DOZURSO 250 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dozurso 250 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg urzodezoxikólsav filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: szójalecitin. Minden tabletta 0,4 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek (11 mm-es átmérőjű), mindkét oldalán domború filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

- Primer biliaris cholangitis (PBC, más néven primer biliaris cirrhosis) kezelése felnőtteknél, amennyiben dekompenzált cirrhosis nem áll fenn.

- 15 mm-nél kisebb átmérőjű röntgensugarat áteresztő koleszterin epekövek oldása, működő epehólyag esetén és műtéti javallat hiányában.

Gyermekek és serdülők

A cisztás fibrózishoz társuló hepatobiliáris zavarban gyermekeknél és serdülőknél 6 éves kortól betöltött 18 éves korig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Szájon át alkalmazandó.

A 47 kg‑nál alacsonyabb testtömegű, illetve a Dozurso 250 mg filmtablettát lenyelni képtelen betegek számára egyéb urzodezoxikólsav tartalmú gyógyszerformák (pl. belsőleges szuszpenzió) állnak rendelkezésre.

A különböző indikációkra az alábbi napi dózisok ajánlottak:

Primer biliaris cholangitis (PBC) kezelése

I-III. stádium

A napi dózis a testsúlytól függ és 3–7 filmtabletta között van (12–16 mg/ttkg urzodezoxikólsav).

A kezelés első 3 hónapjában a Dozurso 250 mg filmtablettákat a nap folyamán étkezés közben, elosztott dózisokban kell bevenni. A májfunkció javulásával a teljes napi adag este, egy adagban is bevehető.

Testtömeg (kg)	Napi dózis (mg/ttkg)	Dozurso 250 mg filmtabletta
Első 3 hónap			A továbbiakban
Reggel	Délben	Este	este (egyszer naponta)
47–62	12–16	1	1	1	3
63–78	13–16	1	1	2	4
79–93	13–16	1	2	2	5
94–109	14–16	2	2	2	6
110 felett		2	2	3	7

IV. stádium

Magas szérum-bilirubinszint (> 40 μg/l; konjugált) esetén, kezdetben az ajánlott adag felét kell adni (lásd az I–III. stádiumra vonatkozó adagolást), (6–8 mg urzodezoxikólsav testtömegkilogrammonként naponta, ami körülbelül 2–3 db Dozurso 250 mg filmtablettának felel meg).

Ezt követően a májfunkciót szorosan monitorozni kell több héten át (kéthetente 6 hétig). Ha a májfunkció nem romlik (AP, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubin) és nem jelentkezik fokozott viszketés, a dózis felemelhető a szokásos szintre. A májfunkciót azonban továbbra is szorosan monitorozni kell több héten át. Ha a májfunkció ekkor sem romlik, a beteg hosszú távon maradhat a szokásos adagolásnál.

Ritka esetekben a klinikai tünetek rosszabbodhatnak a kezelés elején, pl. erősödhet a viszketés. Ilyen esetben a kezelést napi egy 250 mg-os filmtablettával kell folytatni, majd fokozatosan kell emelni (a napi dózist hetente egy 250 mg-os filmtablettával növelve) a vonatkozó adagolási rendben megadott dózis ismételt eléréséig.

Emelkedett bilirubinszint nélküli primer biliaris cholangitisben (IV. stádium) szenvedő betegek azonnal kaphatják az ajánlott kezdő adagot (lásd az adagolást az I–III. stádiumban).

Ennek ellenére az ilyen esetekben is szorosan monitorozni kell a májfunkciót a fent leírtak szerint; a primer biliaris cholangitis kezelését rendszeresen újra kell értékelni a májfunkciós (labor) vizsgálatok és klinikai leletek alapján.

A tablettát egészben, kevés folyadékkal kell lenyelni. Figyelni kell rá, hogy a beteg rendszeresen szedje a tablettákat.

Epekövek feloldása:

Felnőttek: Körülbelül 10 mg urzodezoxikólsav testtömeg-kilogrammonként naponta az alábbiak szerint:

- 60 kg testtömegig: 2 db tabletta

- 61–80 kg között: 3 db tabletta

- 81–100 kg között: 4 db tabletta

- 100 kg felett: 5 db tabletta

A tablettát egészben, folyadékkal kell lenyelni este, lefekvés előtt. Figyelni kell rá, hogy a beteg rendszeresen szedje a tablettákat.

Az eddigi tapasztalatok alapján az urzodezoxikólsavval végzett feloldás 6 hónaptól 2 évig tarthat, a kövek kezdeti méretétől függően. A kezelés eredményességének megfelelő megítélése érdekében a kezelés kezdetén pontosan meg kell határozni a meglévő kövek méretét, majd azt rendszeresen ellenőrizni kell, például 3–4 havonta röntgenfelvétel és/vagy ultrahangos vizsgálat segítségével.

A kontroll vizsgálatok során azt is ellenőrizni kell, hogy a kövek időközben nem meszesedtek-e el. Ha igen, a kezelést abba kell hagyni.

Azoknál a betegeknél, akiknél az említett adaggal végzett hat hónapos kezelés után a kövek mérete nem csökkent, ajánlott a biliáris litogén index meghatározása duodenális mintákból. Ha az epe indexe nagyobb mint 1,0, akkor nem valószínű, hogy kedvező eredmény érhető el, és más módszert kell választani az epekövek kezelésére. Az epekövek ultrahanggal igazolt teljes feloldódását követően a kezelést még 3-4 hónapig kell folytatni. A kezelés 3-4 hetes megszakítása az epe túltelítettségének visszatéréséhez vezet, ami meghosszabbítja a kezelés teljes időtartamát. A kezelés befejezése az epekövek feloldódásakor visszaesést eredményezhet.

Idős betegek: Jelenleg semmilyen adat nem utal arra, hogy a felnőtt adag módosítására lenne szükség, de a megfelelő óvintézkedésekre gondolni kell.

Gyermekek és serdülők

6 évet betöltött és még 18 évesnél fiatalabb korú, cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek:

20 mg/ttkg/nap 2–3 adagra elosztva, szükség esetén további 30 mg/ttkg/nap adagra növelve.

4.3 Ellenjavallatok

A Dozurso 250 mg-os filmtabletta nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• az epehólyag vagy az epeutak akut gyulladása

• epeút-elzáródás (a közös epevezeték vagy epehólyag-vezeték elzáródása)

• gyakori epekólika

• rtg-pozitív, elmeszesedett epekövek

• az epehólyag-kontraktilitás zavara

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával illetve földimogyoróval vagy szójával szembeni túlérzékenység

Gyermekek és serdülők

Sikertelen portoenterostomia vagy a megfelelő epeáramlás helyreállítása nélkül epeúti atresiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Dozurso 250 mg filmtabletta csak orvosi felügyelet mellett alkalmazható.

A kezelőorvosnak a kezelés első 3 hónapjában havonta, ezt követően három havonta ellenőriznie kell az ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) és γ-GT májfunkciós paramétereket. Ez az ellenőrzés azon túl, hogy segít megkülönböztetni a primer biliaris cholangitis miatt kezelt betegek közül a kezelésre jól reagáló és a nem reagáló betegeket, elősegíti a májkárosodás esetleges progressziójának korai kimutatását, elsősorban előrehaladott stádiumú primer biliaris cholangitisben.

Az urzodezoxikólsavval kezelt betegek esetében körültekintéssel kell eljárni az epeáramlás fenntartása érdekében.

Koleszterintartalmú epekövek feloldására alkalmazott kezelés esetén:

A kezelés hatékonyságának felmérése és az epekövek esetleges meszesedésének korai felismerése érdekében, a kövek méretétől függően, a kezelés elkezdése után 6–10 hónappal el kell végezni az epehólyag képalkotó vizsgálatát (per os cholecystographia) áttekintő és okklúziós nézetben, álló és fekvő helyzetben (ultrahangos ellenőrzés).

Ha az epehólyag a röntgenfelvételeken nem látható, illetve meszes epekövek, elégtelen epehólyag-összehúzódás vagy gyakori epekólika esetén a Dozurso 250 mg filmtabletta nem alkalmazható.

Epekövek feloldása céljából Dozurso 250 mg filmtablettát szedő nőbetegeknek hatékony, nem hormon alapú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mivel a hormonális fogamzásgátlók növelhetik az epekövek kialakulását (lást 4.5 és 4.6 pont).

Előrehaladott stádiumú primer biliaris cholangitis kezelése esetén:

Nagyon ritkán a májcirrhosis dekompenzálódását figyelték meg, amely a kezelés abbahagyását követően részlegesen visszafejlődött.

Ritka esetekben a PBC-s betegek klinikai tünetei rosszabbodhatnak a kezelés elején, pl. erősödhet a viszketés. Ilyen esetben a Dozurso dózisát csökkenteni kell napi egy Dozurso 250 mg filmtablettára, (250 mg urzodezoxikólsav) majd fokozatