DONEPEZIL ZYDUS 10 mg szájban diszpergálódó tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Donepezil Zydus 5 mg szájban diszpergálódó tabletta

Donepezil Zydus 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Donepezil Zydus 5 mg szájban diszpergálódó tabletta

5 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként (amely 4,56 mg donepezil bázisnak felel meg).

Donepezil Zydus 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

10 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként (amely 9,12 mg donepezil bázisnak felel meg).

Ismert hatású segédanyagok:

Donepezil Zydus 5 mg szájban diszpegálódó tabletta: 4 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként.

Donepezil Zydus 10 mg szájban diszpegálódó tabletta: 8 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta.

Donepezil Zydus 5 mg szájban diszpergálódó tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű, bevonat nélküli, mindkét oldalán jelöletlen tabletta.

Donepezil Zydus 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

Halvány sárga vagy sárga, kerek, lapos, metszett élű, bevonat nélküli, mindkét oldalán jelöletlen tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Donepezil Zydus az enyhe és közepesen súlyos Alzheimer típusú demencia tüneti kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

Az adagolást naponta egyszer 5 mg‑mal kell kezdeni. A napi 5 mg‑os adagot legalább egy hónapon keresztül kell alkalmazni, hogy a kezelésre adott legkorábbi klinikai válasz értékelhető legyen és a donepezil-hidroklorid elérje a dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációt. A napi 5 mg‑os adaggal történő kezelés egy hónapos klinikai értékelését követően, az adag napi egyszer 10 mg‑ra emelhető. Az ajánlott maximális napi adag 10 mg. Napi 10 mg‑nál nagyobb adagok hatását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

A kezelést az Alzheimer típusú dementia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. A diagnózist az elfogadott irányelvek alapján (például DSM IV, BNO‑10) kell felállítani. A donepezil-kezelés csak akkor kezdhető meg, ha a beteg rendszeres gyógyszerbevételének felügyelete megoldott. Fenntartó kezelés addig alkalmazható, amíg az a beteg számára terápiás előnyt jelent. Ezért a donepezil terápiás előnyét rendszeresen újra kell értékelni. A terápia megszakítása megfontolandó, amikor a terápiás hatás már nem igazolható. A donepezil‑kezelésre adott egyéni válasz nem jósolható meg.

A kezelés megszakításakor a donepezil előnyös hatásainak fokozatos csökkenése észlelhető.

Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szokásos adagok adhatók, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-e ebben az állapotban nem változik.

A fokozott expozíció lehetősége miatt enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont) a dózist, az egyéni toleranciát figyelembe véve kell emelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincsenek adatok.

Gyermekek és serdülők

A Donepezil Zydus gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Donepezil Zydus‑t szájon át, este, lefekvés előtt kell bevenni. A tablettát a nyelvre kell helyezni és hagyni kell szétesni. Ezt követően vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető.

Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont), meg kell fontolni a Donepezil Zydus reggeli bevételét.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, piperidin származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A donepezil-hidroklorid hatását súlyos Alzheimer típusú dementia, illetve más típusú demenciák vagy memóriacsökkenés (például korral járó kognitív hanyatlás) esetén eddig nem vizsgálták.

Anaesthesia

Mivel a donepezil-hidroklorid kolinészteráz-gátló, a szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását valószínűleg fokozza anaesthesia során.

Cardiovascularis betegségek

Farmakológiai hatásuk miatt a kolinészteráz-gátlók vagotoniás hatással lehetnek a szívritmusra (például bradycardia). Ennek a hatásnak különösen például “sick sinus” szindrómában vagy egyéb supraventricularis ingerületvezetési zavarokban lehet jelentősége, mint például sinoatrialis vagy atrioventricularis blokk esetében.

Syncopet és görcsrohamokat jelentettek. Ezen betegek vizsgálatakor gondolni kell az ingerületvezetési blokk, valamint a hosszú sinuscsomó eredetű szünetek előfordulásának a lehetőségére.

A forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról és torsades de pointes-ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc‑megnyúlás szerepel, akiket a QTc‑intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (például dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség.

Gastrointestinális állapotok

Fekélyképződés szempontjából fokozott kockázatának kitett betegeknél (például ha a betegek anamnézisében fekélybetegség szerepel, vagy egyidejűleg nem-szteroid gyulladáscsökkentőt szed), a fekély tüneteit rendszeresen ellenőrizni kell. Ugyanakkor a donepezillel végzett klinikai vizsgálatok során a placebóhoz képest sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinális vérzések előfordulása nem volt gyakoribb.

Urogenitális állapotok

Bár a donepezillel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megfigyelhető, a kolinomimetikumok hólyagürülési zavarokat okozhatnak.

Neurológiai állapotok

Görcsrohamok: a kolinomimetikumok feltételezhetően generalizált convulsiokat okozhatnak, bár a fokozott görcskészség az Alzheimer-kór manifesztációja is lehet.

A kolinomimetikumok extrapiramidális tüneteket válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják azokat.

Neuroleptikus malignus szindróma

A donepezil alkalmazásakor nagyon ritkán neuroleptikus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek. A neuroleptikus malignus szindróma egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatin‑foszfokináz szint jellemző. További tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS‑re jellemző további klinikai tünetek nélkül.

Tüdőbetegségek

Kolinomimetikus hatásuk miatt, a kolinészteráz-gátlókat csak körültekintéssel szabad felírni olyan betegeknek, akik anamnézisében asthma vagy krónikus obstruktív légúti betegség szerepel.

A donepezil együttadását egyéb acetilkolinészteráz-gátlókkal, vagy a kolinerg rendszer egyéb agonistáival, illetve antagonistáival el kell kerülni.

Súlyos májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincs adat.

A vasculáris demencia indikációban végzett klinikai vizsgálatok mortalitási eredményei

Három, 6 hónapig tartó vizsgálatot végeztek a valószínű vagy lehetséges vasculáris demencia (VaD) NINDS-AIREN kritériumainak megfelelő egyének bevonásával. A NINDS-AIREN kritériumokat arra tervezték, hogy azonosítsa azokat a betegeket, akiknél a dementia kizárólag vasculáris eredetűnek tulajdonítható, valamint, hogy kizárja azokat, akik Alzheimer-betegségben szenvednek. Az első vizsgálatban 5 mg‑os donepezil-hidroklorid adagnál 2/198 (1,0%), 10 mg-os donepezil-hidroklorid adagnál 5/206 (2,4%) és placebónál 7/199 (3,5%) volt a mortalitási arány. A második vizsgálatban 5 mg‑os donepezil-hidroklorid adagnál 4/208 (1,9%), 10 mg‑os donepezil-hidroklorid adagnál 3/215 (1,4%) és placebónál 1/193 (0,5%) volt a mortalitási arány. A harmadik vizsgálatban a mortalitási arány 5 mg‑os donepezil-hidroklorid adagnál 11/648 (1,7%) és placebónál 0/326 (0%) volt. A mortalitási arány a három VaD vizsgálatot összesítve, számszerűleg magasabb volt a donepezil‑hidroklorid csoportban (1,7%) mint a placebo csoportban (1,1%), bár a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A halálesetek nagy része mind a donepezil-hidrokloridot, mind a placebót szedő csoportban különféle vasculáris eredetű okokból következett be, amire ebben a vasculáris alapbetegségekben szenvedő, időskorú populációban várható volt. Az összes végzetes és nem végzetes kimenetelű, súlyos vasculáris esemény analízise nem mutatott különbséget ezek előfordulási gyakoriságában a donepezil-hidroklorid csoportban a placebóhoz képest.

