1. A GYÓGYSZER NEVE

Dilzem 90 mg retard filmtabletta

Dilzem 120 mg retard filmtabletta

Dilzem 180 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dilzem 90 mg retard filmtabletta: 90 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Dilzem 120 mg retard filmtabletta: 120 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Dilzem 180 mg retard filmtabletta: 180 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Dilzem 90 mg retard filmtabletta: 255,25 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Dilzem 120 mg retard filmtabletta: 215,3 mg mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Dilzem 180 mg retard filmtabletta: 143 mg mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard filmtabletta.

Dilzem 90 mg retard filmtabletta: fehér, kerek, domború felületű, filmbevonatú tabletta.

Dilzem 120 mg retard filmtabletta: fehér, kerek, domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalon „D 120” jelzéssel ellátva.

Dilzem 180 mg retard filmtabletta: fehér, hosszúkás, domború felületű, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Instabil angina pectoris (coronariaspasmus által előidézett, vagy myocardialis infarctust követően)

• coronariaspasmus következtében kialakult angina pectoris kezelése;

• a diltiazem hatásosnak bizonyult a Prinzmetal anginaként jelentkező spontán coronariaspasmus kezelésében (ST-elevációval járó nyugalmi angina).

• Krónikus stabil angina (klasszikus, effort)

• a diltiazem javasolt olyan krónikus stabil anginában szenvedő betegek kezelésére, akik nem tolerálják a béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal való kezelést vagy tünetet mutatnak ezen ágensek megfelelő dózisaival való kezelést követően is.

• Hypertonia

• hypertonia kezelésében alkalmazható monoterápiában vagy egyéb, magas vérnyomás elleni szerekkel kombinálva (pl. diuretikumokkal).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ischaemiás szívbetegség (atheroscleroticus coronaria-betegség következtében kialakuló, terhelést követő angina pectoris, vagy nyugalmi állapotban, coronariaspasmus miatt kialakuló angina pectoris)

A kezdő dózis naponta 2-szer 90 mg vagy 2-szer 120 mg étkezés előtt, illetve lefekvés előtt. A dózist 1-2 naponta fokozatosan kell emelni (napi 2-4 alkalommal, egyenlően elosztott adaggal) az optimális válasz eléréséig. Az optimális dózistartomány többnyire 180-360 mg/nap. Bizonyos esetekben szükséges lehet a dózist napi 480 mg-ig emelni.

Hypertonia

A szükséges dózist minden esetben egyénileg kell meghatározni.

A kezdő dózis napi 120-240 mg/nap egyenlően elosztott adagokban étkezések előtt, illetve lefekvés előtt. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezelés esetén általában 2 hét után jelentkezik, ezért a dózismódosítást ennek megfelelően kell tervezni. A szokásos dózistartomány napi 240-360 mg. Amennyiben a terápia során a diltiazem mellett egyéb vérnyomáscsökkentő szereket is alkalmaznak, azok additív hatásával számolni kell. A szükséges napi dózist az additív hatás figyelembevételével kell megállapítani.

Együttes alkalmazás egyéb cardiovascularis szerekkel

Nitroglicerin-terápia – sublingualis nitroglicerin adása szükséges lehet diltiazem-terápia mellett az akut anginás rohamok kezelésére.

Profilaktikus nitrát-terápia – a diltiazem együtt adható rövid, illetve nyújtott hatású nitrátokkal, bár kontrollos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre a kombináció hatásosságára vonatkozóan.

A készítmény alkalmazása speciális populációkban/betegcsoportokban

Vesekárosodás

Az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Amennyiben diltiazem‑terápia válik szükségessé, a titrálás során körültekintően kell eljárni.

Májkárosodás

Az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Amennyiben diltiazem‑terápia válik szükségessé, a titrálás során körültekintően kell eljárni.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták.

