DIVIGEL 0,5 mg/dózis gél betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Divigel 0,5 mg/dózis gél

Divigel 1 mg/dózis gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Divigel 0,5 mg/dózis gél

0,5 mg ösztradiolt tartalmaz 0,5 g-os dózisonként (0,526 mg ösztradiol-hemihidrát formájában).

Divigel 1 mg/dózis gél

1 mg ösztradiolt tartalmaz 1 g-os dózisonként (1,052 mg ösztradiol-hemihidrát formájában).

Ismert hatású segédanyag(ok):

A gél 125 mg propilénglikolt és 585 mg 96%-os etanolt tartalmaz grammonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gél.

Sima, átlátszatlan gél.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hormonpótló terápia (HPK) menopausalis ösztrogén-hiány tüneteinek kezelésére.

A 65 évnél idősebbeknél való alkalmazásáról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.

4.2 Adagolás és az alkalmazás

Adagolás

A Divigel transdermalis kezelésre alkalmazandó gél. A Divigel folyamatos vagy ciklusos kezelésre alkalmazható. A szokásos kezdőadag naponta 1 mg ösztradiol (1 g gél), de a kezdődózis kiválasztása függ a tünetek súlyosságától. A klinikai választól függően az adag később (2 vagy 3 ciklust követően) egyénenként változtatható, napi 0,5 g-tól 1,5 g-ig, amely megfelel napi 0,5-1,5 mg ösztradiol-mennyiségnek.

A menopauzás panaszok kezelését a lehetséges legalacsonyabb hatásos adaggal kell megkezdeni és a lehető legrövidebb ideig kell folytatni (lásd 4.4 pont).

Intakt uterusszal rendelkező betegeknél a Divigel-kezelést progesztin hatóanyag-tartalmú készítménnyel kell kiegészíteni, ciklusonként 12‑14 napon keresztül, az ösztrogén-stimulált endometrium hyperplasia megakadályozására.

Amennyiben a beteg kórelőzményében nem szerepel az endometriosis, hysterectomián átesett nők részére kiegészítő progesztinkezelés nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Száraz és tiszta bőrre kell alkalmazni.

A megfelelő Divigel-dózist naponta egy alkalommal, az alhas bőrén, vagy a jobb, illetve bal combon kell alkalmazni. Az alkalmazási felület nagysága 1‑2 tenyérnyi legyen. A Divigelt nem szabad alkalmazni emlőkön, arcon vagy irritált bőrön. A gélnek az alkalmazás után néhány percig száradnia kell, és az alkalmazás területét egy órán keresztül nem szabad lemosni. A gél véletlen szembe jutását kerülni kell.

• A kezeket a gél alkalmazása után meg kell mosni szappannal és vízzel.

• Mihelyt megszáradt a gél az alkalmazás után, az alkalmazás helyét le kell fedni a ruházattal.

• Az alkalmazás helyét le kell mosni olyan helyzetek előtt, amikor várhatóan más személlyel vagy akár állattal történik bőrkontaktus.

• Ha egy másik személy (pl. gyermek vagy házastárs) vagy egy háziállat véletlenül megérinti az alkalmazás helyét, azonnal le kell mosni szappanos vízzel az érintkezésbe került bőrterületüket.

Amennyiben nem teszik meg ezeket az elővigyázatossági lépéseket, közvetlen bőrkontaktus révén az ösztradiol gél véletlenül átkerülhet másokra (pl. gyermek, házastárs, háziállat), ami mellékhatásokat okozhat náluk. Mellékhatás bármely jele vagy tünete esetében fel kell keresni a kezelőorvost vagy az állatorvost.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy gyermekek nem érhetnek hozzá ahhoz a testfelülethez, ahol az ösztradiolt tartalmazó spray-t vagy gélt alkalmazták (lásd 4.4 pont).

Azon nők esetében, akik nem részesülnek hormonpótló kezelésben (HPK), vagy akik folyamatos kombinált hormonpótló készítményről állnak át, a Divigel-kezelés bármely napon megkezdhető.

Azon nők esetében, akik szekvenciális HPK-kezelésről váltanak, az előző terápia befejezése után kell elkezdeniük a Divigel-kezelést.

Ha a beteg elfelejtette az előírt adagot alkalmazni, azt lehetőleg minél előbb pótolni kell, amennyiben az elmulasztott adag késése még nem haladta meg a 12 órát.

