1. A GYÓGYSZER NEVE

Diovan 3 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat milliliterenként 3 mg valzartánt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

0,3 g szacharózt, 1,22 mg metil-parahidroxibenzoátot (E218), 5 mg poloxamert (188), 0,99 mg propilén‑glikolt (E1520) és 3,72 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelése 1‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, a Diovan belsőleges oldat alkalmazása javasolt. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.

Gyermekek, 1‑6 évesnél fiatalabb korig

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 1 mg/ttkg. Az alábbi táblázat az egyes dózisokhoz tartozó Diovan belsőleges oldat térfogatokat mutatja.

A gyermek testtömege	Valzartán dózis (1 mg/ttkg‑os szokásos kezdő dózis esetén)	A Diovan belsőleges oldat térfogata
10 kg	10 mg	3,5 ml
15 kg	15 mg	5,0 ml
20 kg	20 mg	6,5 ml
25 kg	25 mg	8,5 ml
30 kg	30 mg	10 ml

Egyes esetekben, amikor a vérnyomás gyorsabb csökkentésére van szükség, 2 mg/ttkg‑os, magasabb kezdő dózis adása is mérlegelhető. A dózist a vérnyomásválasz és a tolerálhatóság alapján kell módosítani, maximum naponta egyszer 4 mg/ttkg dózisig. A 4 mg/ttkg feletti dózisokat 1‑6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.

Hat éves életkor betöltésekor a 6‑17 éves gyermekek és serdülők számára előírt adagolásra való áttérés javasolt. Néhány gyermek és serdülő azonban kaphat magasabb valzartán dózist, mint a 6‑17 éves gyermekek és serdülők számára javasolt legmagasabb dózis. Ha ez a dózis jól tolerálható, akkor továbbra is alkalmazható a vérnyomás és a tolerálhatóság szoros megfigyelése mellett.

Gyermekek és serdülők, 6‑18 évesnél fiatalabb korig

A Diovan belsőleges oldat kezdő dózisa a 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetén naponta egyszer 20 mg (ami 7 ml oldatnak felel meg), és a 35 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetén naponta egyszer 40 mg (ami 13 ml oldatnak felel meg). A dózist a vérnyomásválasz alapján kell módosítani, és legfeljebb naponta egyszer 40 mg‑os valzartán dózisig emelhető (ami 13 ml oldatnak felel meg) a 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetén, illetve 80 mg‑ig (ami 27 ml oldatnak felel meg) a 35 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetén. A 6 éves kor előtt már valzartánnal kezelt gyermekek esetében lásd az 1‑6 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozó adagolást.

Váltás a Diovan filmtabletták és a Diovan belsőleges oldat között

A Diovan filmtabletta és a Diovan belsőleges oldat közötti váltás nem javasolt, kivéve, ha erre klinikai szempontból van szükség.

Amennyiben a Diovan filmtablettáról a Diovan belsőleges oldatra történő áttérés klinikai okból feltétlenül szükséges, a valzartán dózisát az alábbi táblázatban leírtnak megfelelően kell módosítani, és a vérnyomást gondosan monitorozni kell. A dózist a vérnyomásválasz és a tolerálhatóság alapján kell beállítani.

Filmtabletta	Oldat
Valzartán dózis	A váltáskor alkalmazandó valzartán dózis	Az alkalmazandó oldat térfogata
40 mg	20 mg	7 ml
80 mg	40 mg	13 ml
160 mg	80 mg	27 ml
320 mg	Az oldatból szükséges nagy mennyiség miatt, az oldat alkalmazása nem javasolt.	Nem értelmezhető.

Amennyiben a Diovan belsőleges oldatról a Diovan filmtablettára történő áttérés klinikai okból feltétlenül szükséges, kezdetben azonos milligrammnyi dózist kell alkalmazni. Ezt követően gyakori vérnyomás ellenőrzést kell végezni, tekintettel az aluldozírozás lehetőségére, és a dózist szükség esetén tovább kell emelni a vérnyomásválasz és a tolerálhatóság alapján.

A Diovan filmtabletták nem alkalmasak 1‑5 éves gyermekek és olyan betegek kezelésére, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

1 évesnél fiatalabb gyermekek

A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A Diovan biztonságosságát és hatásosságát azonban 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Alkalmazása 1‑18 évesnél fiatalabb, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A Diovan alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Alkalmazása 1‑18 évesnél fiatalabb, májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan‑nal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekeknél és serdülőknél

A Diovan 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Diovan bevehető étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Diovan egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperkalaemia

A Diovan egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Szükség esetén a káliumszintet monitorozni kell.

