1. A GYÓGYSZER NEVE

Doreta 37,5 mg/325 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

37,5 mg tramadol-hidrokloridot és 325 mg paracetamolt tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

1,35 mg szacharózt tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta. A tabletta átmérője: körülbelül 13 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Doreta diszpergálódó tabletta (továbbiakban: Doreta) a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom tüneti kezelésére javallott.

A Doreta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom a kezelőorvos szerint a tramadol és a paracetamol kombinációját igényli (lásd még 5.1 pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Doreta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő fájdalom kezelése a tramadol és a paracetamol kombinációját igényli.

A dózist a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony dózist kell kiválasztani. A maximális dózis nem haladhatja meg a napi 8 tablettát (amely 300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal egyenértékű). Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb.

Felnőttek, gyermekek és serdülők (12 évesek vagy idősebbek)

Kezdő dózisként két Doreta tabletta ajánlott. További dózisok szükség szerint bevehetők, azonban nem szabad túllépni a napi 8 tablettát (ami egyenértékű 300 mg tramadol-hidrokloriddal és 2600 mg paracetamollal).

Az adagolási intervallum nem lehet hat óránál rövidebb.

A Doreta semmilyen körülmények között nem alkalmazható hosszabb ideig a feltétlenül szükségesnél (lásd még 4.4 pont). Ha a betegség természete és súlyossága miatt ismételt alkalmazás, vagy hosszú távú kezelés szükséges, akkor gondos, rendszeres monitorozásra van szükség (lehetőség szerint kezelési szüneteket tartva) és az alapján értékelni kell, hogy a kezelés folytatása szükséges-e.

Gyermekek

12 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg a Doreta alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát. Ezért ebben a populációban a kezelés nem ajánlott.

Idősek

75 éves korig dózismódosítás nem feltétlenül szükséges, amennyiben klinikailag megnyilvánuló máj- vagy vesekárosodás nem áll fenn. 75 éven felüli betegeknél az elimináció elhúzódhat.

Ezért, amennyiben szükséges, az adagolási intervallumot meg kell nyújtani a beteg igényei szerint.

Veseelégtelenség/dialízis

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő megnyújtását gondosan mérlegelni kell.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ezeknél a betegeknél gondosan mérlegelendő az adagolási intervallum növelése a beteg igénye szerint (lásd 4.4 pont). A paracetamol-tartalma miatt a Doreta súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A diszpergálódó tabletták bevehetőek egy pohár vízben kanállal elkeverve diszperzióként, vagy egészben lenyelve, elegendő mennyiségű folyadékkal.

A kezelés céljai és a kezelés leállítása

A Doreta-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a betegnek már nincs szüksége a tramadol-kezelésre, ajánlott a dózis fokozatos csökkentése az elvonási tünetek megelőzése érdekében. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut mérgezés alkohollal, altatószerekekkel, centrálisan ható fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy pszichotróp gyógyszerekkel.

• A Doreta nem alkalmazható olyan betegeknél, akik monoamino-oxidáz gátlókat kapnak, vagy ezen gyógyszerek megvonását követő két héten belül vannak (lásd 4.5 pont).

• Súlyos májkárosodás.

• Kezeléssel nem kontrollált epilepszia (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

• Felnőtteknél és 12 éves, illetve annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél

a Doreta maximális dózisát (8 tabletta) nem szabad túllépni. A véletlen túladagolás elkerülése érdekében azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy ne lépjék túl az ajánlott dózist és orvosi felügyelet nélkül ne szedjenek egyidejűleg semmilyen más (akár vény nélkül kapható) paracetamol vagy tramadol-hidroklorid tartalmú készítményt.

• Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <10 ml/perc) a Doreta alkalmazása nem ajánlott.

• Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Doreta nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A paracetamol túladagolásának veszélyei nagyobbak a nem cirrhotikus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Közepes fokú májkárosodás esetében az adagolási intervallum meghosszabbítását gondosan kell mérlegelni.

• Súlyos légzési elégtelenségben a Doreta alkalmazása nem ajánlott.

• Opioidfüggő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő szernek. Bár a tramadol opioid‑agonista, a morfinmegvonás tüneteit nem képes elnyomni.

