DIPTENSA 10 mg/10 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 5 mg bizoprolol-fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 10 mg bizoprolol-fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

10 mg ramiprilt és 5 mg bizoprolol-fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

10 mg ramipril és 10 mg bizoprolol fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

0,096 mg azorubint (karmazsint) tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

2-es méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú, kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárgásfehér kapszula alsó rész és átlátszatlan, sötét rózsaszínű kapszula felső rész, két tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

0-es méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárga kapszula alsó rész és átlátszatlan, sötétrózsaszín kapszula felső rész, 2 tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

0-ás méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárgásfehér kapszula alsó rész és átlátszatlan, bordó kapszula felső rész, 2 tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

0-es méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárga kapszula alsó rész és átlátszatlan, bordó színű kapszula felső rész, 2 tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Diptensa fix dózisú kombináció szubsztitúciós terápiaként javallott hipertónia, vagy krónikus koronária szindrómával társult hipertónia kezelésére:

• manifeszt atherotrombotikus kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél (kórtörténetben koronáriabetegség vagy stroke, vagy perifériás érbetegség szerepel), vagy

• legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező cukorbetegnél, és/vagy

• csökkent szisztolés bal kamrai funkcióval járó krónikus szívelégtelenség esetén (akut miokardiális infarktust követően másodlagos prevencióként: a szívelégtelenség klinikai tüneteit mutató betegeknél a szívinfarktus akut fázisából eredő mortalitás csökkentésére, az akut miokardiális infarktust követően > 48 órával kezdett kezelés esetén).

Azon felnőtt betegeknek, akik a kombinációs készítménnyel megegyező dózisban, egyidejűleg adott ramiprillel és bizoprolollal megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott napi dózis egy kapszula az adott hatáserősségből.

A Diptensa nem alkalmas kezdeti terápiára.

A Diptensa-ra való átállás előtt a betegeket az egyidejűleg szedett monokomponensek stabil dózisaira kell beállítani: a betegeknek a kezelés stabilizálásához legalább 4 héten keresztül azonos dózisban és azonos adagolási gyakorisággal kell kapniuk a bizoprololt és a ramiprilt. A Diptensa dózisát a kombináció egyes összetevőinek az átállás időpontjában alkalmazott dózisa alapján kell meghatározni.

A kezelés megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensekkel történhet, és a megfelelő dózisok beállítása után lehetséges a megfelelő hatáserősségű fix dózisú kombinációra való átállás.

A bizoprolol komponens miatt a kezelés nem állítható le hirtelen, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. A hirtelen leállítás a betegek állapotának akut romlásához vezethet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A fix dózisú kombináció nem alkalmazható kezdeti terápiára. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az optimális kezdő és fenntartó dózis megtalálása érdekében a dózist egyénileg kell beállítani a ramipril és a bizoprolol komponens dózisának külön-külön titrálásával.

A vesekárosodásban szenvedő betegek napi dózisait a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont).

Ramipril:

• Ha a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, a ramipril maximális napi dózisa 10 mg;

• ha a kreatinin-clearance 10-60 ml/perc között van, a ramipril maximális napi dózisa 5 mg;

• hemodializált hipertóniás betegeknél: a ramipril enyhén dializálható; a ramipril maximális napi dózisa 5 mg. A ramiprilt néhány órával a hemodialízis után kell beadni.

Bizoprolol:

• Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél általában nincs szükség a bizoprolol dózisának módosítására.

• Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <20 ml/perc) a bizoprolol maximális dózisa napi 10 mg.

• A bizoprolol dializált betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak; azonban nincs bizonyíték arra, hogy az adagolási rendet módosítani kellene.

Májkárosodás

A Diptensa nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére, mert ebben az esetben a ramipril maximális ajánlott napi dózisa 2,5 mg.

Idősek

A ramipril kezdeti dózisának kisebbnek, a későbbi dózistitrálásnak pedig fokozatosabbnak kell lennie, mert nagyobb a nemkívánatos hatások valószínűsége, különösen nagyon idős és gyenge állapotú betegeknél.

A bizoprolol dózisának módosítása nem szükséges.

A dózistitrálást, ha szükséges, csak a monokomponensekkel szabad elvégezni, és a megfelelő dózisok beállítása után lehetséges az átállás a megfelelő hatáserősségű fix dózisú kombinációra.

