1. A GYÓGYSZER NEVE

Diphereline SR 3,75 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4,20 mg triptorelin (triptorelin-acetát formájában) port tartalmaz injekciós üvegenként.

Az injekciós üveg rámérést tartalmaz a hatóanyagból annak érdekében, hogy a minimális hatásos mennyiség bejusson a beteg szervezetébe.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz.

Por: majdnem fehér, steril, laza liofilizátum

Oldószer: átlátszó, színtelen, steril, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Prosztatakarcinóma

• Lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló hormondependens prosztatakarcinóma kezelése.

• Magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatakarcinóma kezelése radioterápiával egyidejűleg alkalmazva. Lásd az 5.1 pontot.

Genitalis és extragenitalis endometriosis (I-IV. stádium)

A kezelés nem folytatható 6 hónapnál tovább (lásd 4.8 pont).

Nem ajánlott a második kezelési ciklust triptorelinnel vagy egyéb GnRH-analóggal kezdeni.

Női meddőség

Gonadotropinokkal (hMG, FSH, hCG) kombinált kiegészítő kezelés az ovuláció serkentése in vitro megtermékenyítés és embrió‑beültetés (in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET) céljából.

A méh fibromyomái

Fibromyoma uteri kezelése műtét előtt, vagy ha a műtét nem javasolt.

Emlőkarcinóma

Endokrinérzékeny, korai stádiumú emlőkarcinóma adjuváns kezelése, tamoxifénnel vagy egy aromatáz-inhibitorral kombinálva, olyan nők esetében, akiknél nagy a kiújulás kockázata és akik bizonyítottan premenopauzális állapotban vannak a kemoterápia befejezését követően (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Centrális pubertas praecox (lányoknál 8 év alatt, fiúknál 10 év alatt)

2 éves vagy ennél idősebb gyermekek esetében, lányoknál a 8 év alatt, fiúknál a 10 év alatt kezdődő centrális pubertas praecox (CPP) kezelésére javasolt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Prosztatakarcinóma

A javasolt adag egy Diphereline SR 3,75 mg-os injekció (1 injekciós üvegben 3,75 mg triptorelin), havonta egyszer (4 hetente) ismételve, intramuszkuláris injekcióként beadva.

Magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott, hormondependens prosztatakarcinómában radioterápiával egyidejűleg és azt követően adagolva – a klinikai vizsgálatok adatai azt bizonyították, hogy a radioterápiát követő tartós androgén-deprivációs terápia kedvezőbb a radioterápiát követő rövid távú androgén-deprivációs terápiánál. Lásd 5.1 pont.

Az androgén-deprivációs terápia szakmai irányelv szerint ajánlott időtartama 2–3 év, a magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott, hormondependens prosztatakarcinómában szenvedő, radioterápiában részesülő betegek esetében.

Metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatakarcinómában szenvedő, GnRH-agonista, mint például triptorelin alkalmazásával, nem‑sebészi úton kasztrált betegek esetén, akik alkalmasak az abirateron‑acetát- (androgénbioszintézis‑inhibitor) vagy az enzalutamid- (androgén‑receptor‑gátló) kezelésre, a GnRH agonista-kezelést folytatni kell. A kezelés időtartamát lásd az 5.1 pontban.

Endometriosis

Egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció, 4 hetente ismételve.

A kezelést a menstruációs ciklus első öt napjában kell elkezdeni.

Kezelés időtartama: az endometriosis kezdeti súlyosságától és a kezelés alatti klinikai (funkcionális és anatómiai) változásoktól függ. A kezelés 6 hónapnál hosszabb ideig nem alkalmazható. Második kezelési ciklust nem ajánlott triptorelinnel vagy egyéb GnRH-analóggal kezdeni. Az endometriosis miatt GnRH-analógokkal kezelt betegeknél kimutatták, hogy az „add-back” terápiával (ABT– egy ösztrogén és progesztogén adásával) való kiegészítés mérsékli a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenését és a vazomotoros tüneteket. Ezért lehetőség szerint a GnRH-analógot ABT-vel együtt kell alkalmazni, figyelembe véve az egyes kezelések kockázatait és előnyeit.

Női meddőség

A szokásos adagolás egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció a ciklus 2. napján. Gonadotropinok adagolása a hypophysis deszenzibilizálása (50 pg/ml-nél kisebb plazma ösztrogénszint) után, általában 15 nappal a Diphereline SR 3,75 mg injekció után kezdődhet.

Uterus fibromyoma

Egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció, 4 hetente ismételve.

Kizárólag intramuszkulárisan alkalmazható.

A kezelést a menstruációs ciklus első öt napjában kell elkezdeni.

A kezelés 3 hónapig ajánlott azon betegek esetében, akiknél műtétet terveznek, és a 6 hónapot azoknál, akiknél a műtét nem kivitelezhető.

Emlőkarcinóma

4 hetente egy intramuszkuláris injekció adandó, tamoxifénnel vagy egy aromatáz-inhibitorral kombinálva.

A triptorelin-kezelést a kemoterápia befejezése után kell megkezdeni, amennyiben a premenopauzális állapot fennállását megerősítették (lásd 4.4 pont).

A triptorelin-kezelést legalább 6-8 héttel az aromatáz‑inhibitor‑kezelés beindítása előtt meg kell kezdeni. Legalább két triptorelin injekciót kell beadni (4 hetes intervallummal az injekciók között) az aromatáz-inhibitor-kezelés megkezdése előtt.

Az aromatáz-inhibitor-kezelés ideje alatt a triptorelin adását nem szabad megszakítani, mivel így megelőzhető a rebound effektus, azaz a keringő ösztrogének szintjének a gátlást követő hirtelen megemelkedése a premenopauzában lévő nőknél.

A más hormonkezeléssel kombinált adjuváns terápia ajánlott időtartama legfeljebb 5 év.

Máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek

Nem szükséges dózismódosítás vese- vagy májkárosodás esetén.

Gyermekek és serdülők

Centrális pubertas praecox (8 évesnél fiatalabb leányok és 10 évesnél fiatalabb fiúk)

A gyermekek triptorelin-kezelését a pubertas praecox kezelésében jártas gyermek endokrinológus, gyermekgyógyász vagy endokrinológus felügyelete alatt kell végezni.

30 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek esetében: egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció, 4 hetente (28 naponként) ismételve.

20 és 30 kg közötti testtömegű gyermekek esetében: egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció kétharmadát kell 4 hetente (28 naponként) beadni, (a feloldott szuszpenzió térfogatának a kétharmadát).

20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében: egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció felét kell 4 hetente (28 naponként) beadni, (a feloldott szuszpenzió térfogatának a felét).

A kezelést abba kell hagyni a fiziológiás pubertáskor elérése körül mind a fiúk, mind a lányok esetében, és nem ajánlott a kezelés folytatása lányoknál, amennyiben a csontosodás mértéke 12 év felettinek felel meg. Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a fiúk esetében arra vonatkozólag, hogy csontkor alapján mikor optimális abbahagyni kezelést, azonban a 13–14 évesnek megfelelő csontérettség esetén fiúknál is tanácsos abbahagyni a kezelést.

Az alkalmazás módja

A készítmény intramuszkulárisan (im.) alkalmazandó. Az injekció beadási helyét periodikusan változtatni kell, mint minden egyéb injekció adagolásakor.

Óvintézkedések az előkészítés során és a készítmény alkalmazásakor

Mivel a Diphereline SR 3,75 mg készítmény mikrorészecskéket tartalmaz, szigorúan el kell kerülni az injekció véletlen intravaszkuláris beadását.

A Diphereline SR 3,75 mg injekció beadását orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni.

A gyógyszer alkalmazása előtti feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

3. Ellenjavallatok

• GnRH-val, annak analógjaival vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

• Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

• Premenopauzális emlőkarcinóma javallatban: az aromatáz-inhibitor-terápia megkezdése ellenjavallt a triptorelinnel kiváltott, megfelelő ovárium-szuppresszió kialakulása előtt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Felnőtteknél a GnRH-agonisták hosszan tartó alkalmazása csontvesztéshez vezethet, ami fokozza az osteoporosis kockázatát. Előzetes adatok szerint férfiaknál a biszfoszfonátok használata a GnRH-agonistákkal kombinációban csökkentheti a csontok ásványianyag-vesztését. Különleges figyelem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az osteoporosis más kockázatai is fennállnak (pl.: krónikus alkoholizmus, dohányzás, hosszú távú kezelés a csontállományt csökkentő gyógyszerekkel, pl. antikonvulzivumokkal vagy kortikoszteroidokkal, családi anamnézisben osteoporosis, malnutritio).