Az Alzheimer-betegségben végzett összevont vizsgálatok (n = 4146), és mikor ezen Alzheimer-betegségben végzett vizsgálatokat egyéb demenciában, köztük vasculáris demenciában végzett vizsgálatokkal összevonták (n = 6888 összesen), a kapott mortalitási arány a placebo csoportokban számszerűleg meghaladta a donepezil-hidroklorid csoportoknál kapott értéket.

Segédanyagok

A Donepezil Zydus aszpartámot tartalmaz. Az aszpartám egy fenilalanin forrás. Fenilketonuriában szenvedő betegek esetében ártalmas lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Embernél a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil metabolizmusát nem befolyásolja digoxinnal vagy cimetidinnel történő egyidejű alkalmazása. In vitro vizsgálatok szerint a donepezil metabolizmusában a citokróm P450 3A4, és kisebb mértékben 2D6 izoenzimjei vesznek részt. In vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok szerint a CYP 3A4‑et gátló ketokonazol és a 2D6‑ot gátló kinidin gátolják a donepezil metabolizmusát. Így ezek, illetve más CYP3A4 gátlók, mint az itrakonazol és az eritromicin és CYP2D6 gátlók, mint a fluoxetin, gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat során a ketokonazol körülbelül 30%‑kal emelte az átlagos donepezil koncentrációkat. Enzim-induktorok, mint a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és alkohol, csökkenthetik a donepezil-szinteket. Mivel a gátló vagy indukáló hatás mértéke ismeretlen, ezeket a gyógyszerkombinációkat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni. Fennáll annak a lehetősége, hogy a donepezil antikolinerg hatású gyógyszerekkel kölcsönhatásba lépjen. Szintén fennáll a szinergizmus lehetősége szukcinilkolinnal, egyéb neuromusculáris blokkolókkal, vagy kolinerg agonistákkal vagy béta‑blokkolókkal, melyek hatással vannak a szív ingerületvezetésére.

QTc‑megnyúlásról és torsades de pointes-ról számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc‑intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között:

• az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például kinidin)

• a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, szotalol)

• bizonyos antidepresszánsok (például citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin)

• egyéb antipszichotikumok (például fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon)

• bizonyos antibiotikumok (például klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin)

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A donepezil terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs megfelelő adat.

Az állatokon végzett kísérletek teratogén hatást nem mutattak, azonban peri- és postnatalis toxicitást mutattak. Embernél a potenciális veszély nem ismert.

A Donepezil Zydus‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A donepezil patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe és szoptató nőkkel nem végeztek vizsgálatokat. Ezért a donepezilt szedő nőknek nem szabad szoptatniuk.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Donepezil Zydus csak kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A demencia ronthatja a gépjárművezetéshez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen túlmenően, a donepezil fáradtságot, szédülést és izomgörcsöket okozhat, leginkább a kezelés megkezdésekor vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen újra kell értékelnie a donepezilt szedő betegek gépjárművezetéshez, illetve bonyolult működésű gépek kezeléséhez szükséges képességeit.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, izomgörcsök, fáradtság, hányinger, hányás és álmatlanság.

Az egyedi izolált eseteket kivéve a jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint bontva.

A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 ‑< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		nátha
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		anorexia
Pszichiátriai kórképek		hallucinációk** agitáció** agresszív viselkedés** rendellenes álmok, rémálmok**				libido fokozódása hiperszexua-litás
Idegrendszeri betegségek és tünetek		syncope* szédülés insomnia	görcsök*	extrapirami-dális tünetek	neuroleptikus malignus szindróma	pleurothoto-nus (Pisa-szindróma)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			bradycardia	sinoatrialis blokk atrioventricu-laris blokk		polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsades de pointes-t; QT-szakasz megnyúlása az elektrokardio-gramon
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés hányinger	hányás hasi panaszok	gastrointestinalis vérzés gyomor- és nyombélfekély, fokozott nyálelválasztás
Máj-, epebetegségek, illetve tünetek				máj működés zavara (beleértve hepatitist) ***
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei		kiütés, viszketés
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei		izomgörcsök			rhabdo-myolysis****
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		vizelet-inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fejfájás	fáradtság fájdalom
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei			az izom kreatin-kináz szérumkoncentráció enyhe emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		baleset, beleértve az elesést

*A beteg syncope és görcsroham irányú kivizsgálásánál gondolni kell az ingerületvezetési blokk és a hosszú sinuscsomó eredetű szünetek előfordulásának lehetőségére (lásd 4.4 pont).