Ha az elmulasztott adag alkalmazásának késése már több mint 12 óra, a kimaradt adagot nem szabad már pótolni, a kezelést a normál adagolási rendnek megfelelően kell folytatni.

A kihagyott adagok áttöréses vérzést okozhatnak.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Ismert, gyanított vagy a kórelőzményben szereplő emlőrák.

• Ismert vagy gyanított, ösztrogén-függő daganatok (pl. endometrium carcinoma).

• Ismeretlen eredetű vaginalis vérzés.

• Kezeletlen endometrium hyperplasia.

• Anamnézisben szereplő vagy fennálló thromboemboliás megbetegedés (mélyvénás thrombosis [MVT], tüdőembólia).

• Ismert thrombophiliás betegség (pl. protein C-, Protein S-, vagy antitrombinhiány (lásd 4.4 pont)).

• Aktív, vagy a közelmúltban kialakult artériás thromboemboliás betegség (pl. angina, infarctus).

• Akut vagy krónikus májbetegség, illetve az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem tértek vissza a normál értékekre.

• Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Postmenopausalis tünetek kezelésére csak az életminőséget hátrányosan befolyásoló tünetek esetén alkalmazható a hormonpótló kezelés [HPK].

Minden esetben, évente legalább egyszer, a kezelés kockázatainak és előnyeinek újraértékelése szükséges, és a HPK csak addig folytatható, amíg a várható előnyök meghaladják a kockázatokat.

Orvosi vizsgálatok / felülvizsgálat:

Az alkalmazás megkezdése, vagy a HPK újbóli alkalmazása előtt a beteg saját és családi anamnézisének a teljes felmérése szükséges. A fizikális vizsgálatot (beleértve a nőgyógyászati vizsgálatot és az emlők vizsgálatát is) ennek alapján, valamint az alkalmazás ellenjavallatai és az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések alapján kell végezni.

A kezelés során rendszeres, az egyénre szabott gyakoriságú és összetételű felülvizsgálat szükséges. A nők figyelmét fel kell arra hívni, hogyha melleikben változást észlelnek, arról számoljanak be kezelőorvosuknak (lásd „Emlőrák” alább). A vizsgálatokat, beleértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat, például a mammográfiát, a jelenleg elfogadott, az adott személy klinikai igényei szerint módosított szűrési gyakorlatoknak megfelelően kell végezni.

Állapotok, melyeknél fokozott orvosi felügyelet szükséges

Ha a következőkben felsorolt állapotok valamelyike fennáll, vagy a múltban előfordult, vagy ennek súlyosbodása jelentkezett a terhesség vagy a korábbi HPK során, akkor a beteg alapos felülvizsgálata szükséges. Figyelembe kell venni, hogy ezen állapotok ritkán kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a Divigel-kezelés során:

• leiomyoma, endometriosis;

• thromboemboliás megbetegedésre hajlamosító kockázati faktorok jelenléte (lásd alább);

• ösztrogén-függő daganatok kockázati faktorai (pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő);

• hypertensio;

• májbetegség (pl. májadenoma, icterus);

• diabetes mellitus érrendszeri tünetekkel vagy a nélkül;

• cholelithiasis;

• migrén vagy (súlyos) fejfájás;

• szisztémás lupus erythematosus;

• az anamnézisben szereplő endometrium hyperplasia (lásd alább);

• epilepszia;

• asztma;

• otosclerosis;

• angiooedema (örökletes vagy szerzett).

A kezelés azonnali leállítása szükséges:

A kezelést meg kell szakítani ellenjavallat jelentkezésekor és a következő esetekben:

• sárgaság, májfunkció romlása;

• jelentős vérnyomás-emelkedés;

• először fellépő, migrén jellegű, vagy szokatlanul erős fejfájás;

• terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma

• Intact uterus esetén az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha huzamosabb időn keresztül önmagában csak ösztrogént adnak. A beszámolók szerint az endometriumrák kockázata a kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően, a csak ösztrogént alkalmazók között, az ösztrogént nem alkalmazókhoz képest 2‑12‑szer nagyobb (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása után a kockázat legalább 10 éven át emelkedett maradhat.