Ritkán a GnRH-agonista-kezelés felszínre hozhatja az addig ismeretlen gonadotropsejtes hypophysis‑adenomát. Ezeknél a betegeknél hypophysis‑apoplexia léphet fel, ennek tünetei a hirtelen fejfájás, hányás, látászavarok és a szemizmok bénulása lehet.

A GnRH-agonistákkal, úgymint triptorelin, kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, mely súlyos is lehet. A betegeket a tünetek kialakulása esetén azoknak megfelelően kell tájékoztatni és kezelni. Ismert depressziós betegeket szorosan monitorozni kell a terápia alatt.

Fokozott gondot kell fordítani az antikoagulánsokkal kezelt betegekre, mivel az injekció beadási helyén haematoma alakulhat ki.

GnRH-analógok alkalmazása esetén convulsiókat jelentettek, különösen nőknél és gyermekeknél. Ezen betegek egy részénél convulsiók kockázati tényezői álltak fenn (például epilepszia, koponyaűri daganatok vagy olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás, amelyekről ismert, hogy görcsrohamok kockázatát jelenthetik). Ilyen rizikófaktorok hiányában is beszámoltak convulsiókról.

Ez a gyógyszer kevesebb mint1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Férfiak

A triptorelin, mint bármely egyéb GnRH-analóg, a plazmatesztoszteron-szint átmeneti emelkedését okozza. Ennek következtében egyes esetekben előfordulhat, hogy a prosztatakarcinómával általában összefüggő tünetek felerősödnek a kezelés első heteiben. Ezen kezdeti tesztoszteronszint‑emelkedés és a klinikai tünetek rosszabbodásának ellensúlyozására, a kezelés kezdetén antiandrogének adása megfontolandó.

Néhány beteg a prosztatakarcinóma tüneteinek rosszabbodását (tumor-fellángolás) és átmenetileg a daganat okozta fájdalmak erősödését (metasztatikus fájdalom) tapasztalhatja, melyet tünetileg kell kezelni.

Mint minden egyéb GnRH-agonista-kezelés esetén egyes esetekben a húgyúti rendszer elzáródását, illetve gerincvelő-kompressziót figyeltek meg. Ha gerincvelő-kompresszió vagy vesekárosodás fejlődik ki, ezeknél a komplikációknál a szokásos terápiát kell alkalmazni és extrém esetekben azonnali orchidectomiát (sebészi kasztrációt) kell alkalmazni. A kezelés első heteiben gondos ellenőrzés javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akik vertebrális metasztázisban szenvednek és/vagy a gerincvelő‑kompresszió vagy a húgyúti rendszer elzáródásának kockázata áll fenn.

Sebészeti hereeltávolítás után a triptorelin nem csökkenti tovább a szérumtesztoszteron-szintet.

A hosszú időn át tartó androgén-depriváció, a bilateralis orchidectomia vagy a GnRH-analógok adása a csontállomány csökkenéséhez vezethet, ami fokozza az osteoporosis és a csonttörések kockázatát.

Az androgén-deprivációs kezelés a QT-intervallum megnyúlásával járhat.

Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében vagy rizikófaktorai között szerepel a QT-szakasz megnyúlása, vagy egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt (lásd 4.5 pont), az orvosnak a Diphereline 3,75 mg-kezelés megkezdése előtt mérlegelnie kell a terápiás előny/kockázat profilt, beleértve a torsade de pointes jelenség kialakulásának lehetőségét is.

Ráadásul epidemiológiai adatok szerint metabolikus változások (glükóz-intolerancia, steatosis hepatis) vagy a cardiovascularis betegségek megnövekedett kockázatát figyelték meg androgén-deprivációs terápia alatt. Mindazonáltal a prospektív adatok nem erősítették meg az összefüggést a GnRH-analóg-kezelés és a cardiovascularis halálozás növekedése között. A magas kockázatú metabolikus vagy cardiovascularis betegeket a kezelés megkezdése előtt gondosan ki kell vizsgálni és az androgén‑deprivációs kezelés alatt gondosan monitorozni kell.

A triptorelin terápiás adagjai az agyalapi gonád rendszer szuppresszióját okozza. A terápia befejezése után a normál funkciók rendszerint helyreállnak. Az agyalapi mirigy gonád funkcióinak diagnosztikus tesztje a GnRH-kezelés alatt és a kezelés befejezése után félrevezető lehet.

A kezelés hatásosságát a szérum tesztoszteronszintjének és a prosztataspecifikus antigénszintek mérésével lehet monitorozni.

Az androgénhiány miatt a GnRH-analógokkal történő kezelés növelheti az anaemia kockázatát. Ezt a kockázatot a kezelt betegeknél fel kell mérni, és megfelelően monitorozni kell.

Nők

A Diphereline 3,75 mg injekció felírása előtt meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg nem terhes.

A GnRH-agonista-kezelés a csontok ásványianyag‑sűrűségének átlagos 1%-os csökkenését okozza havonta, az első 6 hónapos kezelési periódusban. A csontok ásványianyag‑denzitásának minden 10%‑os csökkenése a csonttörés kockázatának mintegy kétszeres, háromszoros növekedésével jár.

A jelenleg elérhető adatok szerint a terápia befejezése után a nők többségénél a csontvesztés reverzibilis.

Nincsenek specifikus adatok azokról a betegkről akik osteoporosisban szenvednek, vagy rizikófaktoruk van osteoporosisra ( pl. krónikus alkoholizmus, dohányzás, hosszú ideig tartó terápia csontdenzitást csökkentő gyógyszerekkel, pl.: antikonvulzívumok vagy kortikoszteroidok, a családi anamnézisben osteoporosis, malnutritio, pl. anorexia nervosa). A csontok ásványianyag‑denzitásának csökkenése fokozottabban káros ezeknél a betegeknél, nagyon gondos elemzést követően a triptorelin‑kezelést individuálisan kell elkezdeni, ha a kezelés előnye felülmúlja a kockázatot. Tekintetbe kell venni a többi, a csontok ásványianyag‑vesztését előidéző állapotokat.

Női meddőség

A Diphereline SR 3,75 mg injekció-kezelés megkezdése előtt meg kell győződni róla, hogy a beteg nem terhes.

A tüszőtevékenység rendeződése, a gonadotropinokkal kombinált GnRH-analógok hatására, jelentősen felgyorsulhat néhány erre hajlamos betegben, különösen polycystás ovarium szindrómában szenvedőknél. Mint bármely egyéb GnRH-analóg esetén, a triptorelin-gonadotropin kombináció adásakor is jelentettek olyan eseteket, amikor ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS) lépett fel.

Az ovárium válasza ugyanolyan adagú triptorelin-gonadotropin kombinációra betegenként különbözhet, bizonyos esetekben egy betegnél az egymást követő ciklusokban is.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a triptorelin átlagos féléletideje 7–8 óra, szemben az egészséges egyénekkel, akiknél ez 3–5 óra. Az elhúzódó gyógyszer‑expozíció ellenére nem várható a keringésben triptorelin jelenléte az embriótranszfer idején.

Az ovulációindukció szigorú orvosi ellenőrzést igényel, pontos és rendszeres biológiai és klinikai kontrollokat: gyors plazmaösztrogén-meghatározás és ultrahang vizsgálat (lásd 4.8 pont).

Ha túlzott mértékű a petefészekválasz, tanácsos megszakítani a stimulációs ciklust a gonadotropin injekciók adagolásának felfüggesztésével.

Endometriosis és a fibromyoma uteri preoperatív kezelése

A GnRH-agonista alkalmazása nem javasolt 18 év alatti betegek számára. Fokozott figyelmet kell fordítani azokra a serdülőkre és fiatal nőkre (különösen a 16 évesnél fiatalabbakra), akik esetleg még nem érték el a maximális csontsűrűséget.

Az endometriosis miatt GnRH-analógokkal kezelt betegeknél az ABT (egy ösztrogén és egy progesztogén hozzáadása) mérsékli a csont ásványianyag-sűrűség csökkenését és a vazomotoros tüneteket (további információkért lásd a 4.2 pontot).

A szokásos adagolás – 4 hetente egy intramuszkuláris Diphereline SR 3,75 mg injekció – tartós hypogonadotrop amenorrhoeát eredményez.

Amennyiben genitális vérzés fordul elő az első hónap után, a plazma ösztradiolszintjét ellenőrizni kell és amennyiben ez kevesebb, mint 50 pg/ml, a lehetséges organikus léziót ki kell vizsgálni.

A triptorelin-kezelés alatt a menstruációnak meg kell szűnni, a beteget utasítani kell, hogy tájékoztassa orvosát, ha a rendszeres havi vérzés fennáll.

Nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt a kezelés teljes időtartama alatt, beleértve az utolsó injekció utáni 1 hónapot is (lásd 4.6 pont).

A kezelés elhagyása után a petefészek működése helyreáll és ovuláció kb. 2 hónappal az utolsó injekció után várható.

Az uterus fibromáinak kezelése alatt a fibroma méretét rendszeresen ellenőrizni kell. Néhány esetben a submucosus fibroidban szenvedő betegeknél vérzést jelentettek a GnRH-kezelést követően. Ez a vérzés jellemzően a kezelés megkezdése után 6–10 héttel lépett fel.

Emlőkarcinóma

Annak érdekében, hogy a megfelelő ovárium‑szuppresszió bizosítva legyen a premenopauzában lévő nőknél, a triptorelin-kezelést legalább 6-8 héttel az aromatáz-inhibitor-terápia beindítása előtt meg kell kezdeni és a triptorelin injekciót a terápiás terv szerint, megszakítás nélkül, havonta be kell adni az aromatáz-inhibitor-kezelés teljes időtartama alatt.

Azoknál a nőknél, akik az emlődaganat diagnózisának felállításakor a premenopauza állapotában vannak és akiknél a kemoterápiát követően amenorrhoea lép fel, folytatódhat az ováriumokban az ösztrogéntermelés. A menstruációs státusztól függetlenül a kemoterápiát követően és a triptorelin-kezelés megkezdése előtt a menopauza előtti státuszt meg kell erősíteni, azaz a mért ösztradiol és az FSH vérkoncentrációknak a menopauza előtti nők referenciatartományán belül kell esniük annak érdekében, hogy a kemoterápia által indukált menopauza esetén elkerülhető legyen a felesleges triptorelin-kezelés. A triptorelin-kezelés megkezdését követően fontos a megfelelő ovárium-szuppresszió (gonadotropin-analóg indukálta menopauza) megerősítése, a keringő FSH- és ösztradiolszint sorozatos meghatározása szükséges, amennyiben a nők ezen csoportjánál aromatáz-inhibitor-terápia jön szóba a jelenlegi klinikai gyakorlati ajánlások alapján. Ennek megfelelően az ovárium-szuppressziót meg kell erősíteni az FSH- és az ösztradiolszint vérből történő meghatározásával az aromatáz‑inhibitor‑kezelés beindítása előtt, és a méréseket 3 havonta ismételni kell a triptorelin és aromatáz-inhibitor kombinációs terápia időtartama alatt. Ezáltal megelőzhető az aromatáz-inhibitor indukálta rebound effektus, azaz a keringő ösztrogének szintjének a gátlást követő hirtelen megemelkedése, ennek az emlődaganatra kifejtett következményeivel együtt. Megemlítendő, hogy a gonadotropin-analóg indukálta ovárium‑szuppresszióra (indukált menopauzára) válaszul a keringő FSH-szint csökken, ellentétben a természetes menopauzával, ahol az FSH-szint emelkedik.

A tamoxifénnel vagy aromatáz-inhibitorral kombinált triptorelin adjuváns terápia esetén nagy a csontritkulás kockázata. A triptorelin aromatáz-inhibitorral történő kombinációja esetén nagyobb gyakorisággal számoltak be osteoporosisról, mint tamoxifénnel való együttadáskor (39% vs. 25%).

A csontok ásványianyag‑sűrűségét meg kell határozni a triptorelin-kezelés megkezdése előtt, különösen azoknál a nőknél, akiknél az osteoporosis több kockázati tényezőjével kell számolni. Ezeket a betegeket fokozott megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén meg kell kezdeni az osteoporosis kezelését vagy profilaxisát.

Premenopauzában lévő nők endokrinérzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómájának tamoxifénnel vagy egy aromatáz-inhibitorral kombinált triptorelin-kezelése során a kockázatok és előnyök gondos egyéni mérlegelése szükséges.

Azoknak a betegeknek, akik megszakították a triptorelin-kezelést, az utolsó triptorelin beadástól számított 1 hónapon belül az aromatázgátló-kezelést is abba kell hagyniuk (havonta beadandó gyógyszerforma esetén).

A mozgásszervi megbetegedések kockázata (beleértve az ízületi vagy mozgásszervi fájdalmat is) kb. 89%, ha a triptorelint egy aromatáz-inhibitorral kombinációban alkalmazzák és kb. 76%, ha tamoxifénnel együtt alkalmazzák.

A tamoxifénnel vagy exemesztánnal kombinált triptorelin-kezelés kapcsán nagyon gyakran jelentettek magas vérnyomást, mint célzott hatásból eredő (ún. targeted) nemkívánatos eseményt (lásd 4.8 pont). A tamoxifénnel vagy exemesztánnal kombinált triptorelin-kezelésben részesülő premenopauzában lévő emlődaganatos nőket rendszeresen ellenőrzni kell a szív- és érrendszeri kockázati tényezők és a vérnyomás vonatkozásában.

A tamoxifénnel vagy exemesztánnal kombinált triptorelin-kezelés kapcsán gyakran jelentettek hyperglykaemiát és diabetest, mint célzott hatásból eredő (ún. targeted) nemkívánatos eseményt (lásd 4.8 pont). A tamoxifénnel vagy exemesztánnal kombinált triptorelin-kezelésben részesülő premenopauzában lévő emlődaganatos nőket rendszeresen ellenőrzni kell ismétlődő vércukor‑meghatározással a diabetes kockázati tényezőire nézve, és szükség esetén megfelelő antidiabetikus terápiát kell kezdeni a helyi szakmai irányelveknek megfelelően.

A TEXT és a SOFT vizsgálatok során, valamennyi kezelési csoportban, a tamoxifénnel vagy exemesztánnal kombinált triptorelin‑kezelésben részesülő betegek mintegy 50%‑ánál alakult ki depressszió, de a betegek kevesebb, mint 5%-ának volt súlyos (3-4-es fokozatú) a depressziója. A betegeket tájékoztatni kell erről, és megfelelő kezelésben részesíteni, ha ilyen tünetek jelentkeznek. Azokat a betegeket, akikről tudott, hogy depressziósak vagy kórtörténetükben előfordult depresszió, a kezelés folyamán mindvégig gondosan ellenőrizni kell.

Triptorelinnel történő kombinált alkalmazás esetén különös figyelmet kell fordítani az exemesztán, illetve a tamoxifén alkalmazási előírásában szereplő gyógyszerbiztonságossági információkra.

A kemoterápia átmeneti amenorrhoeát vagy a petefészek-működés végleges leállását okozhatja az ivarmirigyek szöveteinek citotoxikus károsodása miatt. A kemoterápia befejezése után a szakmai irányelvek ajánlása szerint a premenopauzális állapot fennmaradását meg kell erősíteni: az ösztradiol és FSH vérszintnek a menopauza előtti nőknél megadott referencia tartományba kell esnie.

Gyermekek

Centrális pubertas praecox

Lányoknál a triptorelin felírása előtt meg kell győződni róla, hogy a beteg nem terhes.

A kezelés a kockázat és előny gondos, individuális felbecsülését követően kezdhető a progresszív agydaganatban szenvedő gyermekeknél.

Lányoknál a kezelés bevezetésekor, a kezdeti ovariumstimuláció, majd a kezelés indukálta ösztrogénmegvonás az első hónapban enyhe vagy közepes erősségű hüvelyi vérzéshez vezethet.

A kezelés befejezése után a pubertás jellegzetességeinek kifejlődése tapasztalható.

A jövőbeli fertilitásra vonatkozó a információk mennyisége még korlátozott, de úgy tűnik, hogy a GnRH-kezelés nem befolyásolja a későbbi reproduktív funkciót és a fertilitást. A legtöbb lánybetegnél a kezelés befejezése után átlagosan 1 évvel rendszeres menstruáció kezdődik.

A Decapeptyl PR 3,75 mg nem javallt átmeneti pubertas praecox esetén, valamint a pubertas fejlődési szakaszainak normális változataiban (korai thelarche, pubarche és menarche), és izoláltan fellépő menstruációban, amely összefügg a mell fejlődésével vagy független attól, az LHRH tesztre adott következetlen válasz és a petefészek működő cisztáinak jelenléte esetén.

A pseudo-pubertas praecoxot (gonadalis vagy adrenalis tumor vagy hyperplasia) és a gonadotropin‑független pubertas praecoxot (testicularis toxicosis, familiaris Leydig-sejt hyperplasia) ki kell zárni.

A centrális pubertas praecox GnRH-kezelése alatt, az ösztrogén-szuppresszió várható hatásaként a csontok ásványianyag-sűrűsége (BMD) csökkenhet. A kezelés felfüggesztése után azonban az újabb csontállomány felhalmozás megőrződik, és úgy tűnik, hogy a kezelés nem befolyásolja a csonttömeg csúcsértékét a késői serdülőkorban.

A GnRH-kezelés befejezése után a combfej epiphysisének elmozdulását lehet látni. Az elméleti megfontolások szerint a GnRH-kezelés alatti alacsony ösztrogénszint gyengíti az epiphysis felszínét. A kezelés befejezése után a fokozott növekedési sebesség a nyíróerő csökkenését eredményezi, ami szükséges az epiphysis kimozdulásához.

Idiopathiás kop on yaűr i n yom ásf okozód ás

Idiopathiás kop on yaűr i n yom ásf okozód ást (pseudotumor cerebri) jelentettek triptorelinnel kezelt gyermekeknél. A betegeket figyelmeztetni kell az idiopathiás kop on yaű r i nyomásfokozódás j e le ir e é s tü ne t e ir e , b e leé rt ve a sú lyos vagy visszat é r ő f e jf áj ást, a látászavarokat és a fülzúgást. Ha idiopathiás kop on yaű r i n yom ásfokozód ás lép fel, mérlegelni kell a triptorelin-kezelés leállítását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem számoltak be más gyógyszerekkel kapcsolatos, klinikailag szignifikáns gyógyszerkölcsönhatásokról.

Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot, alaposan meg kell fontolni a triptorelin egyidejű alkalmazását az olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt, vagy az olyanokkal, amelyek képesek torsade de pointes-t indukálni, mint például az IA. osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) sorolható antiaritmiás szerek, vagy a metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok stb.(lásd 4.4 pont)

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A triptorelint tilos terhesség alatt adni, mert a GnRH-agonisták egyidejű alkalmazása vetélés, illetve a magzati abnormalitások elméleti kockázatával jár. A kezelés megkezdése előtt a potenciálisan fogamzóképes nőket gondosan meg kell vizsgálni és a terhességet ki kell zárni. A menstruáció visszatéréséig nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt a kezelés teljes időtartama alatt.

Szoptatás

Szoptatás alatt a triptorelin-kezelés nem alkalmazható.

Termékenység

A fertilizáció céljára alkalmazott triptorelin-kezelés előtt a terhességet ki kell zárni.

A tritoprelin meddőség elleni kezelésként történő alkalmazása esetén nincs klinikai bizonyíték arra, hogy okozati kapcsolat lenne a triptorelin és a petesejt-fejlődés vagy a terhesség, illetve a terhesség kimenetelének bármilyen következményes rendellenessége között.

Azonban további vizsgálatok szükségesek a terhesség alatti expozíció következményeinek megállapítására.

Állatkísérletekben hatással volt a reprodukciós paraméterekre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem vizsgálták a Diphereline SR 3,75 mg injekció befolyását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

Azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak, ha beteg szédülést, álmosságot vagy látászavarokat tapasztal, amelyeket a kezelés mellékhatásai, vagy az alapbetegség egyaránt okozhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Általános tolerancia férfiaknál (lásd 4.4 pont)

Mivel a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, hormonfüggő prosztata-karcinómában szenvedő betegek általában idősek, és ebben a korcsoportban más betegségek előfordulása is gyakori, a klinikai vizsgálatokba bevont betegek több mint 90%-ában jelentettek mellékhatásokat, és gyakran nehéz azoknál az ok-okozati összefüggést megállapítani.

Mint egyéb GnRH-analógokkal történő kezelés során vagy sebészi kasztráció után, a mellékhatások többsége a gyógyszer ismert farmakológiai hatásaival hozható összefüggésbe. Ezen hatások közé tartoznak a hőhullámok és a csökkent libidó.

Az immuno-allergiás (ritka) és az injekció beadási helyén fellépő (< 5%) reakciók kivételével minden mellékhatásról ismert, hogy a tesztoszteronszint változásokkal kapcsolatos.

Az alábbiakban azok a jelentett mellékhatások kerültek felsorolásra, melyeknél legalább lehetséges az összefüggés a triptorelin-kezelés és a mellékhatás megjelenése között. Ezeknek az eseményeknek a legtöbbjéről tudott, hogy a biológiai vagy sebészi kasztrációval kapcsolatos.

A következő gyakorisági kategóriák kerültek meghatározásra: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000).

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakoriságát nem határozták meg. Következésképpen, ezeket a “nem ismert” gyakorisággal jelentették (1. táblázat).

1. táblázat Férfiaknál tapasztalt mellékhatások táblázata

Szervrendszer	Kezeléssel összefüggő nemkívánatos események				Forgalomba hozatalt követő további nemkívánatos események
Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Gyakorisága nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések				Nasopharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Thrombocytosis		Anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenységi reakció		Anaphylaxiás reakció	Anaphylaxiás shock
Endokrin betegségek és tünetek					Hypophysis apoplexia**
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Anorexia Diabetes mellitus Köszvény Hyperlipidaemia Fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek	Csökkent libidó	Depresszió* Hangulat-változások* A libidó elvesztése	Álmatlanság Ingerlékenység	Zavartság Csökkent aktivitás Eufória	Szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Paraesthesia az alsó végtagokban	Szédülés Fejfájás	Paraesthesia	Memóriazavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Látáskárosodás	Szokatlan érzékelések a szemben Látászavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Tinnitus Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitatio		QT-megnyúlás* (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Érbetegségek és tünetek	Hőhullámok	Hypertonia		Hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Dyspnoe Orrvérzés	Orthopnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Szájszárazság Nausea	Hasi fájdalom Székrekedés Hasmenés Hányás	Haspuffadás Ízérzészavarok Flautencia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhidrosis		Acne Alopecia Erythema Viszketés Bőrkiütés Urticaria	Hólyagok Purpura	Angioneuroticus oedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájás	Mozgásszervi fájdalom Végtagfájdalom	Arthralgia Csontfájdalom Izomgörcs Izomgyengeség Izomfájdalom	Ízületi merevség Ízületi duzzanat Vázizom-merevség Osteoarthritis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Nocturia Vizeletretenció		Vizelet-inkontinencia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erektilis diszfunkció (beleértve az ejakulációs képtelenséget, ejakulációs zavart)	Kismedencei fájdalom	Gynaecomastia Mellfájdalom Hereatrófia Herefájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (beleértve: erythema, gyulladás és fájdalom) Ödéma	Letargia Perifériás ödéma Fájdalom Merevség Aluszékonyság	Mellkasi fájdalom Állási nehezítettség Influenzaszerű tünetek Pyrexia	Rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés	Emelkedett alanin-aminotranszferáz Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz Emelkedett kreatininszint a vérben Vérnyomás-emelkedés Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz Testtömeg-csökkenés	Alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben Testhőmérséklet-emelkedés

*Ez a gyakoriság a GnRH-agonisták osztályára jellemző gyakoriságon alapul

**A kezdeti alkalmazást követően, hypophysis adenomával rendelkező betegeknél jelentett mellékhatás

A triptorelin a keringő tesztoszteronszint átmeneti emelkedését okozza az első nyújtott hatású injekció utáni első hét során. A kezdeti keringő tesztoszteronszint-emelkedés a betegek kis százalékában (≤ 5%) a prosztatakarcinóma jeleinek és tüneteinek rosszabbodását okozza (a daganat tüneteinek fellángolás), ami általában a húgyúti tünetek (< 2%) és metasztatikus fájdalom (5%) fokozódásában nyilvánul meg, melyeket tünetileg lehet kezelni. Ezek a tünetek átmenetiek és általában egy-két héten belül elmúlnak.

Izolált esetekben a betegség tüneteinek fellángolása, illetve a metasztázis okozta húgyúti obstrukció vagy gerincvelő‑kompresszió lépett fel. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek metasztatikus csigolyaléziói és/vagy felső vagy alsó húgyúti obstrukciója van, a kezelés első heteiben szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

A prosztatakarcinoma GnRH-agonistával történő kezeléséhez fokozott csontvesztés társulhat, ami osteoporosishoz vezethet és megnőhet a csonttörés kockázata. Ez a csontmetasztázisok helytelen diagnózisához is vezethet.

A lymphocytaszám emelkedéséről számoltak be GnRH-agonista-kezelésen átesett betegeknél. Ez a másodlagos lymphocytosis nyilvánvalóan összefügg a GnRH indukálta kasztrációval, és feltehetőleg azt jelzi, hogy a nemi hormonok részt vesznek a thymus-involúcióban.