**A jelentett hallucináció, rendellenes álmok, rémálmok, agitáció és agresszív viselkedés az adag csökkentésével vagy a kezelés leállításával megoldódtak.

***Tisztázatlan eredetű májműködési zavar esetén fontolóra kell venni az Donepezil Zydus-kezelés felfüggesztését.

**** Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Egyszeri per os adagot alkalmazva egerekben 45 mg/ttkg, patkányokban 32 mg/ttkg volt a donepezil‑hidroklorid becsült halálos adagjának mediánja, ami a 10 mg‑os ajánlott napi maximális humán terápiás adag 225‑szörösének, illetve 160‑szorosának felel meg. Állatokban dózisfüggő kolinerg stimuláció jeleit észlelték, köztük spontán mozgás csökkenése, hanyatt fekvő helyzet, járásbizonytalanság, könnyezés, clonusos görcsök, légzés gyengeség, nyáladzás, myosis, fasciculatio és alacsonyabb bőrhőmérséklet.

Kolinészteráz-inhibitorok túladagolása kolinerg krízist okozhat, ami súlyos hányingerrel, hányással, nyálfolyással, verítékezéssel, bradycardiával, hypotoniával, légzésdepresszióval, collapsussal és konvulziókkal jellemezhető. Fokozódó izomgyengeség előfordulhat, ami a légzőizmok érintettsége esetén halált okozhat.

Kezelés

Mint bármilyen túladagolás esetén, általános szupportiv kezelés alkalmazandó. A Donepezil Zydus túladagolása esetén antidotumként tercier antikolinerg szerek, például atropin adható. Intravénás atropin‑szulfátot a hatás eléréséig titrálva ajánlott beadni: iv. 1,0‑2,0 mg‑os adaggal kezdve, majd a további adagokat a klinikai válasz alapján adva. A vérnyomás és szívfrekvencia atípusos változásait jelentették egyéb kolinomimetikumok és quaterner antikolinerg szerek, mint glikopirrolát együttadásakor. Nem ismert, hogy donepezil-hidrokloridot és/vagy metabolitjai dialízissel (hemodialízissel, peritonealis dialízissel vagy hemofiltrációval) eltávolíthatók‑e a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, anti-demencia gyógyszerek, kolineszteráz gátlók, ATC kód: N06DA02

Hatásmechanizmus

A donepezil-hidroklorid specifikus és reverzibilis inhibitora az acetilkolinészteráznak, az agyban legnagyobb mennyiségben jelenlévő kolinészteráznak. A donepezil-hidroklorid in vitro több mint ezerszer hatásosabb inhibitora ennek az enzimnek, mint a butirilkolinészteráznak, ami elsősorban a központi idegrendszeren kívül fordul elő.

Farmakodinámiás hatások

A klinikai vizsgálatokban részt vevő, Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegeknél napi egyszeri 5 mg-os adagban adott donepezil 63,6%‑os, vagy 10 mg-os adagban adott donepezil 77,3%‑os steady state gátlását idézte elő az acetilkolinészteráz-aktivitásnak, adagolás után mérve (vörösvértest membránon mérve). Kimutatták, hogy az acetilkolinészteráz donepezil‑hidrokloriddal való gátlása a vörösvértestben az ADAS‑cog‑ban - ami a kognitiv funkciók egyes aspektusait értékelő szenzitív skála - észlelt változásokkal korrelál. Nem vizsgálták, hogy a donepezil-hidroklorid képes-e befolyásolni a fennálló neuropatológiai folyamatot, így a donepezilről nem állapítható meg, hogy van‑e bármilyen hatása a betegség progressziójára.