• A progesztin ciklusos, havonta / 28 napos ciklusok során legalább 12 napig történő kiegészítő alkalmazása vagy a kombinált ösztrogén-progesztin terápia alkalmazása hysterectomián át nem esett nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó HPK-val kapcsolatos kockázatnövekedést.

• Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés kezdeti hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés az egy ideje már folytatott kezelés után jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is fennáll, a beteget ki kell vizsgálni, beleértve az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

• A progesztinnel nem ellensúlyozott ösztrogén-stimuláció az endometriosisos szövetrészek premalignus, illetve malignus transzformációját okozhatja. Ennek következtében az ösztrogén-terápia kiegészítésére megfontolandó a progesztin adása azon nők esetében, akik endometriosis következtében hysterectomián estek át, és akiknél ismert, hogy residualis endometriosis áll fenn.

Emlőrák:

Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztin kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Kombinált ösztrogén-progesztin terápia:

• A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women’s Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztin tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Csak ösztrogént tartalmazó terápia:

• A WHI-vizsgálat során nem észlelték azt, hogy a csak ösztrogént tartalmazó HPK-t alkalmazó hysterectomizált nőknél emelkedik az emlőrák kockázata. Az obszervációs vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztin kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A HPK, különösen az ösztrogén-progesztin kombinációs kezelés, a mammográfiás képek denzitását fokozza, így kedvezőtlenül befolyásolhatja az emlőrák radiológiai kimutatását.

Petefészekrák

A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztin hormonpótló kezelést kapnak.

Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd: 4.8 pont).

Vénás thromboembolia (VTE):

• A HPK a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás trombózis vagy a tüdőembólia kialakulásának az 1,3‑3‑szoros kockázatával jár. Az ilyen esemény előfordulása valószínűbb a HPK első évében, mint később (lásd 4.8 pont).

• Ismert thrombophiliás állapotokban szenvedő betegeknél fokozott a VTE kockázata és a HPK ezt a kockázatot tovább növelheti. A HPK ezért ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

• A VTE általánosan elfogadott kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb kor, a nagyobb műtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m²), a terhesség / szülést követő időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a vénás varicositasok lehetséges szerepéről VTE-ben.

• Csakúgy, mint műtét után az összes betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére profilaktikus intézkedéseket kell mérlegelni. Ha az elektív műtétet hosszan tartó ágyhoz kötöttség követi, a HPK 4-6 héttel korábban történő átmeneti abbahagyása javasolt. A kezelést nem szabad újrakezdeni addig, amíg a beteg teljes mobilizálása meg nem történt.

• Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, de akiknek az elsőfokú rokonánál fiatal korban trombózis következett be, fel lehet ajánlani a szűrést, miután részletesen felvilágosították a beteget a szűrés korlátairól (a thrombophiliás zavaroknak csak kis hányadát mutatja ki a szűrés). Ha thrombophiliás zavart mutatnak ki, ami a családtagoknál bekövetkező trombózissal együtt jelentkezik, vagy ha a zavar „súlyos” (például antitrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy több hiány kombinációja), a HPK ellenjavallt.

• Azon nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-terápiában részesülnek, a HPK előnyeinek és kockázatainak a gondos mérlegelésére van szükség.

• Ha a kezelés elkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer adását abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha potenciálisan thromboemboliára utaló tüneteket észlelnek (ilyen például a lábszár fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, dyspnoe).

Koszorúér-megbetegedés (CAD)

Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból nincs olyan bizonyíték, ami arra utalna, hogy az ösztrogén-progesztin kombinációt tartalmazó vagy a csak ösztrogént tartalmazó HPK a CAD jelenlététől függetlenül a myocardialis infarctussal szemben védene.

Kombinált ösztrogén-progesztin kezelés

A CAD relatív kockázata a kombinált ösztrogén-progesztin HPK alkalmazása során kismértékben emelkedett. Mivel a CAD kiindulási abszolút kockázata erősen függ az életkortól, az ösztrogén-progesztin alkalmazás miatt külön bekövetkező CAD-esetek száma nagyon alacsony a menopauzához közeli egészséges nőknél, viszont az életkor előrehaladásával emelkedni fog.

Csak ösztrogénkezelés

A véletlenszerű besorolásos, kontrollos adatok alapján nem fokozott a CAD kockázata a csak ösztrogéntartalmú terápiával kezelt hysterectomizált nőknél.