Más triptorelin termékek szubkután beadása után nem gyakran nyomásérzékeny infiltrációk kialkulását jelentették az injekció beadásának helyén

A sugárterápiával kombinált hosszú távú GnRH-analóg-kezelésben részesülő betegeknél gyakoribb lehet a mellékhatások, különösen a sugárterápiával összefüggő gastrointestinalis mellékhatások előfordulása.

Általános tolerancia nőknél (lásd 4.4 pont)

Amint más GnRH-agonista terápiáknál is tapasztalható, a klinikai vizsgálatokban a triptorelin-kezeléssel kapcsolatban leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események a gyógyszer várható farmakológiai hatásaiból következtek. Ezek közé tartozott a hüvelyi vérzés, a csökkent libidó, a kismedencei fájdalom, a dyspareunia, a vulvovaginális szárazság, a seborrhoea és a hőhullámok.

Endometriosis, uterus fibroma és meddőség

Az alábbiakban azok a jelentett mellékhatások kerültek felsorolásra, melyeknél legalább lehetséges az összefüggés a triptorelin-kezelés és a mellékhatás megjelenése között. A következő gyakorisági kategóriák kerültek meghatározásra: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakoriságát nem határozták meg. Következésképpen, ezeket a “nem ismert” gyakorisággal jelentették (2. táblázat).

2. táblázat Nőknél tapasztalt mellékhatások táblázata

Szervrendszer	Kezeléssel összefüggő nemkívánatos események			Forgalomba hozatalt követő további nemkívánatos események
Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Gyakorisága nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység		Anaphylaxiás shock
Endokrin betegségek és tünetek				Hypophysis apoplexia***
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Csökkent étvágy Folyadékretenció
Pszichiátriai kórképek	Alvászavarok (beleértve az álmatlanságot) Kedélyállapot-változás Csökkent libidó	Depresszió* Idegesség	Érzelmi labilitás Szorongás Depresszió** Dezorientáció	Zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés	Dysgeusia Hypoasthesia Syncope Memória-károsodás Figyelemzavar Paraesthesia Tremor	Convulsiók****
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemszárazság Látáskárosodás	Látászavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitatio
Érbetegségek és tünetek	Hőhullámok			Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Dyspnoea Epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hányinger Hasi fájdalom Hasi diszkomfort	Haspuffadás Szájszárazság Flatulencia Fekélyek a szájban Hányás	Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Acne Hyperhidrosis Seborrhoea		Alopecia Száraz bőr Hirsutismus Onychoclasis Pruritus Bőrkiütés	Angioneuroticus oedema Urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Arthralgia Izomgörcsök Végtagfájdalom	Hátfájás Myalgia	Izomgyengeség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Emlőrendellenesség Dyspareunia Genitális vérzés (a hüvelyi vérzést és a megvonásos vérzést is beleértve) Petefészek-hiperstimulációs szindróma Petefészek-hipertrófia Medencefájdalom Hüvelyszárazság	Emlőfájdalom	Coitalis vérzés Hólyagsérv Menstruációs rendellenességek (beleértve a dysmenorrhoeát, metrorrhagiát és menorrhagiát) Petefészekciszta Hüvelyi folyás	Amenorrhoea
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (belelértve: erythema, duzzanat, gyulladás és fájdalom) Perifériás ödéma		Láz Rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés	Testtömeg-csökkenés	Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Vérnyomás-emelkedés

* Hosszú távú használat: a gyakoriság meghatározása a GnRH-agonisták osztályára érvényes gyakoriság alapján történt

** Rövid távú használat: a gyakoriság meghatározása a GnRH-agonisták osztályára érvényes gyakoriság alapján történt

*** A kezdeti alkalmazást követően, hypophysis adenomával rendelkező betegeknél jelentett mellékhatás

**** A forgalomba hozatalt követően convulsiókat jelentettek GnRH-analógokat, köztük triptorelinnel kezelt betegeknél.

A kezelés kezdetén nagyon gyakran (≥ 10%) az endometriosis tünetei exacerbálódnak (medencefájdalom, dysmenorrhea) az átmeneti plazma ösztradiolszint‑emelkedés során. Ezek a tünetek átmenetiek és rendszerint 1-2 hét alatt megszűnnek.

Vaginális vérzés, így menorrhagia, metrorrhagia előfordulhat az első injekciót követő hónapban.

Meddőség kezelése esetén, a gonadotropinokkal történő kombináció petefészek-hiperstimulációs szindrómát okozhat. Petefészek-hipertrófia, medence- és/vagy hasi fájdalom fordulhatnak elő (lásd 4.4 pont).

A GnRH-agonisták hosszú távú alkalmazása csontvesztést okozhat, mely az osteoporosis kockázati tényezője.

Emlőkarcinóma

A TEXT és SOFT vizsgálatokban a legfeljebb 5 évig tartó, tamoxifénnel vagy egy aromatáz‑inhibitorral kombinált triptorelin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, mozgásszervi betegség, fáradtságérzet, álmatlanság, fokozott verejtékezés, hüvelyszárazság és depresszió.

A tamoxifénnel (N = 2325) vagy exemesztánnal (N = 2318) kombinált triptorelinkezelés kapcsán jelentett mellékhatások gyakoriságát a 3. táblázat mutatja. A következő gyakorisági kategóriák kerültek meghatározásra: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000).

3. táblázat Emlőkacinóma korai szakaszában tapasztalt mellékhatások táblázata

Ezeket a célzott nemkívánatos eseményeket mind mellékhatásoknak tekintik	A TEXTand SOFT vizsgálatok kombinált elemzéséből az összes ok-okozati összefüggésű, célzott nemkívánatos esemény (CTCAE 1–5. fokozat) gyakorisága
Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Myocardialis ischaemia	a QT-szakasz megnyúlása
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nausea
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Az injekció beadásának helyén kialakult reakciók
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Diabetes mellitus (glükóz-intolerancia) Hyperglycaemia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Mozgásszervi betegség Osteoporosis	Törés
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Cerebralis ischaemia Központi idegrendszeri haemorrhagia
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság Csökkent libido Depresszió
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizelet-inkontinencia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Dyspareunia Hüvelyszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhidrosis
Érbetegségek és tünetek	Hőhullámok Hypertensio	Embolisatio

Az itt feltüntetett mellékhatásokat is figyelembe kell venni a fenti, férfiakra és nőkre vonatkozó mellékhatás-táblázatok mellett, hogy teljes képet alkothassunk a triptorelin mellékhatás-profiljáról amennyiben az petefészek‑működés szuppressziójára (ovarial fuction suppression – OFS) alkalmazzák, akár exemesztánnal, akár tamoxifénnel kombinálva.

Osteoporosisról nagyobb gyakorisággal számoltak be az exemesztánnal (39%), mint a tamoxifénnel (25%) kombinált triptorelin-csoportban (lásd 4.4 pont).

Mozgásszervi rendellenességek, illetve törések előfordulását is gyakrabban jelentették a exemesztánnal (89%, illetve 6,8%), mint a tamoxifénnel (76%, illetve 5,2%) kombinált triptorelincsoportban.

Nagyon gyakran jelentették magas vérnyomás, mint a célzott hatásból eredő (ún. targeted) mellékhatás előfordulását tamoxifénnel (23%), illetve exemesztánnal (22%) kombinált triptorelin‑kezelés kapcsán.

Hyperglycaemia, illetve diabetes, mint a célzott hatásból eredő (ún. targeted) mellékhatások előfordulását gyakran jelentették tamoxifénnel (2,6%, illetve 2,3%), illetve exemesztánnal (3,4%, illetve 2,3%) kombinált triptorelin-kezelés kapcsán.

Általános tolerancia gyermekeknél (lásd 4.4 pont)

A következő gyakorisági kategóriák kerültek meghatározásra: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakoriságát nem határozták meg. Következésképpen, ezeket a “nem ismert” gyakorisággal jelentették (4. táblázat).