4.3 Ellenjavallatok

Diltiazem nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Sick sinus szindróma (sinuscsomó-betegség), kivéve működő kamrai pacemaker jelenlétében;

• II. vagy III. fokú AV-blokk, kivéve működő kamrai pacemaker jelenlétében;

• hypotonia (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatt);

• akut myocardialis infarctus;

• balkamra-elégtelenség röntgenfelvétellel dokumentált pulmonalis congestióval;

• súlyos bradycardia (nyugalmi pulzus 40/perc alatt);

• manifesztálódott szívelégtelenség;

• dantrolén infúzió egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont),

• ivabradinnal kombinációban alkalmazva (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél csökkent balkamra-funkció, bradycardia (a kiújulás kockázata) vagy elektrokardiogrammon észlelt I. fokú AV-blokk (kiújulás és ritkán komplett blokk kockázata) áll fenn.

Cardialis ingerületvezetés

A diltiazem megnöveli az AV-csomó refrakter periódusának hosszát, míg a sinuscsomó regenerációs idejét nem hosszabbítja meg szignifikánsan. Ez alól kivételt képeznek a sinuscsomó-betegségben szenvedő betegek. Ez a hatás ritkán rendellenesen lassú szívverést (elsősorban sinuscsomó betegségben szenvedő betegek esetében) vagy II. vagy III. fokú AV-blokkot okozhat. A diltiazem egyidejű alkalmazása béta-blokkolókkal vagy szívglikozidokkal a szív ingervezetésére kifejtett additív hatást eredményezhet (lásd 4.5 pont).

Pangásos szívelégtelenség

Bár a diltiazem negatív inotróp hatású izolált állati szövetpreparátumokban, normális kamrafunkciójú embereknél végzett hemodinamikai vizsgálatok nem mutatták ki sem a szívindex (Cardiac Index, CI) csökkenését, sem a kontraktilitásra (dt/dp) kifejtett következetes negatív hatást. Károsodott kamrafunkciójú betegeknél a diltiazem önmagában való vagy béta-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazásáról igen korlátozottak a tapasztalatok. A gyógyszer ilyen betegeknél megfelelő körültekintéssel alkalmazható.

Hypotensio

A terápia kapcsán jelentkező vérnyomáscsökkenés ritkán tünetekkel járó hypotoniát eredményezhet.

Általános anesztézia

Általános anesztéziát megelőzően az aneszteziológust tájékoztatni kell a folyamatban lévő diltiazem‑kezelésről. A kalciumcsatorna-blokkolók fokozhatják az anesztetikumokkal összefüggő csökkent cardialis kontraktilitást, ingerületvezetést és automáciát, valamint értágulatot.

Akut májkárosodás

Ritka esetekben az alkalikus-foszfatáz, LDH, SGOT, SGPT enzimek szignifikáns emelkedését, és egyéb, az akut májkárosodással összefüggésben lévő jelenségeket figyeltek meg. Ezek a reakciók reverzibilisek voltak a gyógyszer adásának felfüggesztésekor.

Ellenőrző laborvizsgálatok

A diltiazem-hidroklorid nagymértékben metabolizálódik a májban, és a vesén keresztül illetve az epével választódik ki. Egyéb, tartósan alkalmazott gyógyszerekhez hasonlóan a laborértékeket rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Általános

A bőrelváltozások átmenetiek lehetnek, és a diltiazem-kezelés folytatásának ellenére megszűnhetnek. Azonban ritkán beszámoltak erythema multiforméig és/vagy exfoliativ dermatitisig (epidermalis necrolysisig) progrediáló bőrkiütésekről is. Tartós bőrelváltozások esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).

Időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a diltiazem plazmakoncentrációja megemelkedhet. Fokozottan figyelni kell az ellenjavallatokra és óvintézkedésekre, valamint a kezelés kezdetén szoros ellenőrzés, különösen a szívfrekvencia szoros ellenőrzése szükséges.

A kalciumcsatorna-blokkoló szerek, mint a diltiazem, hangulati változásokkal társulhatnak, beleértve a depressziót is.

