatásosságot (meghatározása szerint az anginás rohamok számának legalább heti 3-mal történő csökkenése, és/vagy terheléses vizsgálat során az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő legalább 60 másodperccel történő megnyúlása) tapasztaltak a napi egyszeri 5 mg amlodipin vagy napi egyszeri 30 mg nifedipin GITS hatásán felül, a gyógyszerhatás minimumán (az ivabradin szájon át történő bevétele után 12 órával), a 6 hetes kezelési időszak alatt (OR = 1,3, 95%-os CI [1,0–1,7]; p = 0,012). A terheléses vizsgálatra vonatkozó másodlagos végpontok tekintetében az ivabradin a gyógyszerhatás minimumán nem mutatott additív terápiás hatásosságot, a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevételt követően 3–4 órával) azonban additív hatás volt igazolható.

Az ivabradin hatása teljes mértékben fennmaradt a hatékonysági vizsgálatok 3–4 hónapos kezelési periódusai alatt. Nem tapasztaltak sem a kezelés alatt kialakuló farmakológiai toleranciára (hatásvesztésre), sem a kezelés hirtelen megszakítása utáni rebound reakcióra utaló bizonyítékot. Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a szívfrekvencia és a szisztolés vérnyomásérték szorzatának („rate-pressure product”) jelentős, nyugalomban és terheléskor is kimutatott mérséklődésével függött össze. A vérnyomásra és a perifériás vascularis rezisztenciára gyakorolt hatása csekély és klinikailag jelentéktelen volt.

A szívfrekvencia tartós csökkenését figyelték meg az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeknél (n = 713). A szénhidrát- vagy lipidanyagcserét befolyásoló hatást nem észleltek.

Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatásossága diabeteses betegeknél (n = 457) is fennállt, a teljes populációéval megegyező biztonsági profillal.

10 917, koszorúér-betegségben és balkamra-diszfunkcióban (LVEF<40%) szenvedő beteg bevonásával, az optimális bázisterápia – melyben a betegek 86,9%-a kapott béta-blokkolókat – ivabradinnal történő kiegészítését értékelték a nagy végpontvizsgálatban, a BEAUTIFUL-ban. A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás, az akut myocardialis infarctus miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség megjelenése, ill. rosszabbodása miatti hospitalizáció összessége volt. A vizsgálat az elsődleges összetett végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradincsoportban a placebocsoporthoz képest (relatív kockázat ivabradin:placebo 1,00, p = 0,945).

A randomizációkor tünetekkel bíró anginás betegek egy post-hoc alcsoportjában (n = 1507) nem észleltek a kardiovaszkuláris halálozásra, ill. akut myocardialis infarctus vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizációra utaló biztonságossági jeleket (ivabradin 12,0%, placebo 15,5%, p = 0,05).

Ebben az alcsoportban a bázisterápia során karvedilollal kezelt betegeknél (n = 254) egy utólagos elemzés hasonló eredményeket mutatott (ivabradin 8,4% vs placebo 17,9%, HR: 0,40, 95%-os CI [0,19; 0,83]).

19 102, klinikai szívelégtelenség nélküli (LVEF>40%) koszorúér-betegségben szenvedő beteg bevonásával az optimális bázisterápia ivandradinnal történő kiegészítését értékelték a nagy végpontvizsgálatban, a SIGNIFY-ben. Az elfogadott adagolásnál nagyobb dózisokat alkalmazó terápiás protokollt alkalmaztak (7,5 mg-os kezdő dózis naponta kétszer [5 mg naponta kétszer, ha az életkor ≥75 év], napi kétszer 10 mg-ig titrálva). A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás vagy a nem halálos myocardialis infarctus összessége volt. A vizsgálat az elsődleges összetett végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradincsoportban a placebocsoporthoz képest (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Az ivabradin-csoportban a betegek 17,9%-ánál jelentettek bradycardiát (a placebocsoportban a betegek 2,1%-ánál). A vizsgálat alatt a betegek 7,1%-a kapott verapamilt, diltiazemet vagy erős CYP3A4-inhibitort.