4. táblázat Gyermekeknél tapasztalt mellékhatások táblázata

Szervrendszer	Kezeléssel összefüggő nemkívánatos események			Forgalomba hozatalt követő további nemkívánatos események
Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Gyakorisága nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Látáskárosodás	Látászavarok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasi fájdalom	Hányás Székrekedés Hányinger
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (beleértve: fájdalom, erythema és gyulladás az injekció helyén)	Rossz közérzet
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenységi reakció		Anaphylaxiás shock
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés		Prolaktinszint emelkedés a vérben Vérnyomás-emelkedés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Obesitas
A csont- és izomrendszer, vmint a kötőszövet betegségei és tünetei			Nyaki fájdalom	Myalgia
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás		Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri (lásd 4.4 pont) Convulsiók*
Pszichiátriai kórképek			Hangulat-változás	Érzelmi labilitás Depresszió Idegesség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Hüvelyi eredetű vérzés (beleértve a hüvelyi bevérzést) Megvonásos vérzés Méhvérzés Hüvelyi folyás Hüvelyi eredetű vérzés (beleértve a pecsételő köztivérzést)		Emlőfájdalom
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek			Epistaxis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Acne	Pruritus Bőrkiütés Urticaria	Angioneuroticus oedema
Érbetegségek és tünetek		Hőhullámok		Hypertonia

* A forgalomba hozatalt követően convulsiókat jelentettek GnRH-analógokat, köztük triptorelinnel kezelt betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ha túladagolás történik, tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hormonok és rokon vegyületek, gonadotropin releasing hormon-analógok

ATC kód: L02A E04

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A triptorelin egy GnRH-agonista, mely a gonadotropin-szekréció erős inhibitora, ha folyamatosan és terápiás dózisokban adagolják. Állatkísérletekben és humán vizsgálatokban a triptorelin adagolást követően a keringő luteinizáló hormon- (LH), a follikulusstimuláló hormon- (FSH), valamint férfiakban a tesztoszteronszint, nőknél pedig az ösztradiolszint kezdeti, átmeneti emelkedését mutatták ki.

A triptorelin krónikus és folyamatos adagolása viszont, az LH- és FSH-szekréció csökkenését valamint a herék és petefészkek szteroid-termelésének szuppresszióját eredményezi.

Prosztatakarcinómás férfiakban:

A szérum tesztoszteronszintek csökkenése abba a tartományba, amely a sebészi kasztráció esetén normál esetben észlelhető, körülbelül a kezelés 2‑4 hetében következik be. Ez a külső nemi szervek atrófiáját eredményezi. Ezek a hatások általában reverzíbilisek a gyógyszer elhagyásakor.

Kísérleti állatmodellekben a triptorelin adása néhány hormonszenzitív prosztatatumor növekedésének gátlását eredményezte.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Prosztatakarcinóma

Egészséges férfi önkénteseknél egyetlen Diphereline SR 3,75 mg injekció intramuszkuláris beadása után a szérum tesztoszteronszintek először emelkedtek a 4. napig, majd a 4. hétre alacsony szintre csökkentek. A 8. hétre az egyetlen injekciót követő tesztoszteronszint-csökkenés már nem volt fenntartható. Hasonló szérum tesztoszteron-profilt figyeltek meg előrehaladott prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél, ha intramuszkulárisan triptorelin-embonátot injektáltak, a második injekció beadása után a tesztoszteronszintek a kasztrációs tartományban maradtak.

Lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél több randomizált, hosszú távú klinikai vizsgálat bizonyítja az androgén-deprivációs terápia (ADT) és radioterápia (RT) kombinációjának előnyét az önmagában alkalmazott RT-hez képest (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico és munkatársai, JAMA, 2008).

Egy randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (EORTC 22961) a 970 lokálisan előrehaladott (főként T2c-T4, néhány T1C-T2B patológiás regionális nodális) prosztatakarcinómában szenvedő páciensből 483 beteg részesült radioterápiával kombinált rövid távú (6 hónapos) androgén‑szuppresszióban, míg 487 beteg kapott hosszú távú (3 éves) kezelést. A radioterápiával egyidejű és azt követő rövid vagy hosszú távú hormonterápiát, melyet LHRH-agonistával (főként [62,2%] triptorelinnel vagy goszerelinnel [30,1%]) végeztek, „nem rosszabb” (non-inferiority) analízissel hasonlították össze.

Az 5 éves összesített teljes mortalitás a “rövid távú hormonkezelésben” részesülőknél 19,0%, illetőleg a “hosszú távú hormonkezelésben” részesülőknél 15,2% volt, a relatív kockázat 1,42 (egyoldalas, felső 95,71%-os CI: 1,79; kétoldalas 95,71%-os CI: 1,09‑1,85; p = 0,65 a non-inferioritásra és p = 0,0082 a a két kezelési csoport közötti post-hoc teszttel mért különbségére). A prosztatakarcinómához kifejezetten köthető 5 éves mortalitás a rövid távú és a hosszú távú hormonális kezelés tekintetében 4,78%, illetve 3,2% volt, 1,71 relatív kockázattal (95%-os CI: 1,14‑2,57; p = 0,002).

A QLQ-C30 alkalmazásával meghatátozott általános életminőség nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (P = 0,37).

A magas kockázatú, lokalizált prosztatakarcinóma indikációra vonatkozó bizonyítékok a GnRH‑analógokkal kombinált radioterápiával kapcsolatosan publikált vizsgálatokon alapulnak. Öt publikált tanulmányból (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 és D'Amico és munkatársai, JAMA, 2008) származó klinikai adatokat elemezték, amelyek mindegyike a GnRH‑analóg radioterápiával való kombinációjának előnyét bizonyítja. A publikált vizsgálatokban nem volt lehetőség a lokálisan előrehaladott prosztatakarcinóma és a magas kockázatú lokalizált prosztatakarcinóma indikációkhoz tartozó vonatkozásában a megfelelő vizsgálati populációk egyértelmű megkülönböztetésére.

Metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok bizonyították a GnRH-analógok (mint a triptorelin) androgén-biosztintézis-inhibitorokkal, (mint az abirateron-acetát) vagy androgén-receptor-gátlóval (enzalutamid) együttesen végzett kezelésének előnyét.

Endometriosis

A triptorelin huzamos ideig tartó alkalmazása az ösztradiol-szekréció gátlását eredményezi, ami elősegíti az ektópiás endometrium-szövet visszafejlődését.

Női meddőség

A triptorelin huzamos ideig tartó alkalmazása gátolja a gonadotróp hormonszekréciót (FSH és LH).

Ennek megfelelően a kezelés biztosítja az interkurrens endogén LH-csúcs gátlását, lehetővé téve a jobb minőségű folliculogenesist és follicularis működések fokozott visszatérését.

Fibromyoma uteri

Az elvégzett vizsgálatok az uterus bizonyos fibromyomái méretének folyamatos és jelentős csökkenését mutatták. Ezen csökkenés maximuma kezelés harmadik hónapjában jelentkezik.

Az első havi kezelés után a triptorelin amenorrhoeát idéz elő a legtöbb betegnél. Lehetővé teszi a menorrhagiából és/vagy metrorrhagiából eredő anaemia rendezését is.

Emlőkarcinóma

Klinikai vizsgálatok során premenopauzában lévő, endokrin-érzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómás nőket triptorelinnel kezeltek, hogy elnyomják az ovarium ösztradiol-szekrécióját, amely az ösztrogének fő forrása. Az egészséges nőkön és endometriosisban szenvedő nőkön végzett vizsgálatok alapján a triptorelin 3–4 héttel a kezelés megkezdése után éri el a hatását.

Két, III.fázisú klinikai vizsgálat (SOFT és TEXT) bizonyította az 5 éven át tartó petefészek‑funkció szuppressziójának (OFS) pozitív hatását, tamoxifénnel (T) vagy egy aromatáz-inhibitorral (exemesztánnal - E) kombinálva, premenopauzában lévő endokrinérzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómás nőkön.

Elsősorban triptorelin-kezelést használtak az OFS elérésére (a randomizált betegek 91,0%-ában a SOFT vizsgálatban, és 100%-ukban a TEXT vizsgálatban), A SOFT vizsgálatban a nők fennmaradó 9%-ában bilateralis oophorectomiát vagy kétoldali petefészek-besugárzást alkalmaztak.

A SOFT vizsgálat eredményei

ASOFT vizsgálat célja az volt, hogy megválaszolja, van-e hozzáadott értéke az OFS-nek, mint adjuváns kezelésnek a tamoxifén-terápia mellett, a premenopauzában lévő endokrin-érzékeny, korai stádiumú emlőkarcinómájában.

Összesen 3047 nőt vizsgáltak (1015 nőt a T+OFS-karon, 1018 nőt a T-monoterápiás karon és 1014 nőt a E+OFS-karon).

A 67 hónapos (5,6 éves) medián utánkövetési periódus alatt a T+OFS-kezelés nem-szignifikáns mértékben csökkentette a betegségmentes túlélési (Disease Free Survival, DFS) esemény hazárdját a T‑monoterápiával szemben (HR = 0,83; 95%-os CI: 0,66–1,04; p = 0,10). A becsült 5 éves DFS 86,6% (95% CI: 84,2% – 88,7%) volt a T+OFS-csoportban, míg 84,7% (95%-os CI: 82,2% – 86,9%) volt a T‑monoterápiával kezelt nőknél.

