1. A GYÓGYSZER NEVE

Diovan 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga, hosszúkás, enyhén domború, metszett élű, egyik oldalukon bemetszéssel ellátott filmtabletták. A bemetszés egyik oldalán „D”, másikon „O” mélynyomás, míg a filmtabletta másik oldalán „NVR” felirat látható.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia

Hypertonia kezelése 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

Szimptómás szívelégtelenségben vagy aszimptómás balkamrai szisztolés működészavarban szenvedő, klinikailag stabil állapotú felnőtt betegek kezelése, akik nemrégiben (legalább 12 órával és legfeljebb 10 nappal korábban) szívizominfarktuson estek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Szívelégtelenség

Szimptómás szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelése, ha az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlót nem tolerálják, vagy a béta‑blokkolókat nem toleráló betegek ACE‑gátló kezelésének kiegészítésére, ha mineralokortikoid-receptor-antagonista nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

Klinikailag stabil állapotú betegeknél a kezelést már 12 órával a szívizominfarktus után el lehet kezdeni. A naponta kétszer 20 mg-os kezdő adag után a valzartán adagját fokozatosan kell emelni a naponta kétszer 40 mg, 80 mg, ill. 160 mg‑os adagra a következő néhány hét során. A kezdő adagot a 40 mg‑os felezhető tabletta kettétörésével lehet elérni.

A maximális céldózis naponta kétszer 160 mg. Általánosságban a napi 2×80 mg adagot a kezelés megkezdését követően 2 héttel, a maximális céldózist, vagyis a napi 2×160 mg adagot 3 hónappal a kezelés megkezdése után javasolt elérni, figyelembe véve, hogy a beteg mennyire tolerálja a gyógyszert. Tünetekkel járó hypotonia vagy veseműködési zavar előfordulása esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését.

A valzartán a szívizominfarktus utáni egyéb kezeléseket – trombolitikumokat, acetilszalicilsavat, béta‑blokkolókat, sztatinokat vagy diuretikumokat – kapó betegek esetében is alkalmazható. Az ACE‑gátlóval való kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.

Szívelégtelenség

A Diovan ajánlott kezdő adagja naponta kétszer 40 mg. Az adag naponta kétszer 80, ill. 160 mg-ig emelhető legalább kéthetes intervallumokban, a beteg által tolerált legnagyobb dózisig. Az egyidejűleg adott diuretikumok adagjának csökkentése megfontolandó. Klinikai vizsgálatokban napi 320 mg volt a maximális adag több részletre elosztva.

A valzartán alkalmazható más, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló terápiával. Azonban nem javasolt az ACE-gátló, valzartán és béta‑blokkoló vagy káliummegtakarító diuretikum hármas kombinációja (lásd 4.4 és 5.1 pont). A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is.

Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk

Idősek

Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a Diovan ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózisa nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkori hypertonia

Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, a Diovan belsőleges oldat alkalmazása javasolt. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.

Gyermekek és serdülők, 6‑tól 18 évesnél fiatalabb korig

A Diovan filmtabletta kezdő adagja 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, és 35 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. A dózist a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció és a tolerálhatóság alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális dózisokat lásd az alábbi táblázatban.

Az itt felsoroltnál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt.

Testtömeg	A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális tabletta dózisok
≥ 18 kg – < 35 kg	80 mg
≥ 35 kg – < 80 kg	160 mg
≥ 80 kg – ≤ 160 kg	320 mg

A 6 éves kor előtt már valzartánnal kezelt gyermekek esetében lásd a Diovan belsőleges oldat adagolását (Gyermekek, 1‑6 évesnél fiatalabb korig).