• Convulsiókról számoltak be tramadollal kezelt, görcsrohamokra hajlamos, vagy más, a görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket (mindenekelőtt szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókat, triciklusos antidepresszánsokat, antipszichotikumokat, centrálisan ható fájdalomcsillapítókat) szedő vagy helyi érzéstelenítésben részesített betegeken. Gyógyszerrel kontrollált epilepsziás vagy görcsrohamokra hajlamos betegek csak kényszerítő körülmények esetén kezelhetők Doreta-val. Convulsiókról számoltak be a tramadolt az ajánlott dózisszinteken kapó betegek esetében. A kockázat fokozott lehet, ha a tramadol dózisai meghaladják az ajánlott felső dózishatárt.

• Opioid agonisták-antagonisták (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Alvás alatti légzészavarok

Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA‑ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése.

Szerotonin-szindróma

Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pontok).

Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.

A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez.

CYP2D6 metabolizmus

A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók akár 7%‑ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is.

Az opioid toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja:

Népesség Afrikai/etiópiai Afroamerikai Ázsiai Kaukázusi Görög Magyar Észak-európai

Prevalencia % 29% 3,4‑6,5% 1,2‑2% 3,6‑6,5% 6.0% 1,9% 1‑2%

Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél

A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid toxicitás tüneteinek – beleértve a légzésdepressziót – szoros monitorozásával.

Károsodott légzésfunkciójú gyermekek

Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuscularis betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felsőlégúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid toxicitás tüneteit.

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyugtató hatású készítmények, mint a benzodiazepinek és rokonvegyületeik egyidejű alkalmazásának kockázata

A Doreta és nyugtató hatású készítmények, mint például a benzodiazepinek és rokonvegyületeik egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat.

Ezen kockázatok miatt szedatív gyógyszerekkel való együttes rendelését olyan betegeknél kell fenntartani, akiknél az alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha az a döntés születik, hogy a Doreta-t együtt rendelik szedatív gyógyszerekkel, a legalacsonyabb hatásos dózist, és a lehető legrövidebb együttes kezelési időt kell alkalmazni.

Piroglutamát-acidózis miatt kialakuló emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózist (HAGMA) jelentettek egyes olyan, súlyos betegségben (pl. súlyos vesekárosodás, sepsis) szenvedő, vagy egyes alultáplált, illetve egyéb ok (pl. krónikus alkoholizmus) miatt glutationhiányban szenvedő betegeknél, akiket hosszú időn keresztül kezeltek terápiás dózisú paracetamollal, illetve paracetamol és flukloxacillin kombinációjával kezeltek. Ha piroglutamát-acidózis miatt kialakuló HAGMA gyanúja merül fel, a paracetamol alkalmazásának azonnali leállítása és szoros monitorozás javasolt. A vizelet 5-oxoprolin-szintjének ellenőrzése célszerű lehet a piroglutamát-acidózis – mint a HAGMA mögöttes okának- azonosításához olyan betegek esetében, akiknél több kockázati tényező is fennáll.

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzési elégtelenség és szedáció jeleinek és tüneteinek tekintetében. Erre vonatkozóan feltétlenül ajánlott tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezek tüneteivel (lásd 4.5 pont).

Tolerancia és opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség)

Az opioidok, például a Doreta ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és pszichés függőség (dependencia) és opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) alakulhat ki. A Doreta ismétlődő alkalmazása OUD-hez vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. A Doreta-val való visszaélés (abúzus) vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek.

A Doreta-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz.

A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt.

A Doreta -t körültekintően kell alkalmazni koponyasérülteknél, görcsrohamokkal járó betegségre hajlamos betegeknél, epeúti kórképekben, sokkos állapotban, ismeretlen okból módosult tudatállapotban, a légzőközpontot vagy légzésfunkciót érintő problémák vagy koponyaűri nyomásfokozódás esetén.

A paracetamol-túladagolás egyes betegeknél májtoxicitást okozhat.