Gyermekek és serdülők

A Diptensa biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták, ezért a Diptensa nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Diptensa-t napi egyszeri adagban, reggel, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A kapszulákat egészben, folyadékkal kell lenyelni, és nem szabad szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

• Bizoprolollal, ramiprillel vagy bármely más ACE (angiotenzinkonvertáló-enzim)-gátlóval, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Angiooedema az anamnesisben (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátló vagy angiotenzin II‑receptor-antagonista (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

• Szakubitril/valzartán-kezelés egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vese arteria stenosisban egyetlen működő vese esetén.

• Terhesség 2. és 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Hipotenzív vagy haemodinamikailag instabil állapotok.

• Egyidejű alkalmazás aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

• Akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség iv. inotróp szer adását igénylő epizódjai.

• Cardiogen sokk.

• II. vagy III. fokú AV-blokk (pacemaker nélkül).

• Sick sinus szindróma.

• Sinoatrialis blokk.

• Tünetekkel járó bradycardia.

• Tünetekkel járó hypotensio.

• Súlyos asthma bronchiale.

• Súlyos perifériás érszűkület, vagy Raynaud-szindróma súlyos formái.

• Kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont).

• Metabolikus acidózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A monokomponensekre vonatkozó valamennyi figyelmeztetés és óvintézkedés a Diptensa-ra is vonatkozik.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Különleges betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlókkal, mint pl. a ramipril, vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE‑gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hypotonia kockázatának kitett betegek

• Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első dózisának alkalmazásakor vagy a dózis első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás monitorozása is szükséges például a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél;

• dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél;

• hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegeknél;

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél;

• fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve);

• májcirrózisos és/vagy asciteses betegeknél;

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumentúlterhelés kockázatával szemben).

• A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van arra, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

• Miokardiális infarktus utáni átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

• Akut hypotensio következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia kockázatának kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

Idősek: Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzinkonvertálóenzim-gátló-kezelést, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben, a veseműködést ellenőrizni és a dózist módosítani kell. A Diptensa nem alkalmas kezdeti kezelésre (lásd 4.2 pont). Különösen körültekintő ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont).

A vesekárosodás kockázata különösen pangásos szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázata (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) fokozódhat azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek angiooedemát okozhatnak, mint pl. az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), gliptinek (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) vagy neprilizin (NEP) -gátlók (mint pl. racekadotril).

A ramipril egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Angiooedema esetén a Diptensa-kezelést abba kell hagyni.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a ramipril-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fennáll veseelégtelenségben, időseknél (> 70 éves), nem kontrollált diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérumkáliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia tapasztalható, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése a lehetséges leukopenia észlelése érdekében. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, vesekárosodásban, egyidejűleg kollagénbetegségben (pl. lupus erythematosus vagy scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel járó hipertónia.

Köhögés

Az ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a bizoprolol-kezelést – a kivételesen indokolt eseteket leszámítva – tilos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívbetegség átmeneti rosszabbodásához vezethet.

A bizoprololt különös óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a hipertóniához szívelégtelenség társul.

Óvatosan alkalmazandó a bizoprolol az alábbi esetekben:

• Bronchospasmus (asthma bronchiale, obstruktív légúti betegségek). Bár a kardioszelektív (béta₁-szelektív) béta-blokkolók kevésbé befolyásolhatják a tüdő működését a nem szelektív béta-blokkolókhoz képest, mégis, a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan obstruktív légúti tüdőbetegségek esetén kerülni kell az alkalmazásukat, hacsak arra nem áll fenn valamilyen kényszerítő klinikai körülmény. Ha ilyen körülmény fennáll, a bizoprolol csak óvatossággal alkalmazható. Asthma bronchiale vagy egyéb, krónikus obstruktív tüdőbetegségek esetén, melyek tüneteket is okozhatnak, egyidejű bronchodilatátor kezelés ajánlott. Asztmás betegeknél alkalmanként előfordulhat a légúti ellenállás növekedése, ilyenkor a béta₂-agonista szer dózisának emelése válhat szükségessé.

• Nagy vércukorszint-ingadozásokkal kísért diabetes mellitus. A hypoglykaemia tüneteit (pl. tachycardia, szívdobogásérzés vagy verejtékezés) a kezelés elfedheti.

• Szigorú diéta, koplalás.

• Egyidejű deszenzibilizáló kezelés (mint az egyéb béta-blokkolók, a bizoprolol is fokozhatja az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Előfordulhat, hogy az ilyenkor alkalmazott adrenalin nem minden esetben fejti ki a kívánt hatást.

• I. fokú AV-blokk.

• Prinzmetal-angina. Koszorúér-vasospasmus eseteit figyelték meg. Az anginás rohamok nem zárhatók ki teljesen Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél bizoprolol adása esetén, a magas béta₁-szelektivitás ellenére sem.

• Perifériás érszűkülettel járó betegség. A tünetek felerősödhetnek, különösen a terápia megkezdésekor.

• Psoriasis. Azoknak a betegeknek, akiknek psoriasisa van, vagy anamnézisükben psoriasis szerepel, béta-blokkolókat (pl. a bizoprololt) csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően szabad adni.

• A bizoprolol-kezelés elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.

• Phaeochromocytoma. Phaeochromocytomában bizoprolol nem adható az alfa-receptor-blokád eléréséig (lásd 4.3 pont).

• Általános érzéstelenítés Általános érzéstelenítés esetén a béta-adrenerg receptorok gátlása csökkenti a szívritmuszavarok és a myocardialis ischaemia előfordulásának gyakoriságát az anesztézia indukciója és az intubáció alatt, valamint a műtétet követő időszakban. Jelenleg azt javasolják, hogy a béta-adrenerg blokádot a perioperatív időszakban is fenn kell tartani. Az aneszteziológusnak tudnia kell a béta-receptor-blokkoló alkalmazásáról, mivel az más szerekkel kölcsönhatásba léphet. Ennek eredményeként bradyarrythmia, a reflex tachycardia csökkentése, illetve a vérveszteség kompenzálását biztosító reflex csökkenése lép fel. Amennyiben indokolt a béta-blokkoló-kezelést a műtét előtt felfüggeszteni, akkor erre fokozatosan kerüljön sor és mintegy 48 órával az anesztézia előtt fejeződjön be.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula és Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula azorubint (karmazsint) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ramiprilhez kapcsolódóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

• Szakubitril/valzartán: ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartán kombinációval ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A ramipril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán alkalmazását tilos elkezdeni a ramipril utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül.

• Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofitrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

• Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin II‑receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros monitorozása szükséges.

• Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, általános érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia kockázatának fokozódására számítani kell.

• Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoprenalin, dobutamin, dopamin, adrenalin), amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

• Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot megváltoztathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

• Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet monitorozni kell.

• Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. A vércukorszint monitorozása ajánlott.

• Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: számítani kell a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenésére. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása a vesefunkció károsodás kockázatának fokozódásához és a kalaemia fokozódásához vezethet.

• mTOR-gátlók vagy DPP IV inhibitorok: azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy DPP IV inhibitorokkal (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelnek, fennáll az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

• Neprilizin- (NEP) gátlók: Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók (pl. a ramipril) és NEP-gátlók (pl. a racekadotril) együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont).

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Együttadása nem ajánlott:

Minden indikációra vonatkozóan:

- verapamil-típusú, kisebb mértékben diltiazem-típusú kalciumantagonisták: negatív hatás a szívizom kontraktilitásra és a pitvar-kamrai átvezetésre. Béta-blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása súlyos hypotóniát és AV‑blokkot okozhat.

- centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek (pl. klonidin, metildopa, moxonodin, rilmenidin): a centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget azáltal, hogy csökkentik a centrális szimpatikus tónust (csökken a szívfrekvencia és a perctérfogat, értágulat jelentkezik). A hirtelen megvonás, különösen, ha az a béta-blokkoló-kezelés abbahagyása előtt következik be, emelheti a rebound hypertonia kockázatát.

Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél:

• I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. dizopiramid, kinidin, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat és a negatív inotróp hatás felerősödhet.

Különös óvatossággal alkalmazandó kombinációk:

Minden indikációra vonatkozóan:

• dihidropiridin-típusú kalciumantagonisták (pl. felodipin, amlodipin, nifedipin): együttes alkalmazásuk fokozhatja a hypotonia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlásának fokozott kockázata.

• III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

• paraszimpatomimetikumok: együttadásuk során megnyúlhat a pitvar-kamrai átvezetési idő és így fokozódhat a bradycardia kockázata.

• helyileg alkalmazott, béta-blokkolót tartalmazó készítmények (pl. glaucoma kezelésére adott szemcseppek): hatásuk összeadódhat és a bizoprolol szisztémás hatása fokozódhat.

• inzulin és orális antidiabetikumok: a vércukorszintet csökkentő hatás felerősödése. A béta‑adrenerg receptorok gátlása elfedheti a hypoglykaemia tüneteit.

• anesztetikumok: reflex tachycardia gyengülése és a hypotensio kockázatának fokozódása (az általános érzéstelenítésre vonatkozó további információt lásd a 4.4 pontban).

• digitálisz glikozidok: a pitvar-kamrai átvezetési idő megnyúlása, a szívfrekvencia csökkenése.

• nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok): az NSAID-ok csökkenthetik a bizoprolol vérnyomáscsökkentő hatását.

• béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): a bizoprolollal kombinálva mindkét szer hatása csökkenhet.

• az alfa- és béta‑adrenoceptorokat egyaránt aktiváló szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): bizoprolollal kombinálva az alfa-adrenoceptor közvetítette vazokonstriktor hatás érvényesülhet, melynek következtében vérnyomás‑emelkedés jöhet létre és a claudicatio intermittens romolhat. Ilyen típusú interakció kialakulása valószínűbb nem szelektív béta‑blokkolók alkalmazása esetén.

• egyéb antihipertenzív szerek, illetve más, vérnyomáscsökkentő hatású készítmények (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok) együttadásakor nőhet a hypotensio kockázata.

Hypertoniában és koszorúér-betegségben (angina pectoris) szenvedő betegeknél:

• I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. dizopiramid, kinidin, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat és a negatív inotróp hatás felerősödhet.

Együttadása megfontolandó a következőkkel:

- meflokin: fokozott a bradycardia kockázata;

- monoaminooxidáz‑gátlók (kivéve MAO-B‑gátlók): a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása, de emellett a hypertoniás krízis kockázata is fokozódik.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A monokomponensekre vonatkozó meglévő adatok alapján a Diptensa nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont), és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

A ramiprilhez kapcsolódóan

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második trimeszterétől történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, amelyek károsan befolyásolhatják a terhességet és/vagy a magzatot/újszülöttet. Általában elmondható, hogy a béta-adrenerg receptorokat blokkoló szerek csökkentik a placentaris perfúziót, ami a foetus fejlődésbeni elmaradásával, intrauterin halálozással, spontán abortusszal és koraszüléssel járhat. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglykaemia, bradycardia) előfordulhatnak a magzatnál vagy az újszülöttnél. Ha béta‑receptor‑blokkoló alkalmazása szükséges, béta₁-szelektív szer választandó.

Bizoprolol terhességben nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges. Amennyiben bizoprolol adása szükséges, az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését monitorozni kell. Egy másik gyógyszer alkalmazása megfontolandó, amennyiben bármilyen – a terhességre vagy a magzatra – káros hatás jelentkezik. Az újszülött állapotát gondosan monitorozni kell. Rendszerint az élet első 3 napján várható hypoglykaemia és bradycardia előfordulása.

Szoptatás

A Diptensa szoptatás alatt nem ajánlott.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt; olyan másik kezelési lehetőséget kell előnyben részesíteni, amelynek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Nincsenek adatok a bizoprolol emberi anyatejbe történő kiválasztásáról vagy a csecsemők bizoprolol-expozíciójának biztonságosságáról.

Ennélfogva a bizoprolol alkalmazása alatt a szoptatás nem ajánlott.

Termékenység

A kombinációs készítménnyel kapcsolatban termékenységére vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. Lásd 5.3 pont.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy a gépek kezelése).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A bizoprolol leggyakoribb mellékhatásai a szédülés, fejfájás, hideg végtagok, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés és fáradtság.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Bizoprolol	Ramipril
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	-	eosinophilia
Ritka	-	csökkent fehérvérsejtszám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörösvértestszám, haemoglobin-koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám
Nem ismert	-	csontvelő-elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	-	anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest-titer
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert	-	nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	-	emelkedett szérumkáliumszint
Nem gyakori	-	anorexia, csökkent étvágy
Nem ismert	-	csökkent szérumnátriumszint
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	depresszió, alvászavar	depressziós hangulat, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot, szorongás, idegesség, nyugtalanság
Ritka	rémálom, hallucináció	zavartság
Nem ismert	-	figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	szédülés*, fejfájás*	szédülés, fejfájás
Nem gyakori	-	vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia
Ritka:	ájulás	tremor, egyensúlyi zavar
Nem ismert	-	agyi ischaemia, ideértve ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, szaglászavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	-	látászavar, beleértve a homályos látást
Ritka	csökkent könnytermelődés (figyelembe kell venni, amennyiben a beteg kontaktlencsét visel)	conjunctivitis
Nagyon ritka	conjunctivitis	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka	hallászavarok	halláskárosodás, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	AV-átvezetési zavarok, a már fennálló szívelégtelenség rosszabbodása** bradycardia***	myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, szívdobogásérzés, perifériás ödéma
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hideg végtagok vagy zsibbadás a végtagokban	hypotonia, orthostaticus vérnyomáscsökkenés, syncope
Nem gyakori	hypotonia	kipirulás
Ritka	-	vascular stenosis, hypoperfusio, vasculitis
Nem ismert	-	Raynaud-jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	-	száraz, ingerlő köhögés, bronchitis, sinusitis, nehézlégzés
Nem gyakori	asthma bronchialéban szenvedő betegeknél, illetve az anamnézisben szereplő obstruktív légúti betegség esetén bronchospasmus	bronchospasmus, beleértve az asztma súlyosbodását, orrdugulás
Ritka	allergiás rhinitis	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	gastrointestinalis panaszok, mint például émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés	gyomor-béltraktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfortérzés, dyspepsia, hányinger, hányás, hasmenés
Nem gyakori	-	pancreatitis (ACE-gátlóval összefüggésben fatális kimenetelről nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek szintjének emelkedése, vékonybél-angiooedema, gyomortáji fájdalom, beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság
Ritka	-	glossitis
Nem ismert	-	stomatitis aphthosa
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	-	májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin szintjének emelkedése
Ritka	hepatitis	cholestatikus icterus, hepatocellularis károsodás
Nem ismert	-	akut májelégtelenség, cholestatikus vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételesen fatális kimenetellel)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	-	kiütés, különösképpen maculo-papulosus
Nem gyakori	-	angiooedema nagyon kivételesesetben az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű pruritus, hyperhydrosis
Ritka	túlérzékenységi reakciók, mint például pruritus, kipirulás, bőrkiütés és angioedema	exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis
Nagyon Ritka	alopecia, béta-blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják a psoriasist, vagy psoriasisszerű bőrelváltozást okozhatnak	fényérzékenységi reakciók
Nem ismert	-	toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	-	izomgörcsök, izomfájdalom
Nem gyakori	izomgyengeség, izomgörcsök	ízületi fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	-	vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget, vizeletmennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, a vér karbamidszintjének emelkedése, a vér kreatininszintjének emelkedése
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	-	átmeneti erektilis diszfunkció, csökkent libidó
Ritka	erektilis diszfunkció	-
Nem ismert	-	gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	fáradtság*	mellkasi fájdalom, fáradtság
Nem gyakori	asthenia**	láz
Ritka	-	asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Ritka	emelkedett trigliceridszintek, emelkedett májenzimszintek (GPT, GOT)	-

* Ezek a tünetek leginkább a kezelés első időszakában előforduló tünetek. Általában enyhék, és gyakran 1‑2 héten belül megszűnnek.

**Ezek a nemkívánatos események gyakorisági kategóriája gyakori a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

*** Ezek a nemkívánatos események gyakorisági kategóriája nagyon gyakori a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Humán alkalmazás esetén nem áll rendelkezésre információ a Diptensa túladagolására vonatkozóan.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (súlyos hypotoniával, sokkal), bradycardia, elektrolitzavarok, veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg-agonisták vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Tünetek

A béta-blokkolóval történt túladagolás során a leggyakrabban bradycardiára, hypotoniára, bronchospasmusra, akut szívelégtelenségre és hypoglykaemiára lehet számítani. Mindezidáig csak néhány bizoprolol-túladagolási esetről (legfeljebb 2000 mg) számoltak be hypertoniában és/vagy coronaria-betegségben szenvedő betegeknél: ezekben az esetekben bradycardia és/vagy hypotonia volt tapasztalható; minden esetben rendeződött az állapot. A bizoprolol egyszeri nagy dózisával szembeni érzékenység nagyfokú egyéni eltérést mutat, a szívelégtelenségben szenvedők valószínűleg nagyon érzékenyek.

Kezelés

Túladagoláskor a bizoprolol-terápiát meg kell szakítani és szupportív és tüneti terápiát kell alkalmazni. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a bizoprolol alig dializálható. A béta-blokkolókra jellemző várható farmakológiai hatások és ajánlások alapján a következő általános intézkedések megfontolandók, amennyiben ez klinikailag indokolt:

• Bradycardia: atropin adása intravénásan. Megfelelő hatás hiányában óvatosan izoprenalin vagy egyéb pozitív kronotróp hatású szer adható. Bizonyos körülmények között vénán keresztüli pacemaker-beültetés válhat szükségessé.

• Hypotonia: intravénás folyadékpótlást és vazopresszor hatású szereket kell alkalmazni. Glükagon intravénás alkalmazása hasznos lehet.

• AV-blokk (II. vagy III. fokú): a betegek állapotát gondosan monitorozni kell és izoprenalin-infúzióval vagy vénán keresztüli pacemaker-behelyezéssel kell kezelni.

• Szívelégtelenség akut romlása: iv. diuretikumok, inotróp szerek, vazodilatátorok alkalmazása válhat szükségessé.

• Bronchospasmus: bronchodilatátor-terápia alkalmazása, mint az izoprenalin, béta₂‑szimpatomimetikumok és/vagy aminofillin.

• Hypoglykaemia: iv. glükóz alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, ACE-gátlók és egyéb kombinációk; ATC-kód: C09BX05

Hatásmechanizmus

A ramiprilhez kapcsolódóan

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzim (szinoním nevei: angiotenzinkonvertáló-enzim, kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron felszabadulását is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrűeknél.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprolol magas béta₁‑szelektivitással rendelkező adrenoreceptor‑blokkoló, ami sem intrinsic szimpatomimetikus aktivitással, sem pedig jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. Csekély affinitással rendelkezik mind a bronchusok, mind az erek simaizomzatában található, mind az anyagcsere szabályozásban szereplő béta₂‑receptorokhoz. Vagyis általánosan elmondható, hogy a bizoprolol esetében nem várható a légúti ellenállásra és a béta₂‑mediált anyagcsere‑folyamatokra kifejtett hatás. Béta₁‑szelektivitása túlnyúlik a terápiás dózistartományon.

Farmakodinámiás hatások

A ramiprilhez kapcsolódóan

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívfrekvencia kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegnél a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át adagolt dózist követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri dózis után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és nagy vérnyomás-emelkedést.

Szívelégtelenség:

A diuretikumokkal és választhatóan szívglikozidokkal végzett szokásos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New York Heart Association II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A hatóanyag jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a perctérfogatot és javította a szívindexet). Csökkentette a neuroendokrin aktivációt is.

Közepesen súlyos vagy súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a ramipril egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os orális dózisa jótékony hatással volt: az elő- és utóterhelés csökkent, valamint a perctérfogat reflexszerűen nőtt.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprololnak nincs jelentős negatív inotróp hatása.

A bizoprolol maximális hatását a bevételtől számított 3-4 óra múlva éri el. A plazma eliminációs felezési ideje 10-12 óra, napi egyszeri adagolás esetén 24 órás hatásossággal rendelkezik.

Maximális vérnyomáscsökkentő hatását a bizoprolol általában 2 hét után éri el.

Amennyiben olyan coronaria-betegségben szenvedő betegeknek, akiknek nincs krónikus szívelégtelensége, akutan adják, a bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a pulzustérfogatot, ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. A tartós kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. Többek között a reninaktivitás csökkentésével is magyarázzák a béta-blokkolók antihipertenzív hatását.

A bizoprolol a szív béta-adrenerg receptorainak blokádján keresztül gátolja a szimpatiko-adrenerg aktivációra adott választ. Ez a szívfrekvencia és a kontraktilitás csökkenését, ezen keresztül pedig a szívizomzat oxigénfogyasztásának csökkenését eredményezi, ami kívánatos hatás a koszorúér-betegség következtében kialakult angina pectoris kezelése esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ramiprilhez kapcsolódóan

Cardiovascularis prevenció

Elvégeztek egy preventív, placebokontrollos vizsgálatot (HOPE vizsgálat, Heart Outcomes Prevention Evaluation), amelyben több mint 9200 betegnek adtak ramiprilt a standard terápiát kiegészítve. A beválasztott betegek cardiovascularis betegség szempontjából fokozott kockázatúak voltak: vagy atherotrombotikus cardiovascularis betegségen estek át (coronaria-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség az anamnézisben), vagy olyan diabetes mellitusban szenvedő betegek voltak, akiknél legalább még egy rizikófaktor fennállt (igazolt mikroalbuminuria, hypertonia, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony HDL-szint vagy dohányzás).

A vizsgálat igazolta, hogy a ramipril monoterápiában és kombinációban alkalmazva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti a myocardialis infarctus, a cardiovascularis okokból bekövetkező halálozás és a stroke előfordulását (elsődleges kombinált események).

HOPE vizsgálat: fő eredmények

	Ramipril	Placebo	Relatív kockázat (95%-os CI)	p-érték
%	%
Összes beteg	n = 4645	n = 4 652
Elsődleges kombinált események	14,0	17,8	0,78 (0,70 - 0,86)	< 0,001
Myocardialis infarctus	9,9	12,3	0,80 (0,70 - 0,90)	< 0,001
Cardiovascularis okokból bekövetkező halálozás	6,1	8,1	0,74 (0,64 - 0,87)	< 0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56 - 0,84)	< 0,001
Másodlagos végpontok
Bármilyen okból bekövetkező halálozás	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revaszkularizáció szükségessége	16,0	18,3	0,85 (0,77 - 0,94)	0,002
Hospitalizáció instabil angina miatt	12,1	12,3	0,98 (0,87 - 1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70 - 1,10)	0,25
Diabetesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72 - 0,98)	0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban, ami a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockázati aránynak (RRR) felel meg (95%-os CI: 3-40, p = 0,027).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba több mint 2000, dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3-10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázat 27%-os csökkenését (95%-os CI: 11-40%) jelenti.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A CIBIS II vizsgálatba összesen 2647 beteg került bevonásra, 83% (n = 2202) tartozott a NYHA III. stádiumba és 17% (n = 445) a NYHA IV. stádiumba. Minden beteg stabil, tüneteket okozó szisztolés szívelégtelenségben szenvedett (echocardiographiával mért ejekciós frakció ≤ 35%). A teljes halálozás 17,3%-ról 11,8%-ra csökkent (34%-os relatív csökkenés). Megfigyelték a hirtelen halálozás csökkenését (3,6% vs. 6,3%, 44%-os relatív csökkenés) és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvétel gyakoriságának csökkenését (12% vs. 17,6%, 36%-os relatív csökkenés). Végül a NYHA stádiumbeosztás szerinti funkcionális állapot szignifikáns javulást mutatott. A bizoprolol-kezelés elkezdése és a dózis emelése során a betegek bradycardia (0,53%), hypotonia (0,23%) vagy akut dekompenzáció (4,97%) miatt kerültek kórházi beutalásra, azonban ezek nem jelentkeztek gyakrabban, mint a placebocsoportban (0%, 0,3%, 6,74%). A halálos vagy maradandó károsodást okozó stroke a vizsgálat teljes időtartama alatt a bizoprolol-csoportban 20 esetben, a placebocsoportban 15 esetben fordult elő.

A CIBIS III vizsgálat 1010, legalább 65 éves, enyhe vagy középsúlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő (CHF, NYHA II. vagy III. stádium) és 35% vagy az alatti ejekciós frakcióval rendelkező beteget vizsgált, akiket még nem kezeltek korábban ACE-gátlóval, béta-blokkolóval vagy angiotenzinreceptor-blokkolóval. A betegeket 6-24 hónapig kezelték a bizoprolol és enalapril kombinációjával egy kezdeti, hat hónapig tartó, vagy bizoprolollal vagy enalaprillal végzett kezelés után.

Megfigyeltek egy trendet, mely szerint a krónikus szívelégtelenség rosszabbodása gyakoribb volt akkor, ha bizoprololt alkalmaztak a 6 hónapos bevezető kezelés során. A protokoll szerinti betegek adatainak az elemzése alapján az, hogy a „bizoprolol először” kezelés nem rosszabb az „enalapril először” kezelésnél, nem volt bizonyítható, bár a krónikus szívelégtelenség kezelésének kétféle bevezetése során a halálozás és kórházi kezelés alapján képzett elsődleges összetett végpont gyakorisága a vizsgálat végén hasonló volt (32,4% a „bizoprolol először” csoportban vs. 33,1% az „enalapril először” csoportban, a protokoll szerint kezelt populációban). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a bizoprolol alkalmazható idős, enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedőknél is.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont)

A ramiprilhez kapcsolódóan

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti hipertóniás (73%-ban primer hipertóniás) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy dózisban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legnagyobb dózisban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Hipertóniával diagnosztizált gyermekeknél a ramipril közepes, illetve nagy dózisokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer hipertóniás) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (kis dózis: 0,625 mg–2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg–10 mg; nagy dózis: 5 mg–20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt rebound hatást, de nem volt statisztikailag szignifikáns mértékben visszatérés a kiindulási értékhez. A vizsgált gyermekeknél és serdülőknél a ramiprilnek nem volt a dózissal arányos terápiás válasza.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprolol gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

Diptensa-val kapcsolatban

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Diptensa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hypertonia kezelését illetően a jelentős terápiás előny hiánya miatt (lásd 4.2 pont – Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ramiprilhez kapcsolódóan

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja szignifikánasan. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos dózisok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, a ramipriláté kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kötődése és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát elhúzódó terminális eliminációs fázist mutat nagyon alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os dózisok esetén, és a kisebb 1,25-2,5 mg-os dózisok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent és a ramiprilát vese-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát-plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a máj észterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramipril-szintek ilyen betegeknél megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegeknél nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

A ramipril egyszeri orális dózisát követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. A többszöri adagok hatása nem ismert.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Felszívódás

A bizoprolol per os alkalmazását követően közel teljes mértékben (> 90%) felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. Mivel a first-pass metabolizmus kisfokú, (körülbelül 10%), abszolút biohasznosulása per os alkalmazás után körülbelül 90%.

1. Eloszlás

Megoszlási térfogata 3,5 l/ttkg. Plazmafehérjékhez körülbelül 30%-ban kötődik.

2. Biotranszformáció és elimináció

A bizoprolol két, egymással egyenlő mértékű eliminációt biztosító úton választódik ki a szervezetből: 50%-ban a májban inaktív metabolitokká alakul, amelyeket azután a vesék választanak ki.

A fennmaradó 50% a veséken keresztül változatlan formában ürül. A hatóanyag teljes clearance értéke kb. 15 l/óra. Plazmafelezési ideje 10‑12 óra.

Linearitás /nem-linearitás

A bizoprolol kinetikája lineáris, független az életkortól.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ramiprilhez kapcsolódóan

Rágcsálóknál és kutyáknál a szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat orálisan adagolt ramiprillal patkányoknál, kutyáknál és majmoknál végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódásának jeleit és vérképeltéréseket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyánál és majomnál a juxtaglomeruláris apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap dózisoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap napi dózisokat.

Nagyon fiatal patkányoknál a ramipril egyszeri adása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

A patkányoknál, nyulaknál és majmoknál elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak a ramiprilt napi 50 mg/ttkg vagy nagyobb dózisokú alkalmazása irreverzibilis vesekárosodást (vesemedence-tágulatot) okozott az utódoknál.

A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem rendelkezik mutagén vagy genotoxikus tulajdonságokkal.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során a bizoprolol nem befolyásolta a fertilitást vagy az általános reprodukciós képességet.

A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan nagy dózisban a bizoprolol is mutatott anyai (csökkent táplálékbevitel és csökkent testtömeg) és embrionális/magzati toxicitást (a resorptio nagyobb incidenciája, az utódok csökkent születési súlya, lassult fizikális fejlődés), de teratogenitást nem észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

mikrokristályos cellulóz (E460);

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus);

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551);

hidrofób, kolloid szilícium-dioxid;

magnézium-sztearát (E572);

kroszpovidon;

hipromellóz;

sárga vas-oxid (E172);

nátrium-sztearil-fumarát.

Kapszulahéj:

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), alluravörös AC (E129), brillantkék FCF (E133), sárga vas-oxid (E172).

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), alluravörös AC (E129), brillantkék FCF (E133), kinolinsárga (E104).

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), fekete vas-oxid (E172), azorubin (karmazsin) (E122), sárga vas-oxid (E172).

Diptensa10 mg/10 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), fekete vas-oxid (E172), azorubin (karmazsin) (E122), kinolinsárga (E104).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 28, 30, 60 vagy 100 darab kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30–38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/02 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/03 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/05 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/06 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/07 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/08 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/09 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/11 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/12 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/13 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/14 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/15 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/16 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/17 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/18 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/19 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/20 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/21 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/22 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/23 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/24 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 14.