Ischaemiás stroke

A kombinált ösztrogén-progesztin kezelés és a csak ösztrogént tartalmazó kezelés esetén legfeljebb 1,5‑szeresére nő az ischaemiás stroke kockázata. A relatív kockázat az életkorral vagy a menopausa kezdete óta eltelt idő hosszával nem változik. Mindazonáltal a stroke kezdeti kockázata erősen függ az életkortól; a stroke általános kockázata a HPK-t alkalmazó nőknél az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont).

Egyéb körülmények

• Az ösztrogén folyadékretenciót okozhat, és ezért szív- vagy veseelégtelenségben gondos megfigyelés szükséges. A veseelégtelenség terminális fázisában lévő betegeknél várható, hogy a Divigel aktív hatóanyagának vérszintje növekszik.

• Hypertriglyceridaemiában szenvedő nők szoros monitorozása szükséges ösztrogén-pótló kezelés vagy HPK során, mivel ritkán előfordul, hogy a plazma-trigliceridszint nagymértékű emelkedése pancreatitishez vezet az ösztrogén-kezelés során.

• Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

• Az ösztrogén megemeli a thyroidkötő globulin (TBG) szintjét, amely a keringő thyroidhormon összmennyiségének emelkedéséhez vezet, és amelyet a fehérjéhez kötött jód (PBI), a T4-szint (oszlop vagy radioimmun assay) vagy a T3 szint (radioimmun assay) révén mértek. A T3-rezin-felvétel csökkenése a TBG-szint emelkedését jelzi. A szabad T4- és a szabad T3-koncentrációk változatlanok. Más kötőfehérjék szérumszintje megemelkedhet, mint pl. a kortikoidkötő globuliné (CBG), illetve a nemihormonkötő globuliné (SHBG), amely a kortikoszteroidok és a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzin/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin).

• Esetenként chloasma fordulhat elő, különösen olyan nők esetében, akik anamnézisében chloasma gravidarium szerepel. Azoknál a nőknél, akik hajlamosak a chloasma kialakulására, a hormonpótló kezelés esetén minimálisra kell csökkenteni a napon tartózkodást vagy az ultraibolya sugárzásnak való kitettséget.

• A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Néhány adat arra utal, hogy azoknál a nőknél, akik a folyamatos kombinált vagy a csak ösztrogént tartalmazó kezelést 65 éves kor felett kezdik el, fokozott a demencia veszélye.

• A Divigel nem fogamzásgátló; megfelelő, nem hormonális fogamzásgátlás szükséges.

Emelkedett GPT (ALAT)

A klinikai vizsgálatokban, amikor a hepatitis C-vírus (HCV) kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral kezelt betegek körében is GPT- (ALAT) szint-emelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert – pl. kombinált hormonális fogamzásgátlót – szedtek. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Divigel együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.5 pont).

Lehetséges ösztradiol-átvitel gyermekekre

Az ösztradiolt tartalmazó spray vagy gél véletlenül átjuthat gyermekekre arról a bőrfelületről, amelyen alkalmazták.

A forgalomba hozatalt követően, serdülőkor előtt álló lányoknál a mell növekedéséről és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről, pubertás előtt álló fiúknál pedig korai pubertásról, gynaecomastiáról és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről számoltak be spray vagy gél formában alkalmazott ösztradiol véletlen, másodlagos expozícióját követően. Legtöbb esetben ez az állapot az ösztradiol-expozíció megszűnte után elmúlt.

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy:

- ne engedjék, hogy mások – különösen gyermekek – a kezelt bőrfelülethez érjenek, és hogy szükség esetén az alkalmazás helyét ruházattal le kell fedni. Ha egy gyermek mégis hozzáér az érintett bőrfelülethez, akkor a gyermek bőrét a lehető leghamarabb le kell mosni szappanos vízzel.

- szakorvoshoz kell fordulni, ha jelek és tünetek (mellnövekedés vagy más, nemi jelleget érintő változások) jelentkeznek olyan gyermeknél, aki véletlenül érintkezésbe kerülhetett spray-ből vagy gélből származó ösztradiollal.

Segédanyagok

A készítmény 62,5–187,5 mg propilénglikolt tartalmaz 0,5-1,5 g-os adagonként.

Ez a készítmény 271–835 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 0,5-1,5 g-os adagonként.

Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Azon készítmények, amelyek a gyógyszer-metabolizmusért felelős enzimek ismert induktorai, különösen a citokróm P450-enzimé, mint pl. az antikonvulzív szerek (pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és az infekcióellenes gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), az egyidejűleg alkalmazott ösztrogének metabolizmusát fokozhatják.

Annak ellenére, hogy a ritonavir és a nelfinavir ismerten erős enzimgátlók, szteroidhormonokkal együtt adva enzimindukciós hatást fejtenek ki.

Nemi hormonokkal együttesen alkalmazva, HIV-proteáz-gátlók és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók számos kombinációja (beleértve a HCV-gátlókkal történő kombinációkat) növelheti vagy csökkentheti az ösztrogén plazmakoncentrációját. Ezen változások végső hatása néhány esetben klinikailag releváns lehet.

Az együttesen alkalmazott gyógyszerek (beleértve a HIV/HCV-ellenes gyógyszereket) kísérőiratában ellenőrizni kell a lehetséges interakciókat és az ezzel kapcsolatos ajánlásokat.

A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények szintén fokozhatják az ösztrogének metabolizmusát.

A transdermalis alkalmazással a májban zajló „first-pass effektus” elkerülhető, ezért a transdermalisan alkalmazott ösztrogéneket a szájon át adott hormonokhoz képest kevésbé befolyásolhatják az enziminduktorok.

Az ösztrogének (és progesztinek) fokozott metabolizmusának klinikai következménye lehet a hatás csökkenése és az uterus vérzésprofiljának megváltozása.

Az ösztrogénekkel történő hormonpótló kezelés (HRT) hatása más gyógyszerekre

Az ösztrogéntartalmú hormonális fogamzásgátlókról kimutatták, hogy lamotriginnel együtt adva jelentősen csökkentik annak plazmakoncentrációját a lamotrigin glükuronidációjának indukciója miatt. Ez csökkentheti a görcsgátló hatást. Bár a hormonpótló kezelés és a lamotrigin közötti lehetséges kölcsönhatást nem vizsgálták, várható, hogy hasonló kölcsönhatás áll fenn, ami a két gyógyszert együtt szedő nőknél a görcsgátló hatás csökkenéséhez vezethet.

Farmakodinámiás interakciók

A klinikai vizsgálatokban, amikor a HCV kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs gyógyszerterápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Divigel együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Divigel terhes nőknek nem adható. Ha a Divigel-kezelés során terhesség következik be, a kezelést haladéktalanul abba kell hagyni.

A legtöbb – mostanáig a magzatokat ért véletlen expozíció hatásaira vonatkozó – epidemiológiai tanulmány eredményei szerint az ösztrogének nem fejtenek ki sem teratogén, sem foetotoxicus hatást a magzatra.

Szoptatás

A Divigel alkalmazása szoptatás alatt nem javallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Mellékhatások leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentkeznek. Ezek a mellékhatások enyhék és általában a kezelés alatt elmúlnak.

A III. fázisú klinikai vizsgálatba (n=611, rizikófaktorral rendelkező nő) azokat vonták be, akik legalább 50 μg/nap-os vagy 100 μg/nap-os, transdermalisan alkalmazott ösztradiol-kezelésben részesültek.

Az alábbi táblázat tartalmazza mind a klinikai-, mind a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban észlelt mellékhatásokat. A betegek 76%-nál fordultak elő a tapasztalt mellékhatások.

A klinikai vizsgálatokban a betegek több mint 10%-nál (> 10%) a kialakuló mellékhatások az alkalmazás helyén fellépő reakció és a mellfájdalom volt.

A következő táblázatban a transdermalis ösztradiol-kezelés során előfordult mellékhatások találhatók, szervrendszerek szerinti csoportosításban.