A megvonási tünetek hasonlóak lehetnek az opiát-megvonás során fellépő tünetekhez még terápiás dózisok esetén és rövid ideig tartó kezelés esetén (lásd 4.8 pont) is. A megvonási tünetek a dózis fokozatos csökkentésével elkerülhetők, különösen hosszú távú alkalmazás után. Ritkán beszámoltak függőség és abúzus kialakulásáról (lásd 4.8 pont).

Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy a tramadol alkalmazása enfluránnal és dinitrogén-oxiddal végzett általános érzéstelenítés során fokozta az intraoperatív emlékezést. Amíg további információ nem áll rendelkezésre, felületes anesztéziában kerülendő a tramadol alkalmazása.

Szacharóz

A Doreta szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű alkalmazása ellenjavalt:

• Nem-szelektív MAO-gátlókkal

Szerotonin-szindróma kockázata: hasmenés, szapora szívverés, verejtékezés, remegés, zavarodottság, akár kóma is.

• Szelektív MAO-A-gátlókkal

A nem szelektív MAO-gátlókból kiindulva, szerotonin-szindróma kockázata: hasmenés, szapora szívverés, verejtékezés, remegés, zavarodottság, akár kóma is.

• Szelektív MAO-B-gátlókkal

Szerotonin-szindrómára emlékeztető központi idegrendszeri izgalmi tünetek: hasmenés, szapora szívverés, verejtékezés, remegés, zavarodottság, akár kóma is.

A közelmúltban végzett MAO-gátló-kezelés esetén két hetet kell várni a tramadol-kezeléssel.

Egyidejű alkalmazása nem ajánlott:

• Alkohollal

Az alkohol fokozza az opioid-fájdalomcsillapítók szedatív hatását. Az éberségre kifejtett hatása következtében veszélyessé válhat a járművezetés és a gépkezelés. Kerülendő az alkoholos italok fogyasztása és az alkohol tartalmú gyógyszerek szedése.

• Karbamazepinnel és más enziminduktorokkal

A tramadol csökkent plazmakoncentrációja miatt csökkenhet a hatás és rövidebb lehet a hatástartam.

• Opioid agonisták-antagonisták (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

A receptorokon kifejtett kompetitív blokkoló hatás miatt csökkenhet a fájdalomcsillapító hatás, ami a megvonási tünetek kockázatával jár.

Fokozott körültekintést igénylő egyidejű alkalmazás

• A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját.

• A tramadol és szerotonerg gyógyszerek együttadása, úgymint a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), MAO-gátlók (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsok és a mirtazapin, szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont).

• Egyéb opioid-származékok (többek között köhögéscsillapítók és szubsztitúciós kezelések). Túladagolás esetén potenciálisan halálhoz vezető légzésdepresszió fokozott kockázata.

• Egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, például egyéb opioid-származékok (többek között köhögéscsillapítók és szubsztitúciós kezelések), egyéb szorongásoldók, altatók, szedatív hatású antidepresszánsok, szedatív hatású antihisztaminok, neuroleptikumok, centrálisan ható vérnyomáscsökkentők, talidomid és baklofén. Ezek a gyógyszerek fokozhatják a központi idegrendszeri depressziót. Az éberségre kifejtett hatás miatt veszélyes lehet járművet vezetni és gépeket kezelni.

• A Doreta egyidejű alkalmazása gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) légzésdepressziót, hypotoniát, mély sedatiót, kómát vagy halált okozhat.

• Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek és rokonvegyületeik: az opioidok és szedatív hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek és rokonvegyületeik egyidejű alkalmazása fokozza a szedáció, légzési elégtelenség, kóma és halál kockázatát a központi idegrendszeri depresszáns additív hatása miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és időtartamát (lásd 4.4 pont).

• Az INR-érték emelkedéséről szóló bejelentések miatt a Doreta és warfarin-szármezékok egyidejű alkalmazásakor orvosilag szükséges módon és mértékben a prothrombin-időt periodikusan értékelni kell.

• Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5-HT3 antagonista ondanszetron pre-, vagy posztoperatív alkalmazása növelte a posztoperatív fájdalomtól szenvedő betegek tramadol-igényét.

• Elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor piroglutamát-acidózis miatt kialakuló emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a Doreta egy fix hatóanyag-kombináció, melyben az egyik hatóanyag a tramadol, a terhesség alatt nem alkalmazható.

A paracetamolra vonatkozó adatok:

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében. A terhes nőkre vonatkozó, nagy mennyiségű adat nem utal sem malformatiót előidéző, sem foetalis/neonatalis toxicitásra. A méhen belül paracetamol-expozícióban részesült gyermekek idegrendszeri fejlődésével foglalkozó epidemiológiai vizsgálatok eredményei nem egyértelműek.

A tramadolra vonatkozó adatok:

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a tramadol biztonságosságának értékeléséhez terhes nőknél.

A szülés előtt vagy alatt alkalmazott tramadol nem befolyásolja a méh összehúzódó képességét. Újszülöttekben légzésfrekvencia-változásokat idézhet elő, amelyek klinikai szempontból általában nem lényegesek. Terhesség alatti tartós kezelés az újszülöttben születés után megvonási tüneteket okozhat, a hozzászokás következményeként.

Szoptatás

Mivel a Doreta egy fix hatóanyag-kombináció melyben az egyik hatóanyag a tramadol, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható vagy a szoptatást fel kell függeszteni a Doreta-kezelés alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen dózis Doreta bevételét követően.

A paracetamolra vonatkozó adatok:

A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, azonban klinikailag nem számottevő mennyiségben.

A tramadolra vonatkozó adatok:

Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott legfeljebb napi 400 mg per os dózis mellett a szoptatott csecsemőbe átjutó tramadol átlagos mennyisége az anya testtömegére beállított dózis 3%-ának felel meg. Ezért a szoptatás alatt nem szabad tramadolt alkalmazni, vagy alternatív megoldásként a szoptatás felfüggesztése javasolt a tramadol-kezelés alatt. Egyetlen tramadol-dózis bevétele esetén általában nem szükséges abbahagyni a szoptatást.

Termékenység

A posztmarketing felmérések nem mutatták, hogy a tramadol hatással lenne a termékenységre.

Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a tramadol hatással lenne a termékenységre. A tramadol és a paracetamol kombinációjának termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozva nem végeztek vizsgálatokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tramadol álmosságot, vagy szédülést okozhat – ezt alkohol, vagy más központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatják. Amennyiben a beteget ez érinti, a betegnek nem szabad vezetnie vagy gépeket kezelnie.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A paracetamol/tramadol kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban közölt nemkívánatos hatások a hányinger, szédülés és aluszékonyság voltak, amelyeket a betegeknek több mint 10%‑ánál észleltek.

A gyakoriságok definíciója az alábbi:

• nagyon gyakori (1/10)

• gyakori (1/100 – <1/10)

• nem gyakori (1/1000 – <1/100)

• ritka (1/10 000 – <1/1000)

• nagyon ritka (<1/10 000)

• nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások gyakorisága szervrendszerenként felsorolva:

	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek						hypogly-kaemia
Pszichiátriai kórképek		zavart állapot, kedélyváltozások (szorongás, idegesség, euphoria), alvászavarok	depresszió, hallucinációk, rémálmok	delírium, gyógyszer­függőség2	gyógyszer-rel történő visszaélés1*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, aluszé­konyság	fejfájás, tremor	akarattól független izomösszehúzódások, paraesthesia, amnézia	ataxia, convulsio, syncope, beszédzavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek				homályos látás, miosis, midriasis,
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			palpitatio, tachycardia, arrythmia
Érbetegségek és ‑tünetek			hypertonia, hőhullámok
Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			dispnoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nausea	hányás, obstipatio, szájszárazság, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar, flatulentia	dysphagia, melaena
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		hyperhidrosis, pruritus	bőrreakciók (például bőrkiütés, urticaria)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			albuminuria, vizelet­ürítési zavarok (dysuria és vizeletretentio)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			megfázás, mellkasi fájdalom
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei			emelkedett transzaminázszint

¹*Posztmarketing vizsgálatok során bejelentett mellékhatás.

²A Doreta ismétlődő alkalmazása gyógyszerfüggőséghez vezethet, még terápiás dózisok esetén is. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont).