6 évesnél fiatalabb gyermekek

Az 1‑5 éves gyermekeknek és azoknak, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, a Diovan belsőleges oldat alkalmazása javasolt. A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A Diovan biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Váltás a Diovan belsőleges oldatról Diovan filmtablettára

Amennyiben a Diovan belsőleges oldatról a Diovan filmtablettára történő áttérés klinikai okból feltétlenül szükséges, kezdetben azonos milligrammnyi dózist kell alkalmazni. Ezt követően gyakori vérnyomás‑ellenőrzést kell végezni, tekintettel az aluldozírozás lehetőségére; és a dózist szükség esetén tovább kell emelni a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció és a tolerálhatóság alapján.

Alkalmazása 6‑18 évesnél fiatalabb, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Alkalmazása 6‑18 évesnél fiatalabb, májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan‑nal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekeknél és serdülőknél

A Diovan nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

A Diovan bevehető étkezéstől függetlenül, és vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Diovan egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperkalaemia

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.), nem ajánlott. Szükség esetén a káliumszintet monitorozni kell.

2. Vesekárosodás

3. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e < 10 ml/perc, valamint a dialízis alatt alló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtteknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

5. Májkárosodás

6. A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Diovan‑t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

8. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegeknél ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a Diovan‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a Diovan-kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.

Arteria renalis stenosis

Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő veséhez vezető arteria stenosisában szenvedő betegeknél nem igazolták a Diovan biztonságos alkalmazását.

Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél rövid ideig alkalmazva a Diovan-t, nem változott szignifikáns mértékben a vese hemodinamikája, a szérum kreatinin és a vér karbamid-nitrogén szintje (BUN). Azonban, mivel egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek fokozhatják a szérum karbamid-nitrogén- és kreatininszintet egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél, a betegek valzartán-kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkciót.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a Diovan veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Elsődleges hyperaldosteronismus

Elsődleges hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad Diovan‑nal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor-antagonista- (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

A kaptopril és valzartán kombinációja nem bizonyult klinikailag előnyösebbnek, de növelte a mellékhatások kialakulásának kockázatát a valzartán- vagy a kaptopril-monoterápiához képest (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ezért a valzartán ACE-gátlóval történő kombinálása nem ajánlott.

Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a kezelés megkezdésekor óvatosságra van szükség. Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont).

Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a Diovan szedése gyakran kismertékű vérnyomáscsökkenést eredményez, de tüneteket okozó hypotonia miatt a kezelés megszakítására általában nincs szükség, ha az adagolási utasításokat követjük (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenség

A mellékhatások, különösen a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázata nőhet, ha a Diovan‑t ACE‑gátlóval kombinációban alkalmazzák. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE‑gátló, béta‑blokkoló és Diovan hármas kombináció nem hozott klinikai hasznot (lásd 5.1 pont). Úgy tűnik, hogy ez a kombináció fokozza a mellékhatások kockázatát, és ezért nem javasolt. Az ACE‑gátló, mineralokortikoid-receptor-antagonista és valzartán hármas kombináció szintén nem javasolt. Ezek a kombinációk csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Óvatosság szükséges a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdésekor. A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont).

A Diovan alkalmazása a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran okoz kismertékű vérnyomáscsökkenést, de a kezelés leállítása a tartós szimptómás hypotonia miatt általában nem szükséges, feltéve, hogy az adagolási javaslatokat betartják (lásd 4.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet (például a súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél), az ACE-gátló-kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, valamint ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal volt összefüggésbe hozható. Mivel a valzartán egy angiotenzin II-receptor-blokkoló, nem zárható ki, hogy a Diovan alkalmazása kapcsolatban állhat a vesefunkció romlásával.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Anamnézisben szereplő angiooedema

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát). Közülük néhány beteg esetében már korábban is kialakult angiooedema egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Diovan-kezelést azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angiooedema alakul ki, és a Diovan‑t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros monitorozása mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Vesekárosodás

Alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell a valzartán‑kezelés során. Ez különösen fontos abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek.

Májkárosodás

A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Diovan‑nal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB‑kel, ACE‑gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, – beleértve a Diovan‑t is – és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítium-szintjének gondos monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszintjének monitorozása ajánlott.

Egyidejű alkalmazásuk elővigyázatosságot igényel

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a COX-2-gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

Az angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció-károsodás kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott monitorozni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter-inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter‑inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Egyéb készítmények

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő hatóanyagok egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Gyermekek és serdülők

Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintjét, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA-kezelés kockázatára vonatkozó kontrollos epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 pontot, Preklinikai biztonságossági adatok.

Amennyiben az AIIRA expozíció a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknél az anya AIIRA-t szedett, szorosan figyelni kell az esetleges hypotonia kialakulását (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a Diovan alkalmazása nem ajánlott, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

Termékenység

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap‑os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6‑szorosa (a számítások napi 320 mg‑os per os dózist és egy 60 kg‑os beteget tételeznek fel).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felnőtteknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája hasonló volt, mint a placebocsoportban, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. A mellékhatások incidenciája nem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem.

A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza.

Gyógyszer mellékhatások

A gyógyszer mellékhatások gyakoriság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A készítmény forgalomba hozatala után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban „Nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.

• Hypertonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Hemoglobinszint-csökkenés, a hematokritérték csökkenése, neutropenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	Emelkedett szérumkáliumszint, hyponatraemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hasi fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	A májfunkciós értékek emelkedése, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését is
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, kiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Fáradtság

Gyermekek és serdülők

Hypertonia

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket a vizsgálat egy kiterjesztett időszaka követte) és egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban 711, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú, olyan, krónikus vesebetegségben szenvedő, vagy abban nem szenvedő gyermek és serdülő vett részt, akik közül 560 beteg valzartánt kapott. Az izolált emésztőrendszeri rendellenességek (mint például hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a gyógyszer 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági profilja és a felnőtt betegeknél korábban jelentett biztonságossági profil között a mellékhatások típusát, gyakoriságát és súlyosságát illetően nem azonosítottak jelentős különbségeket.

A legfeljebb 1 éven át tartó Diovan‑kezelés után a 6‑16 éves gyermekek és serdülők neurokognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen, klinikailag jelentős ártalmas hatást.

Ötszázhatvan (560) vagy valzartán-monoterápiát [n = 483] vagy valzartánt is tartalmazó, kombinált vérnyomáscsökkentő kezelést [n = 77] kapó hypertoniás gyermek és serdülő (6‑17 éves) bevonásával végzett vizsgálatok összesített analízisét végezték el. Az 560 betegből 85‑nek (15,2%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási GFR < 90 ml/perc/1,73m²). Összesen 45 (8,0%) beteg hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos események miatt. Összesen 111 (19,8%) beteg észlelt gyógyszer okozta mellékhatást, és a fejfájás (5,4%), szédülés (2,3%) és hyperkalemia (2,3%) volt a leggyakoribb. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a hyperkalaemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a vér emelkedett kreatininszintje (5,9%) és a hypotonia volt (4,7%). A krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás (5,1%) és a szédülés volt (2,7%). Gyógyszer okozta mellékhatásokat gyakrabban észleltek a más vérnyomáscsökkentőkkel kombinációban valzartánt kapó betegeknél, mint a valzartán-monoterápiát kapóknál.

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását 1‑6 évesnél fiatalabb gyermekeknél értékelték három randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy kiterjesztett szakasz is követett). Az első vizsgálatban 90, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeknél két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének elszigetelt eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan betegcsoportban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. A Diovan‑nal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A következő két vizsgálatban, amelybe 202, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeket soroltak be random módon, a valzartán-kezelés során sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek.

A kétszázkettő (202) hypertoniás gyermek (1‑6 évesnél fiatalabb) bevonásával végzett két következő vizsgálat összesített analízisében minden beteg valzartán monoterápiát kapott a kettős vak szakaszokban (kivéve a placebo megvonásos szakaszt). Közülük 186 beteg folytatta a kezelést vagy kiterjesztett vizsgálatban vagy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban. A 202 betegből 33‑nak (16,3%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási érték: eGFR < 90ml/perc). A kettős vak szakaszban két beteg (1%), a nyílt elrendezésű vagy a kiterjesztett vizsgálatban pedig négy beteg (2,1%) hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. A kettős vak szakaszban 13 beteg (7,0%) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a hányás n = 3 (1,6%) és hasmenés n = 2 (1,1%) voltak.

A krónikus vesebetegek csoportjában egy mellékhatás (hasmenés) volt. A nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban a betegek 5,4%-a (10/186) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás az étvágycsökkenés volt, amit két beteg (1,1%) jelentett. Mind a kettős vak szakaszban, mind a nyílt elrendezésű szakaszokban jelentettek hyperkalaemiát, mindkét szakaszban egy-egy betegnél. Sem a kettős vak, sem a nyílt elrendeződésű vizsgálatokban nem jelentettek hypotoniát vagy szédülést.

Hyperkalaemiát gyakrabban figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő 1‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A hyperkalaemia kockázata magasabb lehet az 1‑5 éves gyermekeknél, mint a 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt gyógyszer okozta mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

• Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél vizsgálták)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert		Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert		Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori		Hyperkalaemia
Nem ismert		Emelkedett szérumkáliumszint, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori			Szédülés, orthostaticus szédülés
Nem gyakori			Syncope, fejfájás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori			Szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Gyakori		Hypotonia, orthostaticus hypotonia
Nem ismert		Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori		Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori		Hányinger, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert		A májfunkciós értékek emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori			Angioneuroticus oedema
Nem ismert			Dermatitis bullosa, kiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert			Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Veseelégtelenség és vesekárosodás
Nem gyakori	Akut veseelégtelenség, a szérum kreatininszint emelkedése
Nem ismert	A vér karbamid nitrogénszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Gyengeség, fáradtság

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Diovan túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.

Kezelés

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget le kell fektetni, és vértérfogat-pótlást kell végezni.

A valzartán valószínűleg nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták, önmagukban, ATC kód: C09CA03

A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang‑II)-receptor-antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT₁‑receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT₁-receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT₂‑receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT₁-receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT₁-receptorokon, és sokkal nagyobb (kb. 20 000-szeres) affinitással kötődik az AT₁‑receptorokhoz, mint az AT₂‑receptorokhoz. A valzartánról nem ismert, hogy kötődik-e egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormonreceptorhoz vagy ioncsatornához, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang-I-et Ang-II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II-receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P-anyagot.

Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló-kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ánál, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ánál fordult elő köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-nál (p < 0,05).

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

A VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) vizsgálat randomizált, kontrollos, kettős vak nemzetközi vizsgálat volt, 14 703 beteg bevonásával, akik heveny szívizominfarktuson estek át, és pangásos szívelégtelenség jeleit, tüneteit, illetve radiológiai jeleit és/vagy a balkamrai szisztolés funkció zavarát mutatták (ami abban nyilvánult meg, hogy az ejekciós frakció ≤ 40% volt a radioizotópos ventriculographia során, vagy ≤ 35% az echocardiographia, illetve kamrai kontrasztos angiographia alkalmával). A betegeket a myocardialis infarctus tüneteinek kezdete után, 12 órától 10 napig terjedő időszakon belül véletlenszerűen sorolták a három kezelési csoport egyikébe: valzartán, kaptopril, vagy valzartán+kaptopril kombinált kezelés. A kezelés átlagosan két évig tartott. Az elsődleges végpont a bármely okból eredő halálozásig eltelt idő volt.

A valzartán ugyanolyan hatékony volt a szívizominfarktus utáni, bármely okból bekövetkező halálozás csökkentésében, mint a kaptopril. A bármely okból bekövetkező halálozás a valzartán‑ (19,9%), a kaptopril‑ (19,5%) és a valzartán+kaptopril (19,3%) kezelést kapó csoportban is hasonló volt. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett plusz előnyt a kaptopril‑monoterápiához képest. Az életkor, a nem, a rassz, az induláskor alkalmazott kezelések, vagy az alapbetegség alapján nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező halálozásban. A valzartán hatásos volt a szív- és érrendszeri eredetű halálozások, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi felvételek, a szívizominfarktus-ismétlődések, az újraélesztést igénylő szívleállások és a nem‑fatális kimenetelű stroke-ok számának csökkentését és az ezek (a másodlagos összetett végpont) bekövetkeztéig eltelt időt tekintve is.