Szervrendszer	gyakori (≥1/100 - <1/10)	nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)	ritka (≥1/10 000 - <1/1000)	Nem ismert, (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		jóindulatú mell- neoplasma, jóindulatú endometrium neoplasma		méh-fibroid
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenységi reakció		angiooedema (örökletes és szerzett) súlyosbodása
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	oedema, testtömeg-növekedés, testtömeg­csökkenés	étvágynövekedés, hyper­cholesterinaemia
Pszichiátriai kórképek	depresszió, idegesség, letargia	szorongás, álmatlanság, apátia, érzelmi labilitás, károsodott koncentráció, libido és hangulat megváltozása, eufória1, nyugtalanság1
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés	migrén, paraesthesia, remegés1
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látáskárosodás, szemszárazság1	Kontaktlencse-intolerancia
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek		szapora szívdobogás
Érbetegségek és tünetek	hőhullámok	magas vérnyomás1, felszíni phlebitis purpura1	vénás thromboembolia (pl.: mélyvénás trombózis lábban, vagy a medencében és tüdőembólia)2	agyi ischaemiás események
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		dyspnoe1, rhinitis1
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hányás, gyomorgörcsök, flatulentia	székrekedés, emésztési zavar1, hasmenés1, végbél-rendellenességek1		hasi fájdalom, felfújódás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			májfunkció megváltozása, epekiválasztás megváltozása	sárgaság
A bőr- és bőr alatti szövet betegségei és tünetei		akne, hajhullás, köröm-rendellensségek1, csomók a bőrön1, hirsutismus, erythema nodosum, urticaria	bőrvörösség	kontakt dermatitis, ekcéma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		ízületi rendellenességek, izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		fokozott vizelési frekvencia és ‑inger, inkontinencia1, cystitis1, vizelet elszíntelenedése1, haematuria1
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	mell fájdalma/ nyomásérzékeny­sége, váratlan hüvelyi vérzés, pecsételő vérzés, hüvelyi váladékozás, vulva-/vagina-rendellenességek, menstruációs rendellenesség	mellek megnagyobbodása, mellek érzékenysége, endometrialis hyperplasia, méh-rendellenességek1	Dysmenorrhoea, premenstrációs szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	bőrirritáció, viszketés az alkalmazás helyén, fájdalom, fokozott izzadás	fáradtság, a normálistól eltérő laboratóriumi eredmények1, gyengeség1, láz, influenzaszerű tünetek1, rossz közérzet

¹Klinikai vizsgálatok során, egyedi esetekként jelentették. A vizsgálatban résztvevők száma alacsony volt (n=611) az eredmények alapján nem meghatározható, hogy az esetek gyakorisága ritka, vagy nem ismert.

² Lásd a 4.3 és 4.4 pontot.

Egyéb mellékhatások, amelyek az ösztrogén/progesztin kezelés során fordultak elő

• ösztrogén-függő neoplasma – jó- vagy rosszindulatú, pl. endometrium carcinoma,

• miocardialis infarctus, és stroke,

• epehólyag-betegség

• a bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: chloasma, erythema multiforme,

• dementia 65 éves kor felett (lásd 4.4 pont).

Emlőrák

• Beszámoltak arról, hogy a több mint 5 éven át kombinált ösztrogén-progesztin kezelést alkalmazó nőknél legfeljebb kétszer nagyobb annak a valószínűsége, hogy emlőrákot diagnosztizálnak náluk.

• A csak ösztrogént tartalmazó terápiát alkalmazó személyeknél a kockázatfokozódás kisebb mértékű, mint amilyet az ösztrogén-progesztin kombinációt alkalmazó személyeknél észleltek.

• A kockázat mértéke az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont).

• A legnagyobb randomizált placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be.

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise

Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után, 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50-54 éves)*	Kockázati arány	Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 év után
Csak ösztrogént tartalmazó HPK
50	13,3	1,2	2,7
Kombinált ösztrogén-progesztin HPK
50	13,3	1,6	8,0

*Angliában 2015-ben 27 kg/m² testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.

Megjegyzés: mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, arányosan változik az emlőrákos többletesetek száma is.

Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után, 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év alatt (50‑59 éves)*	Kockázati arány	Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év után
Csak ösztrogént tartalmazó HPK
50	26,6	1,3	7,1
Kombinált ösztrogén-progesztin
50	26,6	1,8	20,8

*Angliában 2015-ben 27 kg/m² testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.

Megjegyzés: mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, arányosan változik az emlőrákos többletesetek száma is.

