DONEPEZIL ACCORD 10 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta

Donepezil Accord 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta:

Minden filmtabletta tartalmaz: 5 mg donepezil-hidrokloridnak megfelelő donepezil-hidroklorid monohidrátot

Ismert hatású segédanyag: 98,00 mg laktóz-monohidrát

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta:

Minden filmtabletta tartalmaz: 10 mg donepezil-hidrokloridnak megfelelő donepezil-hidroklorid monohidrátot

Ismert hatású segédanyag: 196, 00 mg laktóz- monohidrát

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem-fehér, kerek, kb. 7,14 mm átmérőjű, ferdén metszett éllel, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán “5” jelöléssel, a másik oldalán sima.

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem-fehér, kerek, kb. 8,73 mm átmérőjű, ferdén metszett éllel, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán “10” jelöléssel, a másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Donepezil Accord az enyhe- és közepes fokú Alzheimer-dementia tüneti kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőtt és időskorú betegek

A kezdeti adag 5 mg naponta (napi egyszeri adagolással). A Donepezil Accord szájon át alkalmazandó, este, közvetlenül lefekvés előtt. A napi 5 mg-s adagolást legalább egy hónapig fenn kell tartani a kezelésre adott legkorábbi klinikai válaszok értékeléséhez, és hogy a donepezil-hidroklorid elérje a steady-state koncentrációt. Az egy hónapos, napi 5 mg-s kezelés klinikai értékelését követően a Donepezil Accord dózisa napi 10 mg-ra (naponta egyszeri adagolással) növelhető. A javasolt maximális napi adag 10 mg. A 10 mg/nap értéket meghaladó dózisokat klinikai kísérletekben nem vizsgálták.

A kezelést az Alzheimer-demetia diagnosztikájában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie. A diagnózist az elfogadott ajánlásokkal (pl. DSM IV, ICD 10) összhangban kell elkészíteni. A donepezil kezelés csak akkor kezdhető el, ha van olyan gondozó, aki rendszeresen ellenőrzi a beteg gyógyszer szedését. A fenntartó kezelés folytatható mindaddig, amíg előnyös terápiás hatása van. Ezért a donepezil klinikai hasznát rendszeresen értékelni kell. Amikor kedvező terápiás hatásra nincs bizonyíték, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. A donepezilre adott egyéni válasz nem előrejelezhető.

A kezelés abbahagyásakor a Donepezil Accord kedvező hatásának fokozatos gyengülése látható.

Vese-és májkárosodás:

A vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetében hasonló adagolási terv követhető, mivel a donepezil-hidroklorid clearencet nem befolyásolja ez az állapot.

A fokozott expozíció lehetősége miatt enyhe és mérsékelt májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont) a dózist az egyéni tolerálhatóság figyelembe vételével kell emelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincsenek adatok.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők részére a Donepezil Accord nem javasolt.

3. Ellenjavallatok

A Donepezil Accord ellenjavallt olyan betegek esetében, akik ismerten túlérzékenyek donepezil-hidrokloridra, piperidin származékokra, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyag bármelyikére.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Donepezil Accord alkalmazását nem vizsgálták súlyos Alzheimer-dementiában, más típusú dementiában, vagy más típusú memória zavarokban (pl. korral összefüggő kognitív –zavarok) szenvedő betegek esetében.

Anaesthesia: A Donepezil Accord, mivel egy kolineszteráz inhibítor, valószínű, hogy fokozza a szukcinilkolin-típusú izomrelaxációt az anesztézia során.

Cardiovascularis állapotok: A kolinészteráz-gátlók vagotoniás hatással lehetnek a szívritmusra (pl. bradycardia), aminek különösen pl. “sick sinus” szindrómában vagy egyéb supraventricularis vezetési zavarokban lehet jelentősége, mint pl. sinoatrialis vagy atrioventricularis blokk esetében.

Beszámoltak ájulás és rohamok előfordulásáról is. Ennek a betegcsoportnak a vizsgálata során az ingerületvezetési-blokk és a hosszú szinusz-eredetű szünetek előfordulásának lehetőségére is gondolni kell.

Gasztorintesztinális állapotot: Azokat a betegeket, akiknél fokozott az ulcus kialakulásának veszélye - pl. azok, akiknek anamnézisében előfordult ulcus, vagy azok, akik egyidejűleg nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) szednek - ellenőrizni kell a lehetséges tünetekre. A Donepezil Accorddal végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak ki növekedést sem a pepticus ulcus, sem a vérzés eseteinek előfordulásában a placebóhoz viszonyítva.