A valzartán biztonságossági profilja összhangban van a szívizominfarktus utáni betegek klinikai állapotának lefolyásával. A veseműködés tekintetében a szérum-kreatininszint megkétszereződését a valzartánnal kezelt betegek 4,2%-ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 4,8%-ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 3,4%-ánál figyelték meg. A kezelést a valzartánnal kezelt betegek 1,1%-ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 0,8%-ánál kellett megszakítani a veseműködés különböző zavarai miatt. Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.

Nem volt különbség a bármely okból bekövetkező, illetve a szív- és érrendszeri eredetű mortalitásban és morbiditásban, ha béta-blokkolókat alkalmaztak együtt a valzartán+kaptopril kombinációval, csak valzartánnal, vagy csak kaptoprillel. A vizsgált gyógyszeres kezeléstől függetlenül a mortalitás kisebb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta‑blokkolóknak az e betegek körében ismert kedvező hatása a jelen vizsgálatban is megmaradt.

Szívelégtelenség

A Val-HeFT randomizált, placebokontrollos, nemzetközi klinikai vizsgálat volt, amelyben a valzartán NYHA II-es (62%), III-as (36%) és IV-es (2%) stádiumú, szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitásra kifejtett hatását vizsgálták 5 010 olyan betegnél, akiknek a balkamrai ejekciós frakciója < 40%, a balkamrai belső diasztolés átmérő (LVIDD) > 2,9 cm/m² volt és konvencionális terápiában részesültek. Az alapkezelés ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%) és béta-blokkolókat (36%) jelentett. Az átlagos nyomonkövetés csaknem 2 év volt. A Val-HeFT-ben a Diovan átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak 2 elsődleges végpontja volt: bármely okból bekövetkező halálozás (a halálig eltelt idő), illetve összetett mortalitás és szívelégtelenségi morbiditás (az első betegséggel kapcsolatos eseményig eltelt idő; összetett végpont), úgymint halál, hirtelen halált követő újraélesztés, szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy pozitív inotróp vagy vazodilatátor gyógyszer legalább négy órás intravénás adása, hospitalizáció nélkül.

A bármilyen okból bekövetkező halálozás aránya hasonló volt a valzartán- (19,7%) és a placebocsoportban (19,4%) (p = NS). A kezelés primer haszna az első szívelégtelenség miatti hospitalizációig eltelt idő terén kimutatható 27,5%-os (95%-os CI: 17-37%) (valzartán‑csoport: 13,9%, placebocsoport: 18,5%) kockázatcsökkenés volt. A hármas kezelést kapó (ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán) betegek esetében az eredmények látszólag a placebo előnyét mutatták (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebocsoportban a valzartán‑csoportban megfigyelt 25,4%-hoz képest).

A betegek egy olyan alcsoportjában, akik nem kaptak ACE-gátlót (n = 366), voltak legjelentősebb előnyök a morbiditás szempontjából. Ebben az alcsoportban a valzartánnal a bármely okból bekövetkező halálozás szignifikáns, 33%-os csökkenése volt elérhető a placebóhoz képest (95%-os CI: –6% - 58%) (valzartán: 17,3%, placebo: 27,1%); az összetett mortalitási és morbiditási kockázat is szignifikánsan, 44%-kal csökkent (valzartán: 24,9%, placebo: 42,5%).