Az Alzheimer típusú demencia donepezillel történő kezelésének hatásosságát 2 hathónapos és 2 egyéves időtartamú placebo‑kontrollos vizsgálatban értékelték.

A hathónapos klinikai vizsgálat során a donepezil-kezelés értékelésére három hatásossági kritérium kombinációját alkalmazták: az ADAS‑Cog (a kognitív teljesítmény mérésére), a CIBIC‑plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input – a globális funkcióképesség mérésére) és az ADL‑CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Dementia Rating Scale – a szociális funkcióképesség, az otthoni feladatok, hobbik, illetve az önmagáról való gondoskodás képességének mérésére).

A kezelés szempontjából reszpondernek az alábbi kritériumoknak megfelelő betegeket tekintették:

Válasz =

legalább 4 pontos javulás az ADAS‑Cog skála szerint, a CIBIC‑plus skála nem mutat romlást, az ADL‑CDR skála nem mutat romlást.

	% válaszarány
	Kezelendő betegcsoport (Intent to Treat Population) n = 365	Értékelhető betegcsoport n = 352
Placebocsoport	10%	10%
Donepezil-hidroklorid 5 mg csoport	18%*	18%*
Donepezil-hidroklorid 10 mg csoport	21%*	22%**

*p < 0,05

**p < 0,01

Az donepezil statisztikailag szignifikáns, dózisfüggő növekedést okozott a reszpondereknek tekintett betegek százalékos arányában.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A maximális plazma szinteket 3‑4 órával a bevétel után érték el. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott adaggal arányosan nő. Terminális felezési idő körülbelül 70 óra, így a napi egyszeri adagok ismételt bevételét követően a dinamikus egyensúly (steady state) fokozatosan alakul ki. A hozzávetőleges dinamikus egyensúly a kezelés megkezdését követő három héten belül jön létre. A dinamikus egyensúlyi állapot elérésével a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációja és ezzel összefüggő farmakodinámiás hatása a nap folyamán csak kis változékonyságot mutat.

Az étkezés nem befolyásolta a donepezil-hidroklorid felszívódását.

Eloszlás

A donepezil-hidroklorid megközelítőleg 95%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. Aktív metabolitjának, a 6‑O‑dezmetil-donepezilnek a plazmaprotein kötődése nem ismert. A donepezil-hidroklorid különféle szövetekben történő megoszlását döntően nem vizsgálták. Ugyanakkor, egy egészséges férfi önkénteseknél végzett tömeg-egyensúly (mass balance) vizsgálatban, 240 órával a beadást követően, az egyszeri 5 mg‑os adagban beadott ¹⁴C izotóppal jelzett donepezil-hidrokloridból, a megjelölt molekulák megközelítőleg 28%‑a maradt kimutathatatlan. Ez arra utal, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai 10 napon túl is visszamaradhatnak a szervezetben.

Biotranszformáció, elimináció

A donepezil-hidroklorid mind változatlan formában, mind pedig a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódva többféle metabolit – melyeknek csak egy részét sikerült még azonosítani – formájában ürül a vizelettel. ¹⁴C izotóppal jelzett donepezil-hidroklorid egyszeri 5 mg‑os adagját követően a beadott adag százalékában kifejezve a plazma radioaktivitás egyrészt változatlan donepezil-hidroklorid (30%), valamint 6‑O‑dezmetil-donepezil (11%, az egyetlen donepezilhez hasonló aktivitást mutató metabolit), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5‑O‑dezmetil-donepezil (7%) és az 5‑O‑dezmetil-donepezil glükuronid konjugátuma (3%) formájában jelent meg. A teljes beadott radioaktív mennyiség megközelítőleg 57%‑a a vizeletben (17 % változatlan donepezil formájában), 14,5%‑a a székletben volt kimutatható, ami arra utal, hogy az elimináció elsődleges útja a biotranszformáció és a renális excretio. A donepezil-hidroklorid, illetve metabolitjainak az enterohepatikus körforgásban való részvételre utaló jel nincs.