1. Vesekárosodás

2. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél kellő óvatossággal kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtteknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

4. Májkárosodás

5. A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Diovan‑t kellő óvatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

6. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegeknél ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a Diovan‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a Diovan‑kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.

Arteria renalis stenosis

Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő veséhez vezető arteria stenosisában szenvedő betegeknél nem igazolták a Diovan biztonságos alkalmazását.

Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél rövid ideig alkalmazva a Diovan-t, nem változott szignifikáns mértékben a vese hemodinamikája, a szérum kreatininszintje és a vér karbamid-nitrogén szintje (BUN). Azonban, mivel egyéb renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek fokozhatják a szérum karbamid-nitrogén- és kreatininszintet egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél, a betegek valzartán-kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkciót.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a Diovan veseátültetésben részesült betegeknél történő biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Elsődleges hyperaldosteronismus

Elsődleges hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad Diovan‑nal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Ahogy minden egyéb vazodilatátor esetében, aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Diabetes

A Diovan belsőleges oldat milliliterenként 0,3 g szacharózt tartalmaz. Ezt a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél figyelembe kell venni.

Örökletes fruktózintolerancia, glükóz-galaktóz malabszorpció vagy szacharáz-izomaltáz-hiány

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz-hiányban a Diovan belsőleges oldat nem szedhető, mert szacharózt tartalmaz.

Metil-parahidroxibenzoát

A Diovan belsőleges oldat metil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat (ezek esetleg később jelentkezhetnek).

Poloxamer

A Diovan belsőleges oldat poloxamert (188) tartalmaz, ami laza székletet idézhet elő.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 3,72 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,19%‑ának felnőtteknél.

Terhesség

Angiotenzin II‑receptor‑antagonistával (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AIIRA‑val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeknek más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Anamnézisben szereplő angiooedema

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát is). Közülük néhány beteg esetében már korábban is kialakult angiooedema egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Diovan‑kezelést azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angiooedema alakul ki, és a Diovan‑t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

A renin-angiotenzin rendszer serkentésével járó egyéb betegségek

Olyan (például súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő) betegeknél, akiknek a veseműködése a renin‑angiotenzin rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin-konvertáz-enzimgátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált is. Mivel a valzartán angiotenzin II‑antagonista, nem zárható ki, hogy a Diovan alkalmazása a vesefunkció károsodásával járhat.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád‑kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros monitorozása mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerformák közötti váltás

A Diovan belsőleges oldat nem bioekvivalens a tabletta gyógyszerformával, és a betegeket nem lehet egyikről a másikra átállítani, kivéve, ha erre klinikai szempontból van szükség. Az adagolási ajánlásokkal kapcsolatban lásd a 4.2 pontot.

Vesekárosodás

A Diovan alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell a valzartán‑kezelés során. Ez különösen fontos abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek.

Májkárosodás

A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan‑nal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB‑kel, ACE‑gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, – beleértve a Diovan‑t is – és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítium-szintjének gondos monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább nőhet.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszintjének monitorozása ajánlott.

Egyidejű alkalmazásuk elővigyázatosságot igényel

Nem‑szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív nem‑szteroid gyulladáscsökkentőket

Az angiotenzin II‑antagonisták és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angioteoinzin II‑antagonisták és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció‑károsodás kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott monitorozni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert. Az uptake‑transzporter‑inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter‑inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Egyéb készítmények

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő hatóanyagok egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Gyermekek és serdülők

Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán és egyéb, olyan hatóanyagok együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintjét, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA) alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az AT II‑antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, azonban feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII‑receptor‑antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeknek más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállniuk, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott.

Az ATII‑receptor‑antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy az AIIRA‑kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz; lásd továbbá az 5.3 pontot, Preklinikai biztonságossági adatok.

Amennyiben az AIIRA expozíció a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknél az anya AIIRA-t szedett, szorosan figyelni kell az esetleges hypotonia kialakulását (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a valzartán szoptatás alatt alkalmazásáról, a Diovan alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt. Ilyen esetben – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – a Diovan helyett olyan kezelés alkalmazása javasolt, amelynek biztonságossága jobban alátámasztott.

Termékenység

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6‑szorosa (a számítások napi 320 mg‑os per os dózist és 60 kg‑os beteget tételeznek fel).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felnőtteknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája hasonló volt, mint a placebocsoportban, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. A mellékhatások incidenciája nem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem.