US WHI-vizsgálatok – Az emlőrák becsült járulékos kockázata 5 éven át tartó alkalmazást követően

Életkortartomány (év)	Incidencia a placebokaron, 1000 nőre vonatkoztatva	Relatív kockázat és 95%-os megbízhatósági tartomány	Járulékos esetek száma 5 év alatt, 1000, HPK-t alkalmazó nőre vonatkoztatva (95%-os megbízhatósági tartomány)
csak ösztrogént tartalmazó (CEE)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
ösztrogént és progesztint tartalmazó (CEE+MPA)
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)*
*Uterusszal nem rendelkező nőknél végzett WHI-vizsgálat, ami nem mutatta az emlőrák kockázatának az emelkedését. ‡ Amikor csak azoknak a nőknek az adatait elemezték, akik a vizsgálat előtt nem részesültek HPK‑ben, a kezelés első öt éve során nem emelkedett nyilvánvalóan a kockázat; öt év után viszont a HPK-t nem alkalmazókhoz képest a kockázat magasabb volt.

Az endometriumrák kockázata

Intakt uterusszal rendelkező postmenopausás nők

Az endometriumrák kockázata intakt méhű, HPK-t nem alkalmazó nőknél körülbelül 5:1000. Intakt méhű nők számára a csak ösztrogént tartalmazó HPK alkalmazása nem javasolt, mivel fokozza az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont).

Az epidemiológiai vizsgálatok során az endometriumrák kockázatának az emelkedése azt jelentette, hogy az 50‑65 éves korcsoportban 1000 kezelt betegnél 5‑55 méhrákos többletesetet diagnosztizáltak attól függően, hogy mikor és milyen adagban kezdték el a csak ösztrogéntartalmú készítményt adni.

Ciklusonként legalább 12 napon át, a csak ösztrogéntartalmú terápia progesztinnel való kiegészítése ezt a kockázatfokozódást megelőzi. A Million Women Study vizsgálat során az öt éven át tartó kombinált (szekvenciális vagy folyamatos) HPK nem emelte az endometrium carcinoma kockázatát (RR: 1,0 (0,8‑1,2).

A petefészekrák kockázata

A csak ösztrogént vagy a kombinált ösztrogén-progesztin hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os CI: 1,31–1,56). Az 50–54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50–54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez.

A vénás thromboembolia kockázata

A HPK a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás trombózis, vagy a tüdőembólia kialakulásának az 1,3‑3‑szor nagyobb kockázatával jár. Az ilyen esemény előfordulása valószínűbb a HPK első évében (lásd 4.4 pont). Alább a WHI-vizsgálat eredményei kerülnek bemutatásra.

WHI-vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5 éven át tartó kezelés során

Életkortartomány (év)	Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre vonatkoztatva	Relatív kockázat és 95%-os megbízhatósági tartomány	További esetek száma 5 év alatt, 1000, HPK-t alkalmazó nőre vonatkoztatva (95%-os megbízhatósági tartomány)
Orális ösztrogén-monoterápia*
50 – 59	7	1,2 (0,6‑2,4)	1 (-3‑10)
Orális kombinált ösztrogén-progesztin
50 – 59	4	2,3 (1,2‑4,3)	5 (1‑13)
* Uterusszal nem rendelkező nőkön végzett vizsgálat.

A koszorúér-betegség kockázata

A koszorúér-betegség kockázata kismértékben emelkedett 60 éves kor felett kombinált ösztrogén-progesztin HPK-t alkalmazó nőknél (lásd 4.4 pont).

Az ischaemiás stroke kockázata

• A csak ösztrogéntartalmú terápia és az ösztrogén-progesztin kombinációs terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres emelkedésével jár. A haemorrhagiás stroke kockázata a HPK alkalmazása alatt nem emelkedik.

• A relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, viszont a kezdeti kockázat erősen életkorfüggő; a HPK-t alkalmazó nőknél a stroke általános kockázata az életkorral emelkedni fog (lásd 4.4 pont).

WHI-vizsgálatok egyesített adatai – Az ischaemiás stroke* többletkockázata 5 éven át történő alkalmazás során

Életkortartomány (év)	Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre vonatkoztatva	Relatív kockázat és 95%-os megbízhatósági tartomány	5 év alatt jelentkező további esetek száma 1000, HPK-t alkalmazó nőre vonatkoztatva (95%-os megbízhatósági tartomány)
50-59	8	1,3 (1,1‑1,6)	3 (1‑5)
* az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között nem tettek különbséget

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Általában az ösztrogének jól tolerálhatók, még nagy dózisban alkalmazva is. Akut toxicitásra vonatkozó vizsgálatok nem jelezték a napi dózis sokszorosával történt túladagolás akut mellékhatásainak kockázatát. Egyes nőbetegek esetében hányinger, hányás és megvonásos vérzés fordult elő.