A béta-blokkoló nélkül, ACE-gátlóval kezelt betegeknél a bármely okból bekövetkező halálozás a valzartán- (21, 8%) és a placebo- (22,5%) csoportban hasonló volt (p = NS). A valzartán esetében az összetett mortalitási és morbiditási kockázat szignifikánsan, 18,3%-kal csökkent a placebóhoz képest (valzartán: 31,0%, placebo: 36,3%) (95%-os CI: 8% - 28%).

A Val-HeFT teljes populációjában a valzartánnal kezelt betegeknél jelentős javulás mutatkozott a NYHA stádium és a szívelégtelenség jelei és tünetei, mint dyspnoe, fáradtság, ödéma és a rendellenes légzéshangok tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A valzartánnal kezelt betegek életminősége – a Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life skála szerint – a kezelés végére a placebóhoz képest jobb volt. Az ejekciós frakció a valzartánnal kezelt betegeknél szignifikánsan növekedett, a LVIDD szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés végén, a placebóval összehasonlítva.

Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2‑es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE‑gátló vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2‑es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Hypertonia

A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, 561, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú gyermeknél és serdülőnél, valamint 165, 1 és 6 éves kor közötti gyermeknél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti betegségek és az elhízás voltak.

Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél

Egy 261, 6 és 16 éves kor közötti, hypertoniás gyermeknél és serdülőnél végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege kevesebb volt mint 35 kg, 10, 40 vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál több volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) szignifikánsan, sorrendben 8, 10 és 12 Hgmm‑rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra állították át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm‑rel alacsonyabb volt, mint a placebokezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebokezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban állandó volt.

Egy második klinikai vizsgálatban 300, 6 évestől 18 évesnél fiatalabb korú hypertoniás gyermek és serdülő vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegeket randomizálták valzartán- vagy enalapril-tablettát 12 héten keresztül kapó csoportokba. A ≥ 18 kg és < 35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak. Azok, akiknek a testtömege ≥ 35 kg és < 80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak. A ≥ 80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalapril kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt („nem rosszabb, mint” [non-inferiority] p‑érték < 0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán-kezelés mellett 9,1 Hgmm‑rel, az enalapril-kezelés mellett 8,5 Hgmm‑rel csökkent.

Egy harmadik, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyben 150, 6‑17 éves hypertoniás gyermek és serdülő vett részt, az arra alkalmas betegek (a szisztolés vérnyomás ≥ 95. percentilis az életkor, nem és testmagasság alapján) 18 hónapig kaptak valzartánt a biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése érdekében. Az ebben a vizsgálatban résztvevő 150 beteg közül 41 beteg kapott még egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert. A betegeknél az adagolás a kezdő és a fenntartó dózis esetén a testtömeg‑kategóriákon alapult. A > 18 - < 35 kg os, a ≥ 35 - < 80 kg-os és a ≥ 80 - < 160 kg os testtömegű betegek sorrendben 40 mg‑ot, 80 mg‑ot és 160 mg‑ot kaptak, és a dózisokat egy hét után sorrendben 80 mg‑ra, 160 mg‑ra és 320 mg‑ra emelték. A bevont betegek felének (50,0%, n = 75) krónikus vesebetegsége volt, a betegek 29,3%‑ának (44) 2. stádiumú (GFR 60‑89 ml/perc/1,73m²) vagy 3. stádiumú (GFR 30‑59 ml/perc/1,73m²) krónikus vesebetegsége volt. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm volt az összes betegnél (kiindulási érték: 133,5 Hgmm), 18,4 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 131,9 Hgmm), és 11,5 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 135,1 Hgmm). A vérnyomás teljes beállítását elérő betegek százalékaránya (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95. percentilis) kissé magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedők csoportjában (79,5%), mint a krónikus vesebetegségben nem szenvedők csoportjában (72,2%).

Klinikai tapasztalat a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél

Három klinikai vizsgálatot végeztek 291, 1 és 5 éves kor közötti betegnél. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem vontak be.

A 90 betegnél végzett első vizsgálatban a dózisfüggő választ nem tudták kimutatni, de a 75 betegnél végzett második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomás‑csökkenéssel jártak.