Az előre meghatározott kovariánsok korrekciója után azonban, a többváltozós Cox-modellben a T+OFS-kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan csökkent a DFS esemény hazárdja a T‑monoterápiával kezelt nőkhöz képest: a csökkenés 22%-os volt (HR = 0,78; 95%-os CI: 0,62–0,98; p = 0,03).

A T+OFS-kezelésben részesült nőknél nem-szignifikánsan csökkent az emlőkarcinómás esemény hazárdja a T-monoterápiával kezelt nőkhöz képest (HR = 0,81; 95%-os CI: 0,63–1,03; p = 0,09).

A becsült 5 éves emlőkarcinóma-mentes intervallum (Breast Cancer Free Interval, BCFI) 88,4% (95%-os CI: 86,1% – 90,3%) volt a T+OFS-kezelésben részesült nőknél, a T-monoterápiával kezelt nők 86,4%‑os (95%-os CI: 84,0% – 88,5%) értékével összehasonlítva.

Az előre meghatározott kovariánsok korrekciója után azonban, a többváltozós Cox-modellben a T+OFS-kezelésben részesült nőknél szignifikánsan csökkent a BCFI esemény hazárdja a T‑monoterápiával kezelt nőkhöz képest: a csökkenés 25%-os volt (HR = 0,75; 95%-os CI: 0,59–0,96; p = 0,02).

Az abszolut terápiás előny nagyobb azoknál a nőknél, akik adjuváns kemoterápiát kaptak. Az adjuváns kemoterápiában részesült nőknél a DFS arány az 5. évben 80,7% volt a T+OFS-karon és csak 77,1% a T-monoterápiás karon (HR = 0,82; 95%-os CI:0 0,64–1,07), ami 3,6% abszolút előnyt jelent a T+OFS-kar javára.

Különösen a kiegészítő OFS-kezelésnek az 5 éves DFS-re kifejtett előnyös hatása vált nyilvánvalóvá egy olyan post-hoc analízis során, amit 40 év alatti nők alcsoportján (HR = 0,74; 95%-os CI: 0,53–1,03) végeztek, ahol 4,4% abszolút előny mutatkozott a T+OFS-kar javára, a T-monoterápiás karhoz viszonyítva.

A SOFT-vizsgálatban az E+OFS-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a DFS esemény hazárdját a T-monoterápiával kezelt betegekhez képest (HR=0,68; 95%-os CI, 0,53–0,86). A becsült 5 éves DFS ráta 89,0% (95%-os CI: 86,8%–90,9%) volt az E+OFS-csoportban, míg 84,7% (95%-os CI: 82,2%–86,9%) volt a T-monoterápiával kezelt betegeknél.

Az E+OFS-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az emlőkarcinómás esemény előfordulásának kockázatát a T-monoterápiával kezelt betegekhez képest (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,49%–0,83%). A becsült 5 éves BCFI 90,9% (95%-os CI: 88,9%–92,6%) volt az E+OFS-csoportban, míg 86,4% (95%-os CI: 84,0%–88,5%) volt a T-monoterápiával kezelt betegeknél.

Az E+OFS-kezelésben részesülő betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a a távoli kiújulás kockázata a T-monoterápiával szemben (HR = 0,71; 95%-os CI: 0,52–0,96). A becsült 5 éves távoli kiújulásmentes időszak (Distant Recurrence Free Interval, DRFI) 93,0% (95%-os CI: 91,2%–94,5%) volt az E+OFS-csoportban, míg 90,7% (95%-os CI: 88,6–92,4) volt a T-monoterápiával kezelt betegeknél.

Az abszolút terápiás előny nagyobb azoknál a nőknél, akik adjuváns kemoterápiát kaptak. Az adjuváns kemoterápiában részesült nőknél a DFS arány az 5. évben 83,8% volt az E+OFS-karon és csak 77,1% a T-monoterápiás karon (HR = 0,70; 95%-os CI: 0,53–0,92), ami 6,7% abszolút előnyt jelent az E+OFS-kar javára.

Kaplan-Meier féle DFS-becslések az előzetesen kemoterápiával kezelt nőknél

Az ábra feliratai:

- Vízszintesen:

Disease-free survival prior chemotherapy: Betegségmentes túlélés előzetes kemoterápia esetén

Years since randomization: A randomizáció óta eltelt idő, években kifejezve

Number at risk: Veszélyeztetettek száma

- Függőlegesen:

Percent alive and disease-free: Túlélő és betegségmentes egyének aránya

A SOFT-vizsgálat 3 karját tekintve, a kemoterápiában részesült nők között nagyobb arányban voltak a magas kockázatú kiújulási kritériumokkal rendelkezők: 49,3%-uk 40 év alatti, 56,9%-uk nyirokcsomó‑pozitív volt, 47,0%-uknál volt az emlőkarcinóma mérete > 2 cm és 33,7%-uknál volt 3‑as a tumor fokozata.

A SOFT és a TEXT vizsgálatok összesített eredményei

A TEXT vizsgálat elsődleges célja az aromatáz-inhibitorok (exemesztán) szerepének értékelése volt az OFS-sel kezelt nőkön, összehasonlítva az erdményeket a SOFT és a TEXT vizsgálatokba bevont valamennyi T+OFS-sel kezelt nőével.

Összesen 4690 nő adatait elemezték: 2346 nőbetegét az E+OFS-karon és 2344 nőbetegét a T+OFS‑karon.

A 68 hónapos (5,7 éves) medián utánkövetési periódus mellett az E+OFS-kezelés szignifikáns mértékben csökkentette a DFS esemény hazárdját a T+OFS-kezeléssel (HR = 0,72; 95%-os CI: 0,60‑0,86; p = 0,0002). A becsült 5 éves DFS 91,1% (95%-os CI: 89,7% – 92,3%) volt az E+OFS-csoportban, míg 87,3% (95%-os CI: 85,7% – 88,7%) volt a T+OFS-kezelésben részesült nőknél.

Kaplan-Meir féle DFS-becslések E+OFS vs. T+OFS

Az ábra feliratai:

- Vízszintesen:

Disease-free survival prior chemotherapy: Betegségmentes túlélés előzetes kemoterápia esetén

Years since randomization: A randomizáció óta eltelt idő, években kifejezve

Number at risk: Veszélyeztetettek száma

Függőlegesen:

Percent alive and disease-free: Túlélő és betegségmentes egyének aránya

Az E+OFS-kezelésben részesült nőknél szignifikánsan csökkent az emlőkarcinómás esemény kockázata a T+OFS-csoport nőbetegeihez képest (HR = 0,664; 95%-os CI: 0,548–0,804; p < 0,0001). A becsült 5 éves BCFI előnyösebb, 92,8% (95%-os CI: 91,6% – 93,9%) volt az E+OFS-kezelésben részesült nőknél, a T+OFS-kezelést kapott nőbetegek 88,8%-os (95%-os CI: 87,3% – 90,1%) értékével összehasonlítva.

Gyermekek és serdülők

Pubertas praecox

A hypophysis gonadotropin-hiperaktivitásának gátlása révén mindkét nemnél az LHRH stimulációs teszt utáni LH-csúcskoncentráció esése következik be, ami az ösztradiol és a tesztoszteron szekréciójának gátlásához vezet. Az eredmény a másodlagos nemi jellegek regressziója vagy stabilizálódása, valamint a felgyorsult csontérés és növekedés lelassulása.

Lányoknál a kezelés elején a kezdeti petefészek-stimuláció, majd a kezelés indukálta ösztrogén megvonás az első hónapban enyhe vagy közepes intenzitású hüvelyi vérzéshez vezethet.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges férfi önkéntesekben az átlagos triptorelin szérum-csúcskoncentráció egyetlen Diphereline SR 3,75 mg injekció intramuszkuláris beadása után 1–3 órával 28,4 ng/ml, és 4 hét elteltével 0,084 ng/ml volt. Az intramuszkuláris triptorelin abszolút biohasznosulása az intravénás triptorelinhez képest megközelítőleg 83% volt. A Diphereline SR 3,75 mg injekció havonkénti ismételt intramuszkuláris beadását követően nem figyeltek meg jelentős kumulációt.

Endometriosisban szenvedő, illetve a méh fibromyomáival rendelkező nőknél a Diphereline SR 3,75 mg injekció intramuszkuláris beadását követően a triptorelin maximális vérszintjét 2‑6 órával az injekció beadása után éri el, a csúcskoncentráció 11 ng/ml. Hat havi injekciós kezelés után se találtak bizonyítékot a termék akkumulálódására.

Az átlagos plazmakoncentráció 0,1 és 0,2 ng/ml között maradt. A retard készítmény biohasznosulása hozzávetőlegesen 50%.