Bár a klinikai vizsgálatok során ezeket nem figyelték meg, nem zárható ki a következő, a tramadol vagy a paracetamol alkalmazásával kapcsolatos, ismert mellékhatások előfordulása:

Tramadol

• Orthostaticus hypotonia, bradycardia, ájulás (tramadol).

• A tramadol forgalomba hozatalt követő mellékhatás-monitorozása a warfarin hatásának megváltozását észlelték, beleértve a prothrombin-idő megnyúlását is.

• Ritkán (1/10 000 – <1/1000): allergiás reakciók légzőszervi tünetekkel (például nehézlégzés, hörgőgörcs, ziháló légzés, angioneuroticus oedema) és anaphylaxiával.

• Ritkán (1/10 000 – <1/1000): az étvágy megváltozása, motoros gyengeség, légzésdepresszió.

• A tramadol alkalmazása után pszichés mellékhatások jelentkezhetnek egyénenként változó intenzitással és jelleggel (a személyiségtől és a kezelés időtartamától függően). Ezek lehetnek kedélyváltozások (általában eufórikus hangulat, olykor dysphoria), az aktivitás változásai (általában csökkenés, olykor fokozódás), a kognitív és a szenzoros képesség változásai (például döntéshozatali viselkedés, percepciós rendellenességek).

• Az asthma súlyosbodásáról számoltak be, bár ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.

• Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakoriság nem ismert: szerotonin-szindróma.

• Az opioid-megvonás során fellépő tünetekhez hasonló alábbi gyógyszermegvonási szindróma léphet fel: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor, gyomor‑bél rendszeri tünetek. További, nagyon ritkán, a tramadol-hidroklorid hirtelen elhagyásakor észlelt tünetek: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, fülcsengés, szokatlan központi idegrendszeri tünetek.

• Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: gyakoriság nem ismert: csuklás

Paracetamol

• A paracetamol mellékhatásai ritkák, azonban túlérzékenység, például bőrkiütés előfordulhat. Beszámoltak vérkép-elváltozásokról, többek között thrombocytopeniáról és agranulocytosisról, azonban ezek nem feltétlenül álltak ok-okozati összefüggésben a paracetamollal.

• Néhány jelentés amellett szól, hogy a paracetamol hypoprothrombinaemiát idézhet elő, ha warfarin‑szerű vegyületekkel együtt adják. Más vizsgálatokban a prothrombin idő nem változott.

• Nagyon ritka esetekben súlyos bőrreakciókról számoltak be.

• Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis. Piroglutamát-acidózis miatt kialakuló emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózist figyeltek meg egyes olyan, paracetamolt alkalmazó betegek esetében, akiknél kockázati tényezők álltak fenn (lásd 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél az alacsony glutation-szint következtében piroglutamát-acidózis léphet fel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Doreta diszpergálódó tabletta két hatóanyag állandó kombinációja. Túladagolás esetén a tramadol, a paracetamol vagy mindkét hatóanyag toxicitása okozta tünetek és panaszok egyaránt jelentkezhetnek.

A tramadol-túladagolás tünetei

Tramadol-mérgezés esetén elvileg a többi centrálisan ható fájdalomcsillapítóéhoz (opioidokéhoz) hasonló tünetekre kell számítani. Ezek elsősorban a következők: pupillaszűkület, hányás, szív-ér rendszeri összeomlás, akár kómáig súlyosbodó tudatzavar, görcsrohamok, akár légzésleállásig fokozódó légzésdepresszió.

Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is.

A paracetamol-túladagolás tünetei

A túladagolás különös aggodalomra ad okot kisgyermekeknél. A paracetamol túladagolás tünetei az első 24 órában: sápadtság, hányinger, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. A májkárosodás 12‑48 órával lenyelés után válhat észlelhetővé. Glükózanyagcsere-rendellenességek és metabolikus acidosis léphetnek fel. Súlyos mérgezésben a májelégtelenség encephalopathiáig, kómáig súlyosbodhat és halállal végződhet. Heveny veseelégtelenség akut tubuláris necrosissal még súlyos májkárosodás híján is kialakulhat. Szívritmuszavarokról és pancreatitisről is beszámoltak.