A túladagolás tünetei általában a mell nyomásérzékenysége, hasi vagy medencei duzzanat, nyugtalanság, ingerlékenység. Ezek a tünetek általában eltűnnek a kezelés leállításával, vagy a dózis csökkentésével.

A túladagolás valószínűtlen a transdermalis alkalmazás során. Nincs specifikus antidotum; tüneti kezelés szükséges. A gélt le kell mosni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; ösztrogén, ATC kód: G03CA03

A Divigel hatóanyaga, a szintetikus 17-β-ösztradiol, kémiailag és biológiailag megegyezik az endogén humán ösztradiollal. A menopausa során kialakult ösztrogén-hiány pótlására alkalmazzák, a menopausalis tüneteket enyhíti.

Klinikai vizsgálatok eredményei

A Divigel farmakodinámiás tulajdonságai hasonlóak az orális alkalmazású ösztrogénekéhez, a fő eltérés a farmakokinetikában mutatkozik.

A Divigel klinikai hatása a menopausalis tünetek kezelésében megegyezik a per os alkalmazású ösztrogénekével.

Az ösztrogén-hiányos tünetek enyhítése

A menopausás tünetek a kezelés első pár hetében enyhülnek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Divigel egy alkoholalapú, ösztradiolt tartalmazó gél. A bőrön való alkalmazás során az alkohol gyorsan elpárolog és az ösztradiol felszívódik a keringésbe. A Divigel 200‑400 cm²‑es (1‑2 tenyérnyi) területen történő alkalmazása nem befolyásolja a Divigel felszívódását. Mindazonáltal ha a Divigelt nagyobb területen alkalmazzák, a felszívódás jelentősen csökken. Bizonyos mértékben azonban az ösztradiol raktározódik a bőr alatti kötőszövetben, ahonnan fokozatosan szabadul fel és jut a keringésbe. A percutan kezelés kikerüli az elsődleges májmetabolizációt. Az említettek miatt a plazma ösztrogénszintjének ingadozása sokkal kevésbé kifejezett, mint orális ösztrogén-készítmények esetén.

A 0,5 mg; 1,0 mg és 1,5 mg percutan ösztrogén-dózis (0,5 g; 1,0 g és 1,5 g Divigel) 143 pmol/l; 247 pmol/l és 340 pmol/l maximális plazmakoncentrációt (c_max) hoz létre. A megfelelő átlagkoncentrációk (c_átlag) az adagolási intervallumok során 75 pmol/l; 124 pmol/l és 210 pmol/l. A megfelelő minimumkoncentrációk (c_min) 92 pmol/l; 101 pmol/l és 152 pmol/l.

A kezelés alatt az ösztradiol/ösztron arány 0,4 és 0,7 között marad, míg orális kezelés alatt ez gyakran 0,2 alá esik vissza. A Divigel steady state biohasznosulása 82%, azonos ösztradiol-valerát-adaggal összehasonlítva.

Egyéb tekintetben a transdermalis ösztrogén metabolizmusa és kiürülése a természetes ösztrogénekéhez hasonló.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ösztradiol egy természetes női hormon, alátámasztott klinikai alkalmazással, ezért toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek a Divigellel.

A gél irritációs hatására vonatkozó vizsgálatokat nyulakon, a bőr érzékenységére vonatkozó vizsgálatokat tengerimalacokon végezték. A Divigel ritkán okoz bőrirritációt, és az alkalmazás helyének napi változtatásával a kockázat még tovább csökkenthető.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

karbomer (Carbopol 974 P),

trolamin,

propilénglikol,

etanol 96 %,

tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,5 g gél vagy 1,0 g gél egyadagos csomagolásban, laminált, polietilén/alumínium/poliészter tasakban.

28 vagy 91 tasak dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orion Corporation

Orionintie 1, FI-02200, Espoo

Finnország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-6229/01 (Divigel 0,5 mg/dózis gél) 28 db

OGYI-T-6229/02 (Divigel 0,5 mg/dózis gél) 91 db

OGYI-T-6230/01 (Divigel 1 mg/dózis gél) 28 db

OGYI-T-6230/02 (Divigel 1 mg/dózis gél) 91 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 4.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 15.