Urogenitalis állapotok: Bár nem tapasztalták a klinikai vizsgálatok során- a Donepezil Accord kolinomimetikumok hólyagelzáródást okozhatnak.

Neuroógiai állapotok: Rohamok: A kolinomimetikumokról úgy gondolják, hogy képesek általános konvulziót okozni. A roham azonban lehet az Alzheimer-kór manifesztációja is.

A kolinomimetikumok fokozhatják az extrapiramidális tüneteket vagy előidézhetik azokat.

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

• Az NMS egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyet hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, megváltozott mentális státusz, valamint emelkedett kreatin‑foszfokinázszintek jellemeznek; a klinikai jelek közé tartozhat továbbá a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség is;

• NMS-ről a donepezil alkalmazása során nagyon ritkán számoltak be, különösen olyan betegek esetében fordult elő, akik egyidejűleg egyéb antipszichotikumokat is kaptak;

• amennyiben a betegnél NMS-re utaló tünetek jelentkeznek, vagy az NMS klinikai manifesztációja nélkül kialakuló, egyéb okkal nem magyarázható magas láz jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni.

Tüdőbetegségek: A kolinomimetikus hatása miatt, a kolineszteráz inhibitorokat fokozott elővigyázatossággal kell felírni olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében asztma vagy obstruktív légúti betegség szerepel.

A Donepezil Accord együttes adagolását más acetilkolineszteráz inhibitorokkal, vagy a kolinerg rendszer agonistáival, antagonistáival kerülni kell.

Súlyos májkárosodás: Nem áll rendelkezésre adat súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A vaszkuláris demencia indikációban végzett klinikai vizsgálatok mortalitási eredményei

Három, 6 hónapig tartó vizsgálatot végeztek a valószínű vagy lehetséges vaszkuláris demencia NINDS-AIREN kritériumainak megfelelő egyének bevonásával. A NINDS-AIREN kritériumokat arra tervezték, hogy azonosítsa azokat a betegeket, akiknél a demencia kizárólag vaszkuláris eredetűnek látszik, valamint, hogy kizárja azokat, akik Alzheimer-betegségben szenvednek. Az első vizsgálatban 5 mg-os donepezil-hidroklorid adagnál 2/198 (1,0%), 10 mg-os donepezil-hidroklorid adagnál 5/206 (2,4%) és placebónál 7/199 (3,5%) volt a mortalitási arány. A második vizsgálatban 5 mg-os donepezil-hidroklorid adagnál 4/208 (1,9%), 10 mg-os donepezil-hidroklorid adagnál 3/215 (1,4%) és placebónál 1/193 (0,5%) volt a mortalitási arány. A harmadik vizsgálatban a mortalitási arány 5 mg-os donepezil-hidroklorid adagnál 11/648 (1,7%) és placebónál 0/326 (0%) volt. A mortalitási arány a három vizsgálatot összesítve, számszerűleg magasabb volt a donepezil-hidroklorid csoportban (1,7%) mint a placebo csoportban (1,1%), bár a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A halálesetek nagy része mind a donepezil-hidrokloridot, mind a placebót szedő csoportban különféle vaszkuláris eredetű okokból következett be, amire ebben a vaszkuláris alapbetegségekben szenvedő, időskorú populációban számítani lehetett. Az összes végzetes és nem végzetes kimenetelű, súlyos vaszkuláris esemény analízise nem mutatott különbséget ezek előfordulási gyakoriságában a donepezil-hidroklorid csoportban a placebóhoz képest.