A harmadik vizsgálat egy 6 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a valzartán dózisfüggő válaszát értékelték 126, 1 és 5 éves kor közötti, hypertoniás, krónikus vesebetegségben szenvedő vagy nem szenvedő gyermeknél, akiket 0,25 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg dózist kapó csoportokba randomizáltak. A végpontban az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás csökkenése 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 8,5/6,8 Hgmm, míg 0,25 mg/ttkg valzartán mellett 4,1/0,3 Hgmm volt (p = 0,0157 / p < 0,0001). Hasonlóképpen, a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek alcsoportjában az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás szintén csökkenést mutatott, 4,0 mg/ttkg valzartán mellett 9,2/6,5 Hgmm‑rel, míg 0,25 mg/ttkg mellett 1,2/+1,3 Hgmm‑rel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Diovan vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A valzartán önmagában történő per os alkalmazása után a készítmény 2–4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1–2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.

Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-expozíció (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (c_max) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a Diovan bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás:

A valzartán steady-state (dinamikus egyensúlyi állapot) megoszlási térfogata körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%‑ban), főleg szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció:

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen a dózis csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi-metabolitot azonosítottak a plazmában kis koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció:

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t_½alfa < 1 óra és t_½béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (a dózis kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (a dózis kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma-clearance‑e kb. 2 l/óra, vese-clearance‑e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek:

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a valzartán‑csúcskoncentráció elérésének átlagos ideje és eliminációs felezési ideje hasonló az egészséges önkénteseknél megfigyeltekhez. A valzartán AUC és c_max értékei a dózisok emelkedésével csaknem arányosak a klinikumban alkalmazott dózisok (napi kétszer 40‑160 mg) esetén. Az átlagos akkumulációs faktor kb. 1,7. Per os alkalmazás után a valzartán látszólagos clearance-e kb. 4,5 l/óra. Szívbetegeknél az életkor nem befolyásolja a látszólagos clearance értéket.

1. Különleges betegcsoportok

Idősek

Néhány idős egyénnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Vesekárosodás

Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az összclearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért vesekárosodás (kreatinin-clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.

Májkárosodás

A felszívódott dózis kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészségesekhez viszonyítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán plazmakoncentrációja és a májkárosodás súlyossága között. A Diovant nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy 26, hypertoniás, 1 és 16 éves kor közötti gyermek és serdülő bevonásával végzett vizsgálatban egyetlen dózis valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/ttkg, 80 mg‑os maximális dózissal) adásakor a valzartán‑clearance (liter/óra/ttkg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt (lásd az 5.2 pontban a Felszívódás című részt).

Vesekárosodás

A valzatrán alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányoknál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az utódokban (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányoknál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap-os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200‑600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest-paraméterek (erithrocyták, hemoglobinszint, hematokritérték) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazmakarbamidszint, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophilia a hímekben) változását okozták. A patkányoknál alkalmazott dózisok (200‑600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosai a javasolt maximális humán dózisnak mg/m² alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap-os dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmoknál hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonítottak, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának úgy tűnik, hogy nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/ttkg/nap‑os adagnál maradandó, irreverzibilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/ttkg/nap‑os gyermekgyógyászati dózis 10‑35%‑a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok és az angiotenzin II 1‑es típusú receptor-blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renalis maturatióra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4‑6. hét) nem tudták kizárni. A functionalis renalis maturatio embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon (A típus)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E 171)

makrogol 8000

vörös vas-oxid (E 172)

sárga vas-oxid (E 172)

fekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

Kiszerelések: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 filmtabletta.

A hét napjainak nevével ellátott PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

Kiszerelések: 14, 28, 56, 98, 280 filmtabletta.

PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Kiszerelések: 56×1, 98×1, 280×1 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft., 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-8484/05-06 Diovan 40 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás, 28 db, 98×1 db

OGYI-T-8484/07-08 Diovan 40 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás, 28 db, 98×1 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. szeptember 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. június 17.