A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza.

Gyógyszer mellékhatások

A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, _{< 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).}

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A készítmény forgalomba hozatala után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban „Nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.

• Hypertonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Hemoglobinszint csökkenés, a hematokritérték csökkenése, neutropenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	Emelkedett szérumkáliumszint, hyponatraemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hasi fájdalom
Nagyon ritka	Intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	A májfunkciós értékek emelkedése, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését is
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Fáradtság

Gyermekek és serdülők

Hypertonia

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket a vizsgálat egy kiterjesztett időszaka követte) és egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban 711, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb, olyan, krónikus vesebetegségben szenvedő, vagy abban nem szenvedő gyermek és serdülő vett részt, akik közül 560 beteg valzartánt kapott. Az izolált emésztőrendszeri rendellenességek (mint például hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a gyógyszer 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági profilja és a felnőtt betegeknél korábban jelentett biztonságossági profil között a mellékhatások típusát, gyakoriságát és súlyosságát illetően nem azonosítottak jelentős különbségeket.

A legfeljebb 1 éven át tartó Diovan‑kezelés után a 6‑16 éves gyermekek és serdülők neurokognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen klinikailag jelentős ártalmas hatást.

Ötszázhatvan (560) vagy valzartán‑monoterápiát [n = 483] vagy valzartánt is tartalmazó, kombinált vérnyomáscsökkentő kezelést [n = 77] kapó hypertoniás gyermek és serdülő (6‑17 éves) bevonásával végzett vizsgálatok összesített analízisét végezték el. Az 560 betegből 85‑nek (15,2%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási GFR < 90 ml/perc/1,73m²). Összesen 45 (8,0%) beteg hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos események miatt. Összesen 111 (19,8%) beteg észlelt gyógyszer okozta mellékhatást, és a fejfájás (5,4%), szédülés (2,3%) és hyperkalemia (2,3%) volt a leggyakoribb. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a hyperkalaemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a vér emelkedett kreatininszintje (5,9%) és a hypotonia volt (4,7%). A krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás (5,1%) és a szédülés volt (2,7%). Gyógyszer okozta mellékhatásokat gyakrabban észleltek a más vérnyomáscsökkentőkkel kombinációban valzartánt kapó betegeknél, mint a valzartán-monoterápiát kapóknál.

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását 1‑6 évesnél fiatalabb gyermekeknél értékelték három randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy kiterjesztett szakasz is követett). Az első vizsgálatban 90, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeknél két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének elszigetelt eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan betegcsoportban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. A Diovan‑nal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A következő két vizsgálatban, amelybe 202, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeket soroltak be random módon, a valzartán-kezelés mellett sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek.

A kétszázkettő (202) hypertoniás gyermek (1‑6 évesnél fiatalabb) bevonásával végzett két következő vizsgálat összesített analízisében minden beteg valzartán monoterápiát kapott a kettős vak szakaszokban (kivéve a placebo megvonásos szakaszt). Közülük 186 beteg folytatta a kezelést vagy kiterjesztett vizsgálatban vagy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban. A 202 betegből 33‑nak (16,3%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási érték: eGFR < 90 ml/perc). A kettős vak szakaszban két beteg (1%), a nyílt elrendezésű vagy a kiterjesztett vizsgálatban pedig négy beteg (2,1%) hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. A kettős vak szakaszban 13 beteg (7,0%) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a hányás n = 3 (1,6%) és hasmenés n = 2 (1,1%) voltak.

A krónikus vesebetegek csoportjában egy mellékhatás (hasmenés) volt. A nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban a betegek 5,4%-a (10/186) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás az étvágycsökkenés volt, amit két beteg (1,1%) jelentett. Mind a kettős vak szakaszban, mind a nyílt elrendezésű szakaszokban jelentettek hyperkalaemiát, mindkét szakaszban egy-egy betegnél. Sem a kettős vak, sem a nyílt elrendeződésű vizsgálatokban nem jelentettek hypotoniát vagy szédülést.

Hyperkalaemiát gyakrabban figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő 1‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A hyperkalaemia kockázata magasabb lehet az 1‑5 éves gyermekeknél, mint a 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt gyógyszer által okozott mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

• Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél történt a vizsgálat)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hyperkalaemia
Nem ismert	Emelkedett szérumkáliumszint, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Szédülés, orthostaticus szédülés
Nem gyakori	Syncope, fejfájás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypotonia, orthostaticus hypotonia
Nem ismert	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hányinger, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	A májfunkciós értékek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Angioneuroticus oedema
Nem ismert	Dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Veseelégtelenség és vesekárosodás
Nem gyakori	Akut veseelégtelenség, a szérum kreatininszint emelkedése
Nem ismert	A vér karbamid-nitrogén-szint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Gyengeség, fáradtság

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Diovan túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.