Az Alzheimer-betegségben végzett összevont vizsgálatok (n=4146), illetve ezen Alzheimer-betegségben végzett vizsgálatok valamint demenciában, köztük vaszkuláris demenciában végzett vizsgálatok összevonásával (n= 6888 összesen) kapott mortalitási arány a placebo csoportokban számszerűleg meghaladta a donepezil-hidroklorid csoportoknál kapott értéket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai nem gátolják a teofillin, warfarin, cimetidin vagy digoxin metabolizmusát emberekben. A digoxin vagy cimetidin együttes adagolása nincs hatással a donepezil-hidroklorid metabolizmusára. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a citokróm P450 izoenzimek, a 3A4 és kisebb mértékben a 2D6 vesz részt a donepezil metabolizmusában. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy a ketokonazol, amely az CYP3A4 inhibitora, és a kinidin, amely a 2D6 inhibitora, gátolják a donepezil metabolizmusát. Igy ezek és más CYP3A4 inhibitorok, így az itrakonazol és eritromicin, és a CYP2D6 inhibitorok, mint a fluoxentin, gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a ketokonazol körülbelül 30 %-kal növelte a donepezil-koncentrációkat. Enziminduktorok, mint a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és az alkohol csökkenthetik a donepezil szintet. Mivel a gátló vagy serkető hatás mértéke nem ismert, ezen gyógyszerkombinációk alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A donepezil-hidroklorid kölcsönhatásba léphet antikolinerg hatású gyógyszerekkel. Lehetőség van szinergetikus hatásra is, olyan gyógyszerekkel történő együttes adagoláskor, mint szukkcinilkolin, más neuromusculáris blokkolók vagy kolinerg agonisták, vagy bétablokkolók, melyek hatással vannak a szív ingerületvezetésére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a donezepil tekintetében.

Az állatokon végzett kísérletek teratogén hatást nem mutattak, azonban szüléskori és szülés utáni toxicitást mutattak (ld. 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Donepezil Accordot terhesség alatt nem szabad alkalmazni, csak ha egyértelműen szükséges.

Szoptatás:

A donezepil kiválasztódik a patkányok anyatejébe. Nem ismert, hogy a donezepil kiválasztódik-e az emberi anyatejbe és nem végeztek vizsgálatokat szoptató nőkön. Ezért a donepezil kezelésben részesülő anyák nem szoptathatnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A donepezil kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A dementia ronthatja a gépjárművezetéshez, és gátolhatja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen túl, a donepezil fáradtságot, szédülést, izomgörcsöket okozhat, különösen a kezelés kezdetekor, vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia a donepezillel kezelt beteg gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességét.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakoribb nemkívánatos hatások a hasmenés, izomgörcs, fáradtság, hányinger, hányás és álmatlanság.

Az egyedi izolált eseteket kivéve a jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint bontva. A gyakoriságok definíciója a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1,000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), nagyon ritka(< 1/10,000), nem ismert ( a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Nátha
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia
Pszichiátriai kórképek		Hallucinációk** Agitáció** Agresszív viselkedés** Kóros álmok és rémálmok**
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Ájulás* Szédülés Álmatlanság	Görcsök*	Extrapiramidális tünetek	Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Bradycardia	Sino-atrialis blokk Atrioventricularis blokk
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés Hányinger	Hányás Hasi panaszok	Gasztrointesztinális vérzés Gyomor- és nyombélfekély
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Májfunkciós zavar, beleértve hepatitis***
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés Viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcs			Rhabdomyolisis****
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fejfájás	Fáradtság Fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Az izom kreatin kináz szérum koncentráció enyhe növekedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Baleset

*A betegek ájulás, vagy roham esetén történő vizsgálatánál gondolni kell az ingerületvezetési blokkra vagy hosszú sinus eredetű szünetre (lásd 4.4 pont).

**A beszámolókban említett hallucinációk, kóros álmok, rémálmok, agitáció és agresszív viselkedés a dózis csökkentésekor vagy a kezelés abbahagyásakor megszűnt.

***Ismeretlen eredetű májfunkciós zavar esetén fontolóra kell venni a Donepezil Accord kezelés felfüggesztését.

**** Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A donepezil-hidroklorid becsült medián halálos adagja egereknél 45 mg/kg, patkányoknál 32 mg/kg volt, egyszeri, per os. adagolást követően. Ez körülbelül megfelel az embereknél javasolt maximális 10 mg/ nap dózis 225- illetve 160 –szorosának. Állatokban dózistól függő kolinerg stimuláció volt megfigyelhető, többek közt csökkent spontán mozgás, hanyattfekvő helyzet, bizonytalan járás, könnyezés, klonusos görcsök, légzésdepresszió, fokozott nyálelválasztás, pupillaszűkület, izomcsoportok rángása, alacsonyabb bőrhőmérséklet.

Kolineszteráz inhibitorokkal való túladagolás kolinerg krízishez vezethet, amelyet súlyos hányinger, hányás, erős nyálelválasztás, izzadás, bradycardia, hypotensio, légzésdepresszió, kollapszus és konvulzió jellemez. Fokozott izomgyengeség is lehetséges, amely a légző izmok érintettsége esetén halálos kimenetelű lehet. Mint minden túladagolásnál, általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A Donepezil Accord túladagolása esetén antidotumként tercier antikolinerg szerek, mint atropin, adhatók. Intravénás atropin-szulfát formában a hatás eléréséig kezdeti dózisként 1,0-2,0 mg iv javasolt, az ezt követő dózis a klinikai választól függ.