Májkárosodás lehetséges olyan felnőtteken, akik 7,5-10 gramm vagy több paracetamolt vettek be. Feltehetően egy túlzott mennyiségben jelenlévő toxikus metabolit (melyet a paracetamol normál dózisainak bevételekor megfelelően metabolizál a glutation) irreverzibilisen hozzákötődik a májszövethez.

Sürgősségi ellátás

• Azonnali áthelyezés szakellátó egységbe.

• A légzés- és keringési funkciók fenntartása.

• A kezelés megkezdése előtt, a túladagolás után mihamarabb vérmintát kell venni a paracetamol és a tramadol plazmakoncentrációjának méréséhez, továbbá a májfunkciós vizsgálatokhoz.

• A májfunkciós vizsgálatokat kiinduláskor (a túladagolás kezdetén) kell elvégezni és 24 óránként ismételni. A májenzimek (GOT, GPT) általában megfigyelt emelkedése egy-két hét elteltével normalizálódik.

• A gyomrot a beteg hánytatásával (ha a beteg eszméleténél van) vagy gyomormosással ki kell üríteni.

• Szupportív kezelést kell indítani, úgymint a légút átjárhatóságának biztosítása és a cardiovascularis funkció fenntartása; naloxont kell alkalmazni a légzésdepresszió visszafordítására; a görcsrohamok diazepammal szüntethetők meg.

• A hemodialízís, vagy hemofiltráció csupán elenyésző mértékben távolítja el a tramadolt a szérumból. Ezért akut Doreta-mérgezés esetén a hemodialízis, vagy hemofiltráció önmagában nem megfelelő detoxikálásra.

Az azonnali kezelés alapvető a paracetamol túladagolás ellátásában. A jelentős korai tünetek hiánya ellenére a beteget sürgősen kórházba kell utalni, azonnali orvosi ellátásra, és gyomormosást kell végezni minden olyan felnőttnél vagy serdülőnél, aki az azt megelőző 4 órában körülbelül 7,5 g vagy ennél nagyobb mennyiségű paracetamolt vett be, illetve minden olyan gyermeknél, aki az azt megelőző 4 órában ≥150 mg/ttkg paracetamolt vett be. A paracetamol vérszintjét a túladagolás után több mint 4 órával kell megmérni, hogy felbecsülhessük a májkárosodás kialakulásának kockázatát (a paracetamol‑túladagolás nomogramjának segítségével). Szükség lehet orális metionin vagy intravénás N-acetilcisztein (NAC) alkalmazására, amelyek a túladagolás után legalább 48 óráig előnyös hatásúak lehetnek. A NAC intravénás adása akkor a legelőnyösebb, ha azt a túladagolást követő 8 órán belül kezdik meg. Mindazonáltal, NAC-ot még abban az esetben is adni kell, ha a jelentkezésig több mint 8 óra telt el a túladagolás után, és azt a terápia ideje alatt mindvégig folytatni kell. Jelentős túladagolás gyanúja esetén azonnal meg kell kezdeni a NAC-kezelést. Általános szupportív kezelés lehetőségét kell biztosítani.

Tekintet nélkül arra, hogy a beteg mekkora mennyiségű paracetamol lenyeléséről számol be, a paracetamol antidotumát, a NAC-t a lehető leghamarabb (lehetőség szerint a túladagolást követő 8 órán belül) szájon át, vagy intravénásan be kell adni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: opioidok kombinációja nem opioid analgetikumokkal, tramadol és paracetamol, ATC kód: N02AJ13.

Fájdalomcsillapítók

A tramadol opioid fájdalomcsillapító, mely a központi idegrendszerre hat. A tramadol tiszta, nem‑szelektív agonistaként hat a µ-, δ- és κ-opioid receptorokra, nagyobb affinitással a µ-receptorok iránt. Egyéb, fájdalomcsillapító hatásához hozzájáruló mechanizmusok: a neuronok noradrenalin‑felvételének gátlása és a szerotonin-kibocsátás fokozása. A tramadol köhögéscsillapító hatású. A morfinnal ellentétben, a tramadol analgetikus dózisainak széles tartományában nem fejt ki légzésdeprimáló hatást. Hasonlóképpen nem módosul a gyomor-bél motilitás sem. A szív-ér rendszeri hatások általában csekélyek. Azt tartják, hogy a tramadol hatáserőssége a morfinénak tizede-hatoda.

A paracetamol fájdalomcsillapító tulajdonságainak pontos mechanizmusa ismeretlen, centrális és perifériás hatásokból állhat.

A Doreta a WHO „fájdalom-létráján” a II. lépcsőbe tartozó fájdalomcsillapító, amit az orvosnak ennek megfelelően kell alkalmaznia.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tramadolt racém alakban alkalmazzák; a vérben (-) és (+) módosulatait, továbbá M1-metabolitját mutatják ki. Bár a tramadol alkalmazás után gyorsan felszívódik, felszívódása lassúbb (és a felezési ideje hosszabb) a paracetamolénál.

A tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tabletta egyszeri, per os alkalmazása után a (+)-, és (‑)‑tramadol maximális plazmakoncentrációja 64,3 ng/ml, illetve 55,5 ng/ml, amely 1,8 óra alatt alakul ki, a paracetamol maximális plazmakoncentrációja 4,2 µg/ml, mely 0,9 óra múlva alakul ki. Az átlagos eliminációs felezési idők (t_1/2): (+)-tramadol 5,1 óra, (-)-tramadol 4,7 óra, és paracetamol 2,5 óra.

Az egészséges önkénteseken elvégzett farmakokinetikai vizsgálatok során, a fix dózisú tramadol/paracetamol kombináció egyszeri, vagy ismételt, per os alkalmazása után nem figyeltek meg klinikai szempontból számottevő változást az egyes hatóanyagok kinetikai jellemzőiben, a külön‑külön alkalmazott hatóanyagok paramétereihez viszonyítva.

Felszívódás

A racém tramadol gyorsan és csaknem teljesen felszívódik per os alkalmazás után. A 100 mg-os egyszeri dózis átlagos abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 75%-os. Ismételt alkalmazás után a biohasznosulás nagyobb mértékű, körülbelül 90%-ot ér el.

A Doreta alkalmazása után a szájon át adott paracetamol felszívódása gyors, közel teljes és főként a vékonybélben megy végbe. A paracetamol maximális plazmakoncentrációja egy órán belül kialakul, és azt nem befolyásolja a tramadol egyidejű alkalmazása.

A Doreta étkezés közbeni bevétele nem befolyásolja számottevően sem a tramadol, sem a paracetamol maximális plazmakoncentrációját vagy felszívódásuk mértékét, ezért a Doreta az étkezésektől függetlenül szedhető.

Eloszlás

A tramadol szöveti affinitása nagy (V_d,β = 203±40 liter). Plazmafehérje-kötődése körülbelül 20%.

Úgy tűnik, hogy a paracetamol nagymértékben eloszlik a szervezet szöveteinek többségében a zsírszövet kivételével. Látszólagos megoszlási térfogata körülbelül 0,9 l/kg. A paracetamol viszonylag csekély hányada (körülbelül 20%-a) kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A tramadol kiterjedten metabolizálódik per os alkalmazás után. A dózis körülbelül 30%-a változatlan formában a vizelettel, míg 60%‑a metabolitok formájában választódik ki.

A tramadol (a CYP2D6 enzim által katalizált) O-demetilációval M1 metabolittá és (a CYP3A enzim által katalizált) N-demetilációval M2 metabolittá biotranszformálódik. Az M1 tovább metabolizálódik N-demetiláción keresztül és glükuronsav-konjugációval. Az M1 eliminációs felezési ideje a plazmában 7 óra. Az M1 metabolit fájdalomcsillapító tulajdonságokkal bír és hatáserőssége felülmúlja az anyavegyületét. Az M1 plazmakoncentrációja többszörösen alacsonyabb a tramadolénál, és a hozzájárulása a klinikai hatáshoz aligha változik ismételt adagolás során.

A paracetamol leginkább a májban metabolizálódik két fő hepatikus anyagcsereúton: glükuronidizációval és szulfatálással. Az utóbbi anyagcsere út gyorsan telítődhet a terápiás dózisoknál nagyobb dózisok esetén. Egy csekély hányadot (<4%) a citokróm P450 aktív köztitermékké (N‑acetil‑benzokinoniminné) alakít, melyet – normál alkalmazási feltételek között – a redukált glutation gyorsan méregtelenít, és amely a vizeletbe választódik ki ciszteinnel és merkaptursavval történt konjugáció után. Mindazonáltal nagyfokú túladagolás után ennek a metabolitnak a mennyisége felszaporodik.

Elimináció

A tramadolt és metabolitjait főként a vese eliminálja.

A paracetamol felezési ideje felnőtteknél körülbelül 2-3 óra. Gyermekeknél rövidebb, míg újszülötteknél és cirrhotikus betegeknél valamivel hosszabb. A paracetamol főként glükuro- és szulfo-konjugált származékok dózisfüggő keletkezésével eliminálódik. A paracetamol kevesebb, mint 9%-a választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Veseelégtelenségben mindkét vegyület felezési ideje meghosszabbodik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére jelenleg elfogadott szabványokat alkalmazó, hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

Az állandó (tramadol és paracetamol) kombinációval nem végeztek preklinikai vizsgálatokat a rákkeltő, mutagén vagy a fertilitásra kifejtett hatásainak értékelése céljából.

Tramadol/paracetamol kombinációval szájon át kezelt patkányok ivadékain nem figyeltek meg semmiféle, a gyógyszernek tulajdonítható teratogén hatást.

A tramadol/paracetamol kombináció embryo- és foetotoxikusnak bizonyult patkányban, az anyaállatokra toxikus 50/434 mg/ttkg dózisban, ami a maximális humán terápiás dózis 8,3-szorosának felel meg. Ennél a dózisnál nem figyeltek meg teratogén hatást. Az embryo- és foetotoxicitás eredménye a csökkent magzati súly és a számfeletti bordák számának növekedése. Alacsonyabb, kevésbé súlyos anyai toxicitást okozó dózisok (10/87 mg/ttkg és 25/217 mg/ttkg tramadol/paracetamol) nem eredményeztek toxikus hatásokat az embrióra, vagy a magzatra nézve.

A standard mutagenitási tesztek nem fedtek fel a tramadol alkalmazásakor emberben esetleg érvényesülő genotoxikus kockázatot.

A karcinogenitási tesztek eredményei nem utalnak a tramadol lehetséges, humán kockázatára.

A tramadollal elvégzett állatkísérletes vizsgálatok rendkívül nagy dózisok mellett a szervfejlődésre, a csontosodásra, és az újszülött mortalitásra kifejtett, anyai toxicitáshoz társult hatásokat fedtek fel. A fertilitást, a reprodukciós teljesítményt és az utódok fejlődését ezek nem befolyásolták. A tramadol átjut a placentán. A tramadol nem befolyásolta sem a hím sem a nőstény fertilitást.

A kiterjedt vizsgálatok terápiás (vagyis nem toxikus) dózisok esetén nem mutattak ki a paracetamol releváns genotoxikus kockázata mellett szóló bizonyítékot.

A patkányokon és egereken elvégzett hosszú távú vizsgálatok nem hepatotoxikus adagolás mellett nem szolgáltattak bizonyítékot a paracetamol releváns, daganatkeltő hatására.

Az eddigi állatkísérletes vizsgálatok és széles körű humán tapasztalatok nem utalnak reprodukciós toxicitásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

kroszpovidon (A-típusú),

mikrokristályos cellulóz,

szukralóz,

magnézium-sztearát,

természetes narancs ízesítés (szacharózt, akáciamézgát, maltodextrint és természetes narancs aromát tartalmaz);

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 20, 30, 50, 60 vagy 90 diszpergálódó tabletta OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

10, 20, 30, 50, 60 vagy 90 diszpergálódó tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport,

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21059/53     10×      OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/54     10×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/55     20×      OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/56     20×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/57     30×      OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/58     30×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/59     50×      OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/60     50×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/61     60×      OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/62     60×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/63     90×      OPA/Al/PVC//papír/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21059/64     90×      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 20.