Mint egyéb kalcium-antagonisták, a diltiazem is gátló hatást fejt ki az intestinalis motilitásra. Ezért körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az intestinalis obstrukció kialakulásának kockázata.

A lassú felszabadulású gyógyszerformából tablettamaradék juthat a beteg székletébe, bár ennek a leletnek nincs klinikai jelentősége.

Segédanyagok

A Dilzem retard filmtabletta segédanyagként laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Dilzem 90 mg retard filmtabletta és Dilzem 120 mg retard filmtabletta

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű alkalmazásuk kontraindikált:

Dantrolén (infúzió): Állatoknál halált okozó kamrafibrilláció gyakran megfigyelhető a verapamil és dantrolén egyidejű intravénás alkalmazásakor. Ezért kalcium-antagonista és dantrolén kombinációja potenciálisan veszélyes (lásd 4.3 pont).

Ivabradin: Együttes alkalmazása ivabradinnal ellenjavallt, mivel ivabradinnal együttadva a Dilzem további szívfrekvencia-csökkentő hatást eredményez (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazásuk óvatosságot igényel

Lítium: a lítium-indukált neurotoxicitás fokozódásának kockázata miatt.

Nitrát-származékok: fokozott hipotenzív hatás és gyengeségérzés vagy ájulás (additív értágító hatás): kalcium-antagonistával kezelt minden betegnél nitrát-származékok felírásakor a dózist fokozatosan kell emelni.

Teofillin: a keringő teofillin szintjének emelkedése

Alfa-antagonisták: fokozott antihipertenzív hatás: alfa-antagonistákkal történő egyidejű kezelés hypotensiót okozhat vagy súlyosbíthatja azt. A diltiazem alfa-antagonistával történő kombinációja csak a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett mérlegelhető.

Amiodaron, digoxin: bradycardia fokozott kockázata: ezen gyógyszerek diltiazemmel történő kombinációja körültekintést igényel, különösen időskorú betegeknél és nagy dózisok alkalmazásakor.

Béta-blokkolók: ritmuszavarok (súlyos bradycardia, sinus-leállás), sinoatriális és atrioventricularis ingerületvezetési zavarok és szívelégtelenség (szinergista hatás) kialakulásának lehetősége. Ez a kombináció csak szoros klinikai és EKG ellenőrzés mellett alkalmazható, különösen a kezelés kezdetén.

Egyéb antiaritmiás szerek: A diltiazem antiaritmiás tulajdonságai miatt, annak egyidejű alkalmazása egyéb antiaritmiás szerekkel nem javasolt (fokozott cardialis mellékhatások additív kockázata). Ez a kombináció csak szoros klinikai és EKG ellenőrzés mellett alkalmazható.

Karbamazepin: a keringő karmabazepin szintjének emelkedése: a karbamazepin plazmakoncentrációjának meghatározása és szükség esetén a dózis módosítása javasolt.

Rifampicin: A rifampicin-kezelés megkezdését követően a diltiazem plazmaszint-csökkenésének kockázata. A beteget szorosan ellenőrizni kell a rifampicin-kezelés megkezdésekor és felfüggesztésekor.

H₂-antagonisták (cimetidin, ranitidin): a diltiazem plazmakoncentrációjának emelkedése. A diltiazem‑kezelésben részesülő betegeket szorosan monitorozni kell a H₂-antagonista-kezelés megkezdésekor és felfüggesztésekor. Szükség lehet a diltiazem napi dózisának módosítására.

Ciklosporin: a keringő ciklosporin szintjének emelkedése. Kombinált kezelés alatt és annak abbahagyása után a ciklosporin dózisának csökkentése, a vesefunkció ellenőrzése, a keringő ciklosporin szintjének meghatározása és dózismódosítás javasolt.

Általános információk, melyeket figyelembe kell venni a kezelés során

Az additív hatások lehetősége miatt óvatosság és körültekintő dózistitrálás szükséges, ha a beteg egyidejűleg egyéb, a cardialis kontraktilitást és/vagy az ingerületvezetést befolyásoló gyógyszeres kezelésben részesül.

A diltiazemet a CYP3A4 metabolizálja. Erősebb CYP3A4-inhibitorral történő egyidejű alkalmazás eseteiben a diltiazem plazmakoncentrációjának közepes mértékű (kevesebb, mint 2-szeres) emelkedését jelentették. A diltiazem is a CYP3A4 izoforma egyik inhibitora. Egyéb CYP3A4‑szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazás bármely, egyidejűleg adott gyógyszer plazmakoncentrációjának a növekedését eredményezheti. A diltiazem CYP3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazása a diltiazem plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja.

Benzodiazepinek (midazolám, triazolám): A diltiazem szignifikánsan megemeli a midazolám és triazolám plazmakoncentrációit és megnyújtja ezek féléletidejét. Diltiazemet szedő betegeknél fokozott óvatosság szükséges a rövid hatástartamú, CYP3A4 úton metabolizálódó benzodiazepinek felírásakor.

Kortikoszteroidok (metilprednizolon): a metilprednizolon metabolizmusának gátlása (CYP3A4) és a P-glikoprotein gátlása: a metilprednizolon-kezelés elkezdésekor a beteget ellenőrizni kell. Szükség lehet a metilprednizolon dózisának módosítására.

Sztatinok: A diltiazem a CYP3A4-inhibitora és szignifikánsan emeli néhány sztatin AUC-értékét. Mivel a sztatinok a CYP3A4-en metabolizálódnak, a diltiazem egyidejű alkalmazásával fokozódhat a myopathia és rhabdomyolysis kockázata. Amikor lehetséges, a diltiazemmel együtt olyan sztatinokat kell alkalmazni, melyek nem a CYP3A4-en metabolizálódnak. Ha ez nem lehetséges a potenciális sztatin-toxicitás jeleit és tüneteit szorosan ellenőrizni kell.

mTOR-inhibitorok („Mammalian Target of Rapamycin”)

A szirolimusz (CYP3A4-szubsztrát) C_max és AUC értékei sorrendben 1,4- és 1,6-szeresére emelkedett 18 egészséges önkéntesnél az orálisan adott 10 mg szirolimusz és 120 mg diltiazem belsőleges oldat egyidejű alkalmazását követően. A diltiazem növelheti az everolimusz vérkoncentrációját, azáltal, hogy csökkenti az everolimusz CYP3A4 enzimen keresztüli lebontását vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát a P-glikoproteinen keresztül. Az mTOR-inhibitorok, mint a szirolimusz, temszirolimusz és everolimusz, adagjának csökkentésére lehet szükség a diltiazemmel történő együttes alkalmazás esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A diltiazem terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok száma igen korlátozott. A diltiazem reproduktív toxicitást mutatott bizonyos állatfajokban (patkány, egér, nyúl) (lásd 5.3 pont). Ezért a diltiazem nem javasolt a terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást.

Szoptatás

A diltiazem alacsony koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe. A gyógyszer szedése alatt kerülni kell a szoptatást. Ha a diltiazem alkalmazása orvosilag mindenképpen indokolt, alternatív csecsemőtáplálási módszert kell kezdeni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A jelentett mellékhatások, mint szédülés (gyakori), rossz közérzet (gyakori) alapján a Dilzem befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, bár vizsgálatokat nem végeztek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások leírásánál a következő CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences - Nemzetközi Orvostudományi Szervezetek Tanácsa) gyakorisági kategóriákat alkalmaztuk: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A gyakorisági kategóriákban a nem kívánatos események csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek feltüntetésre.