Az elsődleges összetett végpont tekintetében kis, statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg az anginás betegek előre meghatározott, kiinduláskor CCS II-es vagy magasabb stádiumú alcsoportjában (n = 12 049) (éves arány 3,4% versus 2,9%, relatív kockázat ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), nem úgy az összes anginás beteg CCS stádium ≥I alcsoportjában (n = 14 286) (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

A vizsgálat során az elfogadottnál nagyobb dózisok alkalmazása nem magyarázta teljesen ezeket az eredményeket.

A SHIFT vizsgálat egy nagy, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos végpontvizsgálat volt, melyet 6505 felnőtt, NYHA II-IV-es stádiumú, csökkent bal kamrai ejekciós frakciójú (LVEF35%), (legalább 4 hete) stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteg bevonásával végeztek el, akiknek a nyugalmi szívfrekvenciájuk 70/perc volt.

A betegek a béta-blokkolókat (89%), ACE-gátlókat vagy angiotenzin II-receptor-blokkolókat (91%), diuretikumokat (83%) és aldoszteron-antagonistákat (60%) tartalmazó standard kezelésben részesültek. Az ivabradin-csoportban a betegek 67%-át napi kétszer 7,5 mg-mal kezelték. A medián követési idő 22,9 hónap volt. Az ivabradin-kezelés a szívfrekvencia 80 ütés/perces kiindulási értékének átlagosan 15 ütés/perces csökkenésével járt. Az ivabradin- és a placebokarok közötti szívfrekvencia-különbség a 28. napon 10,8 ütés/perc, a 12. hónapban 9,1 ütés/perc, míg a 24. hónapban 8,3 ütés/perc volt.

Három hónappal a kezelés megkezdése után a vizsgálat 18%-os, klinikailag és statisztikailag is szignifikáns relatív kockázatcsökkenést mutatott a cardiovascularis halálozásból és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációból álló elsődleges összetett végpontban (relatív hazárd: 0,82, 95%-os CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Az abszolút kockázatcsökkenés 4,2% volt. Az elsődleges végpont eredményeit elsősorban a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontok, a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció (4,7%-os abszolút kockázat csökkenés) és a szívelégtelenség miatti mortalitás (1,1%-os abszolút kockázat csökkenés) befolyásolták.

A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, annak összetevőire, valamint a másodlagos végpontokra

	Ivabradin (n = 3 241) n (%)	Placebo (n = 3 264) n (%)	Kockázati arány [95%-os CI]	p-érték
Elsődleges összetett végpont	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Összetevői: - cardiovascularis (CV) halálozás - szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83]	0,128 <0,0001
Egyéb másodlagos végpontok: - Összhalálozás - Szívelégtelenség miatti halálozás - Összes hospitalizáció - CV ok miatti hospitalizáció	503 (15,52) 113 (3,49) 1 231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1 356 (41,54) 1 122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58;0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78; 0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Az elsődleges végpont csökkenése következetesen függetlennek mutatkozott a nemtől, NYHA stádiumtól, a szívelégtelenség ischaemiás vagy nem ischaemiás eredetétől, és az anamnézisben szereplő cukorbetegségtől vagy hipertóniától.

A NYHA-stádium utolsó rögzített értékeiben szignifikáns javulás volt: 887 (28%) betegnél javult az ivabradinnal kezelt csoportban, a placebóval kezelt 776 (24%) beteghez képest (P = 0,001)

A ≥75/perc szívfrekvenciájú betegek alcsoportjában (n = 4150) 24%-kal nagyobb mértékű csökkenést figyeltek meg az elsődleges összetett végpontban (kockázati arány: 0,76, 95%-os CI [0,68;0,85] – P<0,0001), valamint nagyobb csökkenést az egyéb másodlagos végpontokban, köztük az összhalálozásban (kockázati arány: 0,83, 95%-os CI [0,72;0,96] – P = 0,0109) és a cardiovascularis halálozásban (kockázati arány: 0,83, 95%-os CI [0,71;0,97] – P = 0,0166). Az ivabradin biztonságossági profilja ebben az alcsoportban megfelelt a teljes populációban megfigyeltnek.

A béta-blokkolóval kezelt betegek teljes csoportjára vetítve az elsődleges összetett végpontokon jelentős hatás mutatkozott (kockázati arány: 0,85, 95%-os CI [0,76;0,94]). A ≥75 ütés/perc szívfrekvenciájú, ajánlott céldózisú bétablokkoló-kezelésben részesülő betegek alcsoportjában statisztikailag szignifikáns javulás nem volt megfigyelhető sem az elsődleges összetett végpont területén (kockázati arány: 0,97, 95%-os CI [0,74;1,28]), sem az egyéb másodlagos végpontoknál, köztük a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációnál (kockázati arány: 0,79, 95%-os CI [0,56;1,10]) vagy a szívelégtelenség miatti halálozásnál (kockázati arány: 0,69, 95%-os CI [0,31;1,53]).

A kiinduláskor karvedilol-kezelésben részesülő betegek alcsoportjában (n = 2596) jelentős relatív kockázatcsökkenés volt megfigyelhető az elsődleges összetett végponton az ivabradincsoportban a placebocsoporthoz képest (kockázati arány: 0,80, 95%-os CI [0,68; 0,94]). A kiinduláskor karvedilol-kezelésben részesülő és ≥75 ütés/perc szívfrekvenciájú betegek alcsoportjában (n = 1654) megegyező tendencia volt megfigyelhető (kockázati arány: 0,79, 95%-os CI [0,65; 0,95]).

Egy 97 betegnél végzett randomizált, placebokontrollos, a csap-pálcika rendszerek, valamint a felszálló látópálya funkcióinak dokumentációjára irányuló vizsgálatban végzett speciális szemészeti (azaz: elektroretinogram, statikus és kinetikus látótér, színlátás, látásélesség) vizsgálatok során gyűjtött adatok a több mint 3 éve ivabradinnal kezelt krónikus stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében nem mutattak a retinára gyakorolt toxikus hatást.

Gyermekek és serdülők

Ivabradin

Egy 116, krónikus szívelégtelenségben és dilatatív cardiomyopathiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (17 fő 6–12 hónaposnál, 36 fő 1–3 évesnél és 63 fő 3–18 évesnél) végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az ivabradint az optimális bázisterápia kiegészítéseként vizsgálták. 74 beteg kapott ivabradin-kezelést (2:1 arány).

A kezdő dózis naponta kétszer 0,02 mg/ttkg volt a 6–12 hónapos gyermekeknél, 0,05 mg/ttkg az 1–3 éves illetve a 40 kg alatti testtömegű 3–18 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint 2,5 mg/ttkg a 40 kg vagy afeletti testtömegű 3–18 éves pácienseknél. A dózist a terápiás válasz függvényében módosították az egyes csoportokban maximálisan naponta kétszer 0,2 mg/ttkg, 0,3 mg/ttkg, illetve 15 mg-ra. A vizsgálatban az ivabradint naponta kétszer, belsőleges folyadék vagy tabletta formájában alkalmazták. Egy 24, egészséges felnőtt részvételével végzett nyílt elrendezésű, randomizált, két-periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a hatóanyag két gyógyszerformája között nem találtak farmakokinetikai szempontból különbséget. A 2–8 hetes titrálási periódus során bradycardia nélküli 20%-os szívfrekvencia-csökkenést az ivabradint szedő betegek 69,9%-nál értek el a placebocsoport 12,2%-ához képest (esélyhányados: E = 17,24, 95%-os CI [5,91; 50,30]).

A 20%-os szívfrekvencia-csökkenés elérését lehetővé tevő ivabradin dózis napi kétszer 0,13±0,04 mg/ttkg volt az 1–3 éves, 0,10±0,04 mg/ttkg volt a 40 kg alatti 3–18 éves és 4,1±2,2 mg/ttkg volt a 40 kg feletti 3–18 éves korcsoportban.

Az átlagos LVEF a 12. hónapra az ivabradin-csoportban 31,8%-ról 45,3%-ra, míg a placebocsoportban 35,4%-ról 42,3%-ra nőtt. Javulás volt a NYHA-stádiumban az ivabradint szedő betegek 37,7%-ánál, szemben a placebocsoport 25%-ával. Ezekben az esetekben a javulás mértéke statisztikailag nem volt szignifikáns.

Egy év során a biztonságossági profil a felnőtt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél leírtakhoz hasonló volt.