Kezelés

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget le kell fektetni, és vértérfogat-pótlást kell végezni.

A valzartán valószínűleg nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II‑antagonisták, önmagukban, ATC kód: C09CA03

A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang‑II)-receptor-antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT₁‑receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán által okozott AT₁‑receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT₂‑receptort, ami valószínűleg ellensúlyozza az AT₁‑receptor‑hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT₁-receptorokon, és sokkal nagyobb (kb. 20 000-szeres) affinitással kötődik az AT₁‑receptorokhoz, mint az AT₂‑receptorokhoz. A valzartánról nem ismert, hogy kötődik-e egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormonreceptorhoz vagy ioncsatornához, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II, működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja, és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P‑anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ánál, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ánál fordult elő köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-nál (p < 0,05).

Alkalmazása felnőtteknél

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.

A legtöbb betegnél egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható, és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A Diovan hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánatos klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérum kreatinin < 120 mikromól/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) mennyiségének csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%‑kal (–24.2 mikrogramm/perc; 95% CI: –40,4 - –19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1.7 mikrogramm/perc; 95% CI: –5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0.001), annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.

A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391, 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérum kreatininszint = 80 mikromól/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (napi egyszer 160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztása 160 mg valzartán hatására szignifikánsan, 36%-kal (95%‑os CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%‑kal csökkent (95%‑os CI: 31–54%) a kiindulási szinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor‑blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE‑gátló vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén‑csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén‑csoportban, mint a placebocsoportban.

Hypertonia (gyermekek és serdülők)

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, 561, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú gyermeknél és serdülőnél, valamint 165, 1 és 6 éves kor közötti gyermeknél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti betegségek és az elhízás voltak.

Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél

Egy 261, 6 és 16 éves kor közötti, hypertoniás gyermeknél és serdülőnél végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege kevesebb volt mint 35 kg, 10, 40 vagy 80 mg‑os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál több volt, 20, 80 és 160 mg‑os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) szignifikánsan, sorrendben 8, 10 és 12 Hgmm‑rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra állították át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm‑rel alacsonyabb volt, mint a placebokezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebokezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban állandó volt.

Egy második klinikai vizsgálatban 300, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú hypertoniás gyermek és serdülő vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegeket randomizálták valzartán- vagy enalapril‑tablettát 12 héten keresztül kapó csoportokba. A ≥ 18 kg és < 35 kg testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak. Azok, akiknek a testtömege ≥ 35 kg és < 80 kg volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak. A ≥ 80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalapril kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt („nem rosszabb mint” [non-inferiority] p‑érték < 0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán-kezelés mellett 9,1 Hgmm‑rel, az enalapril-kezelés mellett 8,5 Hgmm‑rel csökkent.

Egy harmadik, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyben 150, 6‑17 éves hypertoniás gyermek és serdülő vett részt, az arra alkalmas betegek (a szisztolés vérnyomás ≥ 95. percentilis az életkor, nem és testmagasság alapján) 18 hónapig kaptak valzartánt a biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése érdekében. Az ebben a vizsgálatban résztvevő 150 beteg közül 41 beteg kapott még egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert. A betegeknél az adagolás a kezdő és a fenntartó dózis esetén a testtömeg‑kategóriákon alapult. A > 18 – < 35 kg os, a ≥ 35 – < 80 kg-os és a ≥ 80 – < 160 kg os testtömegű betegek sorrendben 40 mg‑ot, 80 mg‑ot és 160 mg‑ot kaptak, és a dózisokat egy hét után sorrendben 80 mg‑ra, 160 mg‑ra és 320 mg‑ra emelték. A bevont betegek felének (50,0%, n = 75) krónikus vesebetegsége volt, a betegek 29,3%‑ának (44) 2. stádiumú (GFR 60‑89 ml/perc/1,73m²) vagy 3. stádiumú (GFR 30‑59 ml/perc/1,73m²) krónikus vesebetegsége volt. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm volt az összes betegnél (kiindulási érték: 133,5 Hgmm), 18,4 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 131,9 Hgmm), és 11,5 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 135,1 Hgmm). A vérnyomás teljes beállítását elérő betegek százalékaránya (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95. percentilis) kissé magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedők csoportjában (79,5%), mint a krónikus vesebetegségben nem szenvedők csoportjában (72,2%).