A plazma donepezil-koncentrációjának felezési ideje körülbelül 70 óra.

A nem, a rassz vagy az anamnézisben szereplő dohányzás a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációit klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja.

A donepezil farmakokinetikáját formálisan egészséges időseknél vagy Alzheimer vagy vascularis típusú dementiában szenvedőknél még nem tanulmányozták. Ugyanakkor, a betegek átlagos plazmaszintjei a fiatal egészséges önkéntesekével gyakorlatilag megegyeztek.

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a donepezil dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációja emelkedett; az átlagos AUC 48%‑kal, az átlagos C_max 39%‑kal (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti állatoknál végzett tesztek szerint a hatóanyag a kolinerg stimuláción kívül, ami a kívánt farmakológiai hatás, csupán kevés egyéb hatása van (lásd 4.9 pont). A donepezil nem bizonyult mutagénnek a bakteriális és emlőssejt mutációs tesztekben. Bizonyos klasztogén hatást in vitro megfigyeltek, de csak kifejezetten sejttoxikus adagok mellett, ami a steady state plazmakoncentrációnál 3000‑szer magasabb szintet jelent. Genotoxikus vagy klasztogén hatást az egér micronucleus modellben in vivo nem figyeltek meg. Patkányokkal és egerekkel folytatott hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a donepezil nem bizonyult onkogén hatásúnak.

A donepezil-hidrokloridnak patkányok fertilitására nem volt hatása, és sem patkányokban, sem nyulakban nem bizonyult teratogénnek, de a humán adagok 50‑szeresének adása vemhes patkányoknak kismértékben befolyásolta a halvaszületéseket és az újszülöttek túlélését (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

kroszpovidon (A típusú)

aszpartám (E951)

szukralóz (E955)

borsmenta aroma

eperaroma

mannit

nátrium-sztearil-fumarát

magnézium-sztearát

sárga vas-oxid (E172) csak a 10 mg‑os szájban diszpergálódó tablettában

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Donepezil Zydus 5 mg szájban diszpergálódó tabletta

28 db vagy 200 db szájban diszpergálódó tabletta OPA/Al/PVC/Al vagy OPA/Al/Tie Layer/PE+ nedvességmegkötő réteg/PE/Al/PE buborékcsomagolásban és dobozban.

Donepezil Zydus 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

28 db vagy 150 db szájban diszpergálódó tabletta OPA/Al/PVC/Al vagy OPA/Al/Tie Layer/PE+ nedvességmegkötő réteg/PE/Al/PE buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zydus France

ZAC les Hautes Pâtures

Parc d′activités des Peupliers

92000 Nanterre, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Donepezil Zydus 5 mg szájban diszpergálódó tabletta

OGYI-T-23148/01 28× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23148/02 28× OPA/Al/Tie Layer/PE+ nedvességmegkötő réteg/PE/Al/PE

buborékcsomagolás

OGYI-T-23148/05 200× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23148/06 200× OPA/Al/Tie Layer/PE+ nedvességmegkötő réteg/PE/Al/PE

buborékcsomagolás

Donepezil Zydus 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

OGYI-T-23148/03 28× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23148/04 28× OPA/Al/Tie Layer/PE+ nedvességmegkötő réteg/PE/Al/PE

buborékcsomagolás

OGYI-T-23148/07 150× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23148/08 150× OPA/Al/Tie Layer/PE+ nedvességmegkötő réteg/PE/Al/PE

buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. június 15.