A vérnyomás és szívfrekcvencia atípusos válaszát jelentették más kolinomimetikumokat kvaterner antikolinerg szerekkel, pl. glükopirroláttal együtt adagolva. Nem ismeretes, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabiltjai eltávolíthatók-e a szervezetből dialízissel (haemodialízissel, peritoneális dialízissel vagy haemofiltratioval).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: anti-demencia gyógyszerek; kolineszteráz gátlók; ATC-kód N06DA02.

A donepezil-hidroklorid specifikusan és reverzibilisen gátolja az agy fő kolinészterázát, az acetilkolinészterázt. Több mint ezerszer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint a butiril-kolinészterázt, ami elsősorban a központi idegrendszeren kívül fordul elő.

Alzheimer-típusú dementia

A klinikai vizsgálatokban résztvevő, Alzheimer-betegségben szenvedő betegeknek napi egyszeri 5mg adagban adott 5 mg illetve 10 mg Donepezil Accord, a beadás után mérve, 63,6 %-os illetve 77,3 %-os steady state acetilkolineszteráz aktivitás gátlást okozott (vörösvértest membránban mérve). A donepezil-hidroklorid vörös vértest- acetilkolineszteráz (AChE) gátlása korrellál az ADAS-cog változásaival, ami a kognitív funkciók kiválasztott aspektusait értékelő, szenzitív skála. Nem történt vizsgálat arra vonatkozóan, hogy a donepezil-hidroklorid a betegség hátterét képző neuropathológiai elváltozás előrehaladását képes-e megváltoztatni. Így nem tekinthető úgy hogy a Donepezil Accord bármilyen hatással van a betegség progressziójára.

A Donepezil Accord kezelés hatásosságát négy, placebo kontrollált vizsgálatban tanulmányozták, 2 vizsgálat 6 hónapig, 2 vizsgálat 1 évig tartott.

A 6 hónapos klinikai vizsgálatban a donepezil kezelés befejezésekor végzett elemzésnél három hatásossági kritérium kombinációját alkalmazták. Az ADAS-cog-t (a kognitív teljesítmény mértékeként), a gondozó véleményével kiegészített klinikai interjúval megállapított változást (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) (a globális funkciók mértékekeként) és a dementia értékelő skála napi aktivitások fejezetét (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) (a szociális funkcióképesség, az otthoni feladatok, hobbik személyes szükségletek ellátása mértékeként).

Azokat a betegeket, akik az alább felsoroltaknak megfeleltek a kezelésre reagálónak tekintették.

Válasz =	Legalább 4 pontos javulás az ADAS-Cog skálán
	Nincs romlás a CIBIC skálán
	Nincs romlás a “ Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale” skálán

	% Válasz
	Beválasztási populáció n=365	Értékelhető populáció n=352
Placebo csoport	10%	10%
Donepezil-hidroklorid 5 mg-os filmtabletta csoport	18%*	18%*
Donepezil-hidroklorid 10 mg-os filmtabletta csoport	21%*	22%**

* p<0,05

** p<0,01

A Donepezil Accord statisztikailag szignifikánsan, dózis-függően növelte a kezelésre választ adónak minősített betegek százalékos arányát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A maximális plazma szinteket 3-4 órával a bevétel után éri el. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott adaggal arányosan nő. Terminális felezési ideje kb. 70 óra, így a napi egyszeri adagok ismételt bevételét követően az egyensúly (steady state) fokozatosan alakul ki. A hozzávetőleges egyensúly a kezelés kezdetét követő három héten belül jön létre. Az egyensúlyi állapot elérésével a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációja és ezzel összefüggő farmakodinámiás hatása a nap folyamán csak kis változékonyságot mutat.

Az étkezés nem befolyásolta a donepezil-hidroklorid felszívódását.

Eloszlás:

A donepezil-hidroklorid megközelítőleg 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Aktív metabolitjának, a 6 O-dezmetil-donepezilnek a plazmaprotein kötődése nem ismert. A donepezil-hidroklorid szöveti megoszlását csak részlegesen vizsgálták. Mindazonáltal egy egészséges férfi önkéntesekben végzett tömeg egyensúly (mass balance) vizsgálatban az egyszeri 5 mg-os dózisban adott 14C-gyel jelzett donepezil-hidrokloridnak megközelítőleg 28%-át 240 órával a beadást követően nem nyerték vissza. Ez arra utal, hogy a donepezil-klorid és/vagy metabolitjai 10 napon túl is visszamaradhatnak a szervezetben.