Az ivabradin hosszú távú, növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre kifejtett hatásait, illetve a gyermekkorban alkalmazott ivabradin-kezelés hosszú távú hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentése tekintetében nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Dilorym filmtablettából történő ivabradin és karvedilol felszívódás sebességében és mértékében nincs szignifikáns különbség a monoterápiában külön adott ivabradin és karvedilol felszívódási sebességét és mértékét tekintve.

Karvedilol

Felszívódás

A per os alkalmazott karvedilol abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25%‑os. A maximális plazmakoncentrációt a bevétel után kb. 1 óra múlva éri el. Az étkezés nem befolyásolja a biohasznosulást, bár a maximális plazmakoncentráció elérése hosszabb időt vesz igénybe.

A karvedilol racemát, és úgy tűnik, hogy az S-enantiomer gyorsabban metabolizálódik, mint az R-enantiomer, abszolút orális biológiai hasznosulása 15%, míg az R-enantiomeré 31%. Az R-karvedilol maximális plazmakoncentrációja körülbelül 2-szer nagyobb, mint az S-karvedilolé.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a karvedilol a P-glikoprotein efflux transzporter szubsztrátja. A P-glikoprotein szerepét a karvedilol diszpozíciójában in vivo is megerősítették egészséges alanyoknál.

Eloszlás

A karvedilol erősen lipofil tulajdonságú. 98‑99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata 1,5-2 l/kg, ez májcirrózisban szenvedő betegeknél megnövekszik.

Biotranszformáció

A karvedilol nagymértékben a májban, oxidáció és konjugáció útján metabolizálódik számos metabolittá, amelyek főként az epével ürülnek. Per os adagolást követően a first‑pass metabolizmus 60‑75%‑os. Állatkísérletek során az anyavegyület enterohepaticus körforgását igazolták.

A fenol gyűrű demetilációja és hidroxilációja három, béta‑receptor‑blokkoló tulajdonságú aktív metabolitot eredményez. Preklinikai vizsgálatok alapján a 4'‑hidroxi‑fenol‑metabolit béta‑blokkoló aktivitása kb. 13‑szor nagyobb a karvedilolhoz képest. A karvedilollal összehasonlítva ez a három aktív metabolit gyenge értágító aktivitást mutat. Embernél a három aktív metabolit koncentrációja a karvedilolénak 1/10‑ed része volt. A karvedilol hidroxi‑karbazol metabolitjai közül kettő extrém erős antioxidáns hatású, melyek a karvedilolnál 30‑80‑szor erősebbek.

A karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Az R-enantiomert többségében a CYP 2D6 és a CYP 1A2 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP 2C9 és kisebb mértékben a CYP 2D6 metabolizálja. A karvedilol metabolizmusában résztvevő egyéb CYP 450 izoenzimek a CYP 3A4, CYP 2E1 és a CYP 2C19 izoenzimek. Az R-karvedilol maximális plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese az S-karvedilol koncentrációjának. Az R-enantiomer főként hidroxilációval metabolizálódik.

Genetikai polimorfizmus

Az embereknél végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CYP2D6 jelentős szerepet játszik az R- és az S-karvedilol metabolizmusában. Ennek következtében az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációja megemelkedik a CYP2D6 lassú metabolizálóinál. A CYP2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok megerősítették, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusának korlátozott klinikai jelentősége lehet.

Elimináció

A karvedilol átlagos eliminációs felezési ideje kb. 6,5 óra szájon át történt bevételt követően. A plazmaclearance értéke kb. 590 ml/perc. Kiválasztása főként az epével, kiürülése a széklettel történik. Kis részben, metabolitok formájában a vesén keresztül távozik a szervezetből.

Linearitás/nem-linearitás

A dózis és a plazmakoncentráció között lineáris összefüggés van.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A karvedilol farmakokinetikája életkorfüggő. A karvedilol plazmaszinteje mintegy 50%-kal magasabb az időseknél, mint a fiatalok esetében.

Gyermekek és serdülők

A testtömeggel korrigált clearance gyermekeknél és serdülőknél lényegesen nagyobb, mint felnőtteknél.

Májkárosodás

Egy májcirrózisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a karvedilol biohasznosulása 4-szer, a maximális plazmakoncentrációja 5-ször nagyobb volt, mint egészséges önkéntesek esetén.

Vesekárosodás

Mivel a karvedilol elsősorban a széklettel ürül, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem valószínű a jelentős felhalmozódás.