	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek					Thrombocyto-penia
Pszichiátriai kórképek			Ingerlékenység, álmatlanság		Hangulatváltozás (beleértve a depressziót)
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás, szédülés			Extrapyramidalis szindróma, myoclonus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Atrioventricularis blokk (I., II. vagy III. fokú AV‑blokk; szárblokk jelentkezhet), palpitáció	Bradycardia		Sinoatrialis blokk, pangásos szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek		Kipirulás	Orthostaticus hypotensio		Vasculitis (beleértve a leukocyto-clasticus vasculitist)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Székrekedés, dyspepsia, gyomorfájdalom, hányinger	Hányás, hasmenés	Szájszárazság	Gingivalis hyperplasia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Emelkedett májenzim-értékek (ASAT-, ALAT-, LDH-, ALP-emelkedés)		Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Erythema		Urticaria	Fotoszenzibilitás (beleértve a napfénynek kitett bőrterületeken jelentkező lichenoid keratosist), angioneuroticus oedema, kiütés, erythema multiforme (beleértve a Stevens‑Johnson szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist), izzadás, exfoliativ dermatitis, akut generalizált exanthematosus pustulosis, alkalmanként desquamativ erythema lázzal vagy anélkül
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek					Gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Perifériás ödéma	Rossz közérzet

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Per os diltiazemmel történő túladagolással kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egészséges önkéntesek egyszeri 300 mg-os adagot jól toleráltak.

Az akut túladagolás klinikai hatásai közé tartozhatnak a súlyos hypotensio, mely ájuláshoz vezethet, a sinus bradycardia izoritmusos disszociációval vagy anélkül és az atrioventricularis ingerületvezetési zavarok , vesekárosodás.

A túladagolás vagy fokozott terápiás válasz kórházi kezelése magába foglalja a gyomormosást és/vagy ozmótikus diurézist, valamint a szupportív kezelést.

A következő intézkedések megfontolandók:

Bradycardia: 0,60-1,0 mg atropin, és ha nincs válasz a vagus-blokádra, óvatosan izoproterenol adandó.

Magas fokú AV-blokk: a bradycardiához hasonlóan kezelendő, tartós magas fokú AV-blokk esetén pacemaker-kezelés.

Szívelégtelenség: inotróp gyógyszerek (izoproterenol, dopamin vagy dobutamin) és diuretikumok alkalmazandók.

Hypotensio: vazopresszor gyógyszerek (dopamin, levarterenol-bitartarát) alkalmazandók.

Glükagon és kalcium-glükonát infúzió.

Az aktuális kezelés és adagolás a klinikai helyzet súlyosságától függ.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, közvetlen szívhatással, ATC kód: C08DB01.

A diltiazem terápiás előnyei feltehetően a kalciumion beáramlásának a szívizomzat és az érfali simaizomzat membrán-depolarizációjakor történő gátlásával függnek össze.

Hatásmechanizmus:

Bár az antianginás hatás pontos mechanizmusát még vizsgálják, a diltiazem valószínűleg a következő módon hat:

Coronariaspasmus okozta angina: a diltiazemről kimutatták, hogy hatékony dilatátora mind az epicardialis, mind a subendocardialis artériáknak. Gátolja a spontán és ergonovin indukálta coronariaspasmust.

Effort angina: a diltiazemről igazolták, hogy javítja a terhelési tűrőképességet, valószínűleg a szívizom oxigénigényének csökkentése révén. Ezt a szívfrekvencia és a szisztémás vérnyomás csökkentése révén éri el szubmaximális és maximális terhelés esetén.

Hypertonia: a diltiazem antihipertenzív hatását elsősorban az erek simaizomzatának relaxációja és a következményes perifériás érellenállás csökkenése útján fejti ki. A vérnyomáscsökkenés mértéke a hypertensio fokától függ, így magas vérnyomásos betegek antihipertenziv hatást észlelnek, míg normális vérnyomású betegek csak mérsékelt vérnyomásesést tapasztalnak.