Az endometriosisban, illetve méh fibromyomáiban szenvedő betegeknél mért adatok extrapolálhatók az emlődaganatos betegekre is, mivel nem várható, hogy a betegség befolyásolná a termék retard tulajdonságait.

Eloszlás

Egészséges férfiakon végzett klinikofarmakológiai vizsgálat eredménye szerint az intravénás bólus adagolás után a triptorelin megoszlása és eliminációja a 3-as kompartment modell szerint történt, a fél életidő kb. 6 perc, 45 perc és 3 óra.

A triptorelin steady state megoszlási térfogata 0,5 mg triptorelin intravénás adása után kb. 30 l egészséges férfi önkéntesekben. Nincs bizonyíték, hogy a triptorelin klinikailag releváns koncentrációban kötődik a plazma fehérjékhez, gyógyszerkölcsönhatás, beleértve a kötőhelyekről történő kiszorítást, nem valószinű.

Biotranszformáció

A triptorelin metabolitjait nem határoztak meg emberekben. A humán farmakokinetikai adatok azt sugallják, hogy a C-terminális fragmentek, amelyek a szöveti degradációval keletkeznek vagy teljesen degradálódnak a szöveten belül, vagy gyorsan tovább bomlanak a plazmában, vagy a vesével kiválasztódnak.

Elimináció

A triptorelin a májon és a vesén keresztül választódik ki. Egészséges férfi önkénteseknél a 0,5 mg intravénásan adott triptorelin dózis 42%-a a vizelettel ürült, mint intakt triptorelin, ami 62%-ra emelkedett májkárosodásban szenvedő egyedeknél. A kreatinin-clearance (Cl_kr) 150 ml/perc egészséges önkénteseknél és csak 90 ml/perc májkárosodott egyénekben, azt jelzi, hogy a triptorelin fő eliminációs útja a máj. Ezekben az egészséges önkéntesekben a triptorelin valódi féléletideje 2,8 óra és a teljes triptorelin-clearance 212 ml/perc, az utóbbi a hepatikus és renális elimináció kombinációjától függ.

Egyéb különleges betegcsoportok

A triptorelin 0,5 mg intravénás adása után közepes fokú vesekárosodásban (Cl_kr: 40 ml/perc) a triptorelin eliminációs féléletideje 6,7 óra volt, súlyos vesekárosodásban (Cl_kr: 8,9 ml/perc) 7,81 óra, májkárosodás esetén (Cl_kr: 89,9 ml/perc) pedig 7,65 óra volt.

A kor és rassz hatásait a triptorelin farmakokinetikájára vonatkozóan nem tanulmányozták szisztematikusan. A farmakokinetikai adatok szerint az egészséges 20–22 éves férfi önkéntesek, magas kreatinin-clearance esetén (kb. 150 ml/perc) azt jelzik, hogy a triptorelin kétszer gyorsabban eliminálódik a fiatal populációban. Ez ahhoz a tényhez köthető, hogy a triptorelin-clearance korrelációt mutat a teljes kreatinin-clearance-szel, ami jól ismerten csökken az életkor előrehaladásával.

Mivel a triptorelin széles biztonsági sávval rendelkezik, és a Diphereline SR 3,75 mg injekció egy retard készítmény, dózismódosítás nem javasolt a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat

A triptorelin farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolata pontosan nem mérhető le, mert nem lineáris és nem időfüggő. Kezeletlen egyéneknek akutan adva a triptorelin dózisdependens emelkedést okoz az LH- és FSH‑válaszban.

Retard készítményként alkalmazva a triptorelin, az adagolást követően az első naptól stimulálja az LH- és FSH-szekréciót és következményesen a tesztoszteronszekréciót is. A különböző bioekvivalencia vizsgálatok eredményei szerint a tesztoszteronszint maximális növekedése a 4. nap körül van egy megfelelő C_max–szal, ami független a triptorelin‑kibocsájtás rátájától. Ez a kezdeti válasz nem marad fenn a triptorelin folyamatos expoziciója ellenére, és ezt a tesztoszteronszint progresszív és megfelelő csökkenése követi. A triptorelin-expozíció jelentősen változhat anélkül, hogy a tesztoszteron szérumszintre való hatását befolyásolná.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A triptorelin toxicitása az extragenitális szervek vonatkozásában alacsony.

A megfigyelt hatások főleg a triptorelin farmakológiai hatásainak fellángolásához kapcsolódtak.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban a triptorelin klinikailag releváns dózisokban a reprodukciós szervekben makro-és mikroszkópikus elváltozásokat okozott hím patkányoknál, kutyáknál és majmoknál. Ezeket a hatásokat a gyógyszer farmakológiai aktivitásából származó gonádfunkció szuppressziójának tulajdonítják. Az elváltozások részlegesen visszafordultak a gyógyulás alatt. 10 mikrogramm/ttkg szubkután adag után a gesztáció 6‑15 napjáig patkányokban a triptorelin nem mutatott embriotoxikus, terratogén vagy más hatást a fejlődésben lévő ivadékokra (F1 generáció), vagy a reproduktív képességekre. 100 mikrogramm/kg adásakor az anyai súlygyarapodás csökkenését és a rezorpciók számának növekedését észlelték.

A triptorelin nem mutagén sem in vivo sem in vitro. Egerekben 18 hónapos kezelés során 6000 mikrogramm/kg triptorelin dózisig nem mutattak ki onkogén hatást. A patkányokkal elvégzett 23 hónapos karcinogenitási vizsgálat a hypophysis-tumorok incidenciájának majdnem 100%-os növekedését és korai elhullást mutatott. Patkányokban a hypophysis‑tumorok megnövekedett incidenciája általános hatású és a GnRH‑agonista‑kezeléssel függ össze. Az eredmények klinikai relevanciája nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Port tartalmazó injekciós üveg:

kopolimer (D,L-laktid-koglikolid-polimer),

poliszorbát 80,

karmellóz-nátrium,

mannit,

nitrogén.

Oldószerampulla:

Mannit,

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az elkészített szuszpenziót azonnal fel kell használni.

Mikrobiológiai szempontból a beadásra kész szuszpenziós injekciót azonnal fel kell használni.

Ha nem használták fel azonnal, a tárolás és felhasználás előtti tárolás a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2–8 °C–on tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.

A szuszpendált, hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Port tartalmazó injekciós üveg: kb. 312 mg töltettömegű liofilizátum, zöld, műanyag lepattintható védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és vörös brómbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, halványbarna (I. típusú) injekciós üvegbe töltve.

Oldószer ampulla: 2 ml töltettérfogatú steril oldat színtelen, átlátszó (I. típusú) üvegampullába töltve.

Steril buborékcsomagolás, amely tartalmaz egy steril, egyszer használatos PP fecskendőt, és két steril, egyszer használatos tűt.

1 buborékcsomagolás + 1 port tartalmazó injekciós üveg + 1 oldószer ampulla dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A szuszpenziós injekciót aszeptikus technikával és kizárólag a mellékelt injekcióhoz való oldószer felhasználásával kell elkészíteni.

Az alábbi, szuszpenzió készítésre vonatkozó, és a betegtájékoztatóban található utasításokat szigorúan be kell tartani.

Az oldószert az erre szolgáló (20 G jelű, biztonsági védőrendszer nélküli) injekciós tű segítségével a mellékelt fecskendőbe kell felszívni, és a port tartalmazó injekciós üvegbe juttatni. Az üveget a szuszpenzió létrejöttéig óvatosan egyik oldalról a másikra kell forgatni mindaddig, amíg homogén, tejszerű szuszpenzió képződik. Nem szabad felfordítani az injekciós üveget.

Fontos ellenőrizni, hogy az üvegben lévő por teljes mértékben szuszpendálódott-e. A kész szuszpenziót vissza kell szívni a fecskendőbe, az injekciós üveg felfordítása nélkül. A szuszpenzió készítésére szolgáló tűt ezután el kell távolítani, és a készítményt egy (20 G jelű, biztonsági védőrendszerrel ellátott) injekciós tűvel kell beadni.

Mivel a készítmény szuszpenzió, az intramuszkuláris injekciót elkészülte után azonnal fel kell használni a csapadékképződés megelőzése céljából. Közvetlenül az injekció beadása előtt nyomja ki a levegőt a fecskendőből, és azonnal adja be az injekciót a korábban fertőtlenített gluteális izomba.

Kizárólag egyszeri felhasználásra.

A használt injekciós tűket, a megmaradt szuszpenziót vagy egyéb hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ipsen Pharma

70 rue Balard

75015 Párizs

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-8169/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. szeptember 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 20.