Klinikai tapasztalat a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél

Három klinikai vizsgálatot végeztek 291, 1 és 5 éves kor közötti betegnél. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem vontak be.

A 90 betegnél végzett első vizsgálatban a dózisfüggő választ nem tudták kimutatni, de a 75 betegnél végzett második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomáscsökkenéssel jártak.

A harmadik vizsgálat egy 6 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a valzartán dózisfüggő válaszát értékelték 126, 1 és 5 éves kor közötti, hypertoniás, krónikus vesebetegségben szenvedő vagy nem szenvedő gyermeknél, akiket 0,25 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg dózist kapó csoportokba randomizáltak. A végpontban az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás csökkenése 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 8,5/6,8 Hgmm, míg 0,25 mg/ttkg valzartán mellett 4,1/0,3 Hgmm volt (p = 0,0157 / p < 0,0001). Hasonlóképpen, a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek alcsoportjában az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás szintén csökkenést mutatott, 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 9,2/6,5 Hgmm‑rel, míg 0,25 mg/ttkg mellett 1,2/+1,3 Hgmm‑rel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Diovan vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A valzartán önmagában történő per os alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1‑2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.

Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-expozíció (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (c_max) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a Diovan bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás:

A valzartán steady-state (dinamikus egyensúlyi állapot) megoszlási térfogata körülbelül 17 l intravénás beadás után, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%‑ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció:

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen a dózis csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció:

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½alfa < 1 óra és t_½béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (a dózis kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (a dózis kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma‑clearance-e kb. 2 l/óra, vese‑clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

1. Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Annak megfelelően, hogy a valzartán esetében a renalis clearance az összclearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a szisztémás expozíció között. Ezért vesekárosodás (kreatinin‑clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc vagy dialízis kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.

Májkárosodás

A felszívódott dózis kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészségesekhez viszonyítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán plazmakoncentrációja és a májkárosodás súlyossága között. A Diovant nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy 26, hypertoniás 1 és 16 éves kor közötti gyermek és serdülő bevonásával végzett vizsgálatban egyetlen dózis valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/ttkg, 80 mg‑os maximális dózissal) adásakor a valzartán‑clearance (liter/óra/ttkg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt (lásd az 5.2 pontban a Felszívódás című részt).

Vesekárosodás

A valzartán alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányoknál az anyai toxikus dózist (600 mg/ttkg/nap) a vemhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az utódokban (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányoknál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap‑os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest‑paraméterek (erithrocyták, hemoglobinszint, hematokritérték) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazmakarbamidszint, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophilia a hímekben) változását okozták. A patkányoknál alkalmazott dózisok (200‑600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosai a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap-os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmoknál hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett karbamid- és kreatininszinttel járt.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonítottak, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az embereknél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának úgy tűnik, hogy nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő folyamatos per os adagolása már 1 mg/ttkg/nap‑os adagnál maradandó, irreverzibilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/ttkg/nap‑os gyermekgyógyászati dózis 10‑35%‑a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin‑konvertáló enzim inhibitorok és az angiotenzin II 1‑es receptor‑blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak humán vonatkozásban a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renalis maturatióra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4‑6. hét) nem tudták kizárni. A functionalis renalis maturatio embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz

metil-parahidroxibenzoát (E218)

kálium-szorbát

poloxamer (188)

citromsav

trinátrium-citrát

feketeáfonya-ízű mesterséges ízesítő (538926 C)

propilén-glikol (E1520)

nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

sósav (pH beállításhoz)

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó. Felbontást követően az üveg legfeljebb 3 hónapig, legfeljebb 30 °C‑on tárolható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

180 ml‑es, borostyán színű, III‑as típusú üveg, gyermekbiztonsági-záras, fehér, polipropilén kupakkal, amelyben egy korong alakú polietilén tömítés és egy, a felbontást jelző sárga vagy színtelen gyűrű van. Emellett a csomagolás részét képezi egy adagolókészlet, amely egy 5 ml‑es polipropilén adagoló szájfecskendőből, egy, az üvegbe nyomható adapterből és egy 30 ml‑es polipropilén adagolópohárból áll.

Kiszerelés: 1 üveg 160 ml belsőleges oldatot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft.

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47., Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-8484/15 Diovan 3 mg/ml belsőleges oldat 160 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 7.