Magas vérnyomásban és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazmaszint-idő görbe alatti terület, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változik jelentősen. A változatlan gyógyszer renális kiválasztása csökken a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; a farmakokinetikai paraméterek változásai azonban kismértékűek.

A karvedilol nem eliminálódik dialízis során, mivel nem jut át a dialízismembránon, valószínűleg a nagy plazmafehérje-kötődésének köszönhetően.

Szívelégtelenség

Egy, 24, szívelégtelenségben szenvedő, japán betegnél végzett vizsgálatban az R- és S-karvedilol clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az egészséges önkéntesekben korábban becsült érték. Ezek az eredmények arra utaltak, hogy az R- és S-karvedilol farmakokinetikáját jelentősen megváltoztatja a szívelégtelenség japán betegeknél.

Ivabradin

Fiziológiás körülmények között az ivabradin gyorsan felszabadul a tablettákból. Az ivabradin nagymértékben vízoldékony (>10 mg/ml). Az ivabradin S-enantiomer, in vivo nem mutatták ki biokonverzióját. Embereknél az ivabradin N-demetilált származékát azonosították, mint fő aktív metabolitot.

Felszívódás és biohasznosulás

Az ivabradin gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik szájon át történő alkalmazásakor, plazmabeli csúcskoncentrációját üres gyomor esetén körülbelül 1 óra alatt éri el. A filmtabletta abszolút biohasznosulása a bélben és a májban zajló first-pass effektus miatt 40% körüli.

Az étkezés megközelítőleg 1 órával késlelteti a felszívódást, a plazmaexpozíciót pedig 20–30%-kal növeli. Az expozíció egyének közötti variabilitásának csökkentése érdekében a tablettát étkezés közben ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Az ivabradin megközelítőleg 70%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és a steady state kialakulásakor a megoszlási térfogat megközelíti a 100 l-t. A tartós alkalmazás utáni maximális plazmakoncentráció az ajánlott, napi kétszer 5 mg-os dózis mellett 22 ng/ml (CV = 29%). Az átlagos plazmakoncentráció a steady state esetén 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotranszformáció

Az ivabradin nagymértékben metabolizálódik a májban és a belekben oxidáció útján, kizárólag a citokróm P450 3A4- (CYP 3A4) enzimen keresztül. Fő aktív metabolitja a hatóanyag N-demetilált származéka (S 18982), amely a kiindulási vegyülethez képest 40%-os expozíciót jelent. Az aktív metabolit biotranszformációjában szintén a CYP3A4-enzim vesz részt. Az ivabradin CYP3A4-affinitása kicsi, nem mutat klinikailag jelentős CYP3A4-indukciót vagy -gátlást, így nem valószínű, hogy módosítaná a CYP3A4-szubsztrátok metabolizmusát vagy plazmakoncentrációját. Az enzim erős inhibitorai és induktorai ezzel ellentétben jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Az ivabradin átlagos felezési ideje a plazmában 2 óra (az AUC 70–75%-a), effektív felezési ideje 11 óra. Teljes clearance-e körülbelül 400 ml/perc, a vese-clearance-e 70 ml/perc körüli. A metabolitok kiválasztása a széklettel és a vizelettel hasonló mértékben történik. A per os dózis 4%-a ürül változatlan formában körülbelül a vizelettel.

Linearitás/nem-linearitás

Az ivabradin kinetikája a per os 0,5–24 mg-os dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem írtak le farmakokinetikai (AUC és c_max) különbségeket az idősek (≥65 évesek) és a nagyon idősek (≥75 évesek) esetében az átlagpopulációhoz képest (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodás (15 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance) ivabradin farmakokinetikájára gyakorolt hatása minimális, ami azzal függ össze, hogy az ivabradin és fő metabolitja, az S 18982 teljes eliminációjának csak kis részét (körülbelül 20%-át) teszi ki a vese-clearance-e (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (7-es ChildPugh-pontszámig) az ivabradin nem kötött frakciójának és fő aktív metabolitjának AUC-értéke kb. 20%-kal volt nagyobb, mint a normális májműködésű egyéneknél. A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében a következtetések levonásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 és 4.3 pontok).

Gyermekek és serdülők

Az ivabradin farmakokinetikai profilja krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők (6 hónapos kortól betöltött 18. éves korig) esetében az életkoron és testtömegen alapuló titrálási séma alkalmazása esetén hasonló a felnőtteknél leírt farmakokinetikával.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

A PK/PD összefüggések elemzése során kimutatták, hogy a szívfrekvencia csökkenése majdnem egyenesen arányos az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentráció növekedésével, napi kétszeri 15‑20 mg-os dózis mellett. Nagyobb dózis esetén a szívfrekvencia csökkenése már nem arányos az ivabradin plazmakoncentrációjával és platóérték elérése felé tart. A CYP3A4-enzim erős gátlóival történő egyidejű alkalmazáskor kialakulható magas ivabradin-expozíció, a szívfrekvencia nagymértékű csökkenését eredményezheti, míg ennek kockázata a CYP3A4-enzim közepesen erős gátlói mellett kisebb (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pontok). Az ivabradinra vonatkozó PK/PD összefüggés a krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (6 hónapos kortól betöltött 18. éves korig) hasonló a felnőtteknél leírt PK/PD összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokat nem végeztek a Dilorym-mal.

Karvedilol:

Farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csökkent termékenységet, embriotoxicitást (fokozott poszt-implantációs veszteség, csökkent magzati testsúly és késleltetett csontfejlődés) és egy héttel a szülés után megnövekedett újszülöttkori halálozást figyeltek meg nagy dózisok alkalmazásakor.

Ivabradin:

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hím és nőstény patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki a fertilitást befolyásoló hatást. Vemhes állatokat az organogenezis szakában közel terápiás expozíciót jelentő dózissal kezelve a patkány magzatoknál a szívhibák nagyobb incidenciáját, nyulaknál pedig kis számban ectrodactyliás magzatokat észleltek.

Ivabradinnal (napi 2, 7 vagy 24 mg/ttkg-os dózis) egy éven át kezelt kutyákon a retina működésének reverzibilis zavarát figyelték meg, az ocularis struktúrák károsodása nélkül. Ezek az adatok megfelelnek az ivabradin farmakológiai hatásának, amelynek alapja az ivabradin és retina hiperpolarizáció aktiválta I_h- áramának kölcsönhatása, mely nagyfokú hasonlóságot mutat a kardiális pacemaker-sejtek I_f-áramával.

Egyéb, hosszú távú, ismételt dózis- és a karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel klinikailag jelentős eltéréseket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

előzselatinozott keményítő (kukorica);

laktóz-monohidrát;

mikrokristályos cellulóz (E460);

kroszkarmellóz-nátrium (E468);

maltodextrin;

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551);

magnézium-sztearát (E470b).

Filmbevonat:

glicerin (E422);

hipromellóz (E464);

magnézium-sztearát (E470b);

titán-dioxid (E 171);

sárga vas-oxid (E172) (a 6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg-os és 25 mg/7,5 mg hatáserősségek esetén);

makrogol 6 000 (E1521).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás dobozban:

14, 28, 56, 98 vagy 112 darab filmtablettát tartalmazó naptáros csomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dilorym 6,25 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-23168/01 14×

OGYI-T-23168/02 28×

OGYI-T-23168/03 56×

OGYI-T-23168/04 98×

OGYI-T-23168/05 112×

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23168/06 14×

OGYI-T-23168/07 28×

OGYI-T-23168/08 56×

OGYI-T-23168/09 98×

OGYI-T-23168/10 112×

Dilorym 12,5 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-23168/11 14×

OGYI-T-23168/12 28×

OGYI-T-23168/13 56×

OGYI-T-23168/14 98×

OGYI-T-23168/15 112×

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23168/16 14×

OGYI-T-23168/17 28×

OGYI-T-23168/18 56×

OGYI-T-23168/19 98×

OGYI-T-23168/20 112×

Dilorym 25 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-23168/21 14×

OGYI-T-23168/22 28×

OGYI-T-23168/23 56×

OGYI-T-23168/24 98×

OGYI-T-23168/25 112×

Dilorym 25 mg/7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23168/26 14×

OGYI-T-23168/27 28×

OGYI-T-23168/28 56×

OGYI-T-23168/29 98×

OGYI-T-23168/30 112×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 19.