Állatmodellekben a diltiazem interferál az ingerlékeny szövetek lassú (depolarizáló) ionáramával. Excitációs-kontrakciós szétcsatolást okoz különböző szívizomszövetekben anélkül, hogy az akciós potenciál konfigurációját megváltoztatná. A diltiazem relaxálja a coronariák simaizomzatát és tágítja mind a nagy, mind a kis coronaria artériákat olyan dózisszinteknél, ahol negatív inotróp hatása nincs vagy kismértékű. A következményes fokozott coronaria-átáramlás (epicardialis és subendocardialis) létrejön ischaemiás és nem-ischaemiás modellekben is, és dózisfüggő szisztémás vérnyomáscsökkenéssel és a perifériás rezisztencia csökkenésével társul.

Hemodinámiás és elektrofiziológiai hatás:

Egyéb kalcium-antagonistákhoz hasonlóan a diltiazem csökkenti a sinoatrialis és atrioventricularis ingervezetést izolált szövetekben, és az izolált preparátumokban negatív inotróp hatása van. Intakt állatban az AH-intervallum megnyúlása látható nagyobb dózisoknál.

Emberben a diltiazem meggátolja a spontán és az ergonovinnal indukált coronariaspasmust. Perifériás érellenállás-csökkenést és mérsékelt vérnyomáscsökkenést okoz, és terhelési tolerancia vizsgálatokban az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a diltiazem csökkentette a bármilyen fokú terhelés hatására létrejött szívritmus/vérnyomás-emelkedést. Az eddig végzett vizsgálatok, elsősorban a jó kamrafunkciójú betegeknél, nem mutatták ki a diltiazem negatív inotróp hatását; a perctérfogat (Cardiac Output, CO), az ejekciós frakció, a bal kamrai végdiasztolés nyomás nem változott. A diltiazem a nyugalmi szívfrekvenciát általában nem vagy csak kismértékben csökkenti.

Intravénásan adott 20 mg diltiazem megnyújtja az AH-vezetési időt és az AV-csomó funkcionális és effektív refrakter periódusát kb. 20 %-kal. Az AH-intervallum megnyúlása diltiazem alkalmazása mellett nem kifejezettebb I. fokú AV-blokk fennállása esetén. Sick-sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen megnyújtja a sinusritmus tartamát (egyes esetekben akár 50%-kal).

Legfeljebb 360 mg/nap adagok tartós per os alkalmazása a PR-szakasz kismértékű növekedését eredményezte, de általában nem okozott rendellenes megnyúlást.

A diltiazem antihipertenzív hatást fejt ki mind fekvő, mind álló helyzetben. Hirtelen felálláskor posturalis hypotoniát ritkán észleltek. A krónikus antihipertenzív hatáshoz reflexes tachycardia nem társul. A diltiazem csökkenti az érellenállást, növeli a perctérfogatot (a pulzustérfogat növelése révén) és kismértékben csökkenti, vagy nem változtatja meg a szívfrekvenciát. Dinamikus terhelés alatt a diasztolés vérnyomás emelkedése gátolt, míg a maximálisan elérhető szisztolés vérnyomás általában csökkent. Maximális terhelésnél sem változik, vagy csak enyhén csökken a szívfrekvencia. Tartós kezelés nem módosítja, vagy növeli a plazma katekolaminszinteket. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának fokozódását nem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

Per os alkalmazást követően a diltiazem 80-90%-ban szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. A jelentős „first-pass“ metabolizmus miatt a biohasznosulása kb. 40%. A maximális plazmakoncentrációt a bevételt követően 3-4 órával éri el.

Eloszlás:

Eloszlási térfogata kb. 5 l/ttkg. A diltiazem 70-85%-a kötődik a plazmafehérjékhez, az albuminkötődés mértéke 35-40%.

Biotranszformáció:

A diltiazem az alábbi módon metabolizálódik a májban:

• dezacetilálás elsődleges anyagcseretermékké;

• oxidatív O- és N-demetilálás;

• fenolos metabolitok konjugálása.