Biotranszformáció/Elimináció:

A donepezil-hidroklorid kiválasztódik a vizeletbe részben változatlanul, részben pedig a citokróm P450 rendszeren keresztül többféle metabolitként, amelyek közül több még nincs azonosítva. Egy egyszeri, 5 mg-s dózisú, ¹⁴C-el jelzett donepezil-hidroklorid adagolást követően a beadott adag százalékában kifejezett plazma radioaktivitás a következő volt: elsősorban változatlan donepezil-hidroklorid (30 %), 6-O-dezmetildonepezil (11 %, ez az egyetlen metabolit, amelynek aktivitása hasonló a donepezilhez), donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O- dezmetil donepezil (7 %) és az 5-O-dezmetil-donepezil glukuronid konjugáltja (3 %). Az alkalmazott radioaktivitásnak mintegy 57 %-a a vizeletben (17 % változatlan donepezil-hidrokloridként) és 14,5 %-a a székletben volt kimutatható, ami arra utal, hogy az elimináció elsődlegesen biotranszformáció és renális exkréció útján valósul meg. A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjainak enterohepatikus recirkulációjára utaló bizonyíték nincs.

A plazma donepezil koncentrációjának felezési ideje körülbelül 70 óra.

A plazma donepezil-hidroklorid koncentrációjára nincs klinikai szignifikáns hatással, sem az egyén neme, sem a rasszba tartozása, sem a dohányzási anamnézise. A donepezil-hidroklorid farmakokinetikáját hivatalosan még nem tanulmányozták egészséges idős vizsgálati alanyokon vagy Alzheimer–vagy vascularis dementias betegeken. De a betegek átlagos plazmaszintje közel megegyezett az egészséges fiatal önkéntesekével.

Gyenge- közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek donepezil steady state koncentrációja megnőtt, az AUC átlag 48%-kal és a C_max 39%-kal (lásd 4.2 pont).

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

K­ísérleti állatokon végzett széleskörű vizsgálatok szerint a vegyületnek a kolinerg stimuláción kívül - ami a szándék szerinti farmakológiás hatás - kevés egyéb hatása van (lásd 4.9 pont). A donepezil nem mutagén a bakteriális és emlőssejt mutációs tesztekben. Bizonyos clastogen hatást in vitro megfigyeltek, de csak kifejezetten sejttoxikus adagok mellett, ami a steady state plazmakoncentrációnál 3000-szer magasabb szintet jelent. A donepezil-hidroklorid klasztogén vagy más genotoxikus hatása nem volt megfigyelhető egér micronucleus modellnél, in vivo. Hosszútávú karcinogenitási vizsgálatok során sem egereknél sem patkányoknál nem volt bizonyíték onkogén hatásra.

A donepezil-hidroklorid nem volt hatással a fertilitásra a patkányoknál, nem volt teratogén patkányoknál vagy nyulaknál, de kismértékben befolyásolta a halvaszületést és az újszülöttek túlélését, amikor a humán adagok 50-szeres mennyiségét adagolták vemhes patkányoknak. (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz- monohidrát

kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

kismértékben szubsztituált hidroxipropil-cellulóz

magnezium-sztearát

Tabletta bevonat:

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol 400

talkum (E553b)

Donepezil Accord 10 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

makrogol 400

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/Alu buborékcsomagolásban és HDPE tartályban polipropilén kupakkal és vattatömítéssel.

Kiszerelés:

A HDPE tartály: 100 db tabletta.

A PVC/Alu buborékcsomagolás: 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 és 120 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Donepezil Accord 5 mg filmtabletta:

OGYI-T-21346/01 7× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/21 10× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/02 28× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/03 30× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/04 50× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/05 56× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/06 60× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/07 84× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/08 98× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/09 100× HDPE tartály

OGYI-T-21346/10 120× PVC/Alu buborékcsomagolás

Donepezil Accord 10 mg filmtabletta:

OGYI-T-21346/11 7× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/22 10× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/12 28× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/13 30× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/14 50× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/15 56× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/16 60× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/17 84× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/18 98× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21346/19 100× HDPE tartály

OGYI-T-21346/20 120× PVC/Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. július 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. március 1.