A változatlan formához viszonyítva az elsődleges metabolitok, az N-dezmetil-diltiazem és a dezacetil‑diltiazem farmakológiai aktivitása kisebb, a diltiazem aktivitásának kb. 20% vagy 25-50%‑a. A többi metabolit inaktív. Késleltetett metabolizáció a csökkent májfunkció következménye.

Elimináció:

A diltiazem kb. 35%-a metabolitok formájában eliminálódik, változatlan formában 2-4% a vesén keresztül, 60% pedig a széklettel ürül. Az átlagos eliminációs felezési idő 6 óra, de 2-11 óra között változhat.

A diltiazem eliminációs felezési ideje főként időskorú és csökkent vesefunkciójú betegekben megnövekedhet.

Ismételt dózisok esetén a diltiazem és a dezacetil-diltiazem a plazmában kismértékben kumulálódhat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenezis, mutagenezis, fertilitáscsökkenés

Huszonnégy hónapos patkány- és 21 hónapos egérkísérletekben karcinogenitásra utaló bizonyíték nem volt kimutatható. Mutagén hatás in vitro baktériumtesztekben sem jelentkezett.

A diltiazem-hidroklorid egereknél, patkányoknál és nyulaknál halálos és teratogén hatást (gerinc- és végtagfejlődési rendellenesség) gyakorolt az embriókra, és patkányoknál csökkentette a fertilitást. Emellett patkányoknál, nagy dózisok intraperitonealis alkalmazását követően, alacsony incidenciával cardiovascularis defektusokat diagnosztizáltak. A gestatio végén történő alkalmazás patkányoknál dystociához, valamint az utódok fokozott perinatalis mortalitásához vezetett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dilzem 90 mg retard filmtabletta:

Tablettamag:

Magnézium-sztearát,

Karmellóz-nátrium,

Hidrogénezett ricinusolaj,

Sztearinsav,

Laktóz‑monohidrát.

Filmbevonat:

Habzásgátló szilikon,

Makrogol 6000,

Titán-dioxid,

Hipromellóz,

Talkum.

Dilzem 120 mg retard filmtabletta:

Tablettamag:

Magnézium-sztearát,

Karmellóz-nátrium,

Hidrogénezett ricinusolaj,

Sztearinsav,

Laktóz‑monohidrát.

Filmbevonat:

Habzásgátló szilikon,

Makrogol 6000,

Titán-dioxid,

Hipromellóz,

Talkum.

Dilzem 180 mg retard filmtabletta:

Tablettamag:

Magnézium-sztearát,

Hidroxietil-cellulóz,

Hidrogénezett ricinusolaj,

Sztearinsav,

Laktóz‑monohidrát.

Filmbevonat:

Habzásgátló szilikon,

Makrogol 6000,

Titán-dioxid,

Hipromellóz,

Talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dilzem 90 mg retard filmtabletta

50 db retard filmtabletta átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Dilzem 120 mg retard tabletta

20 db, 50 db, 100 db retard filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Dilzem 180 mg retard filmtabletta

20 db, 50 db, 100 db retard filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés: X (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Kft.

1123 Budapest

Alkotás u. 53.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T- 1294/01 (Dilzem 90 mg retard filmtabletta 50×)

OGYI-T- 1294/02 (Dilzem 120 mg retard filmtabletta 20×)

OGYI-T- 1294/03 (Dilzem 120 mg retard filmtabletta 50×)

OGYI-T- 1294/04 (Dilzem 120 mg retard filmtabletta 100×)

OGYI-T- 1294/05 (Dilzem 180 mg retard filmtabletta 20×)

OGYI-T- 1294/06 (Dilzem 180 mg retard filmtabletta 50×)

OGYI-T- 1294/07 (Dilzem 180 mg retard filmtabletta 100×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Dilzem 90 mg retard filmtabletta: 1987. december 3.

Dilzem 120 mg, 180 mg retard filmtabletta: 2000. december 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

Dilzem 90 mg, 120 mg, 180 mg retard filmtabletta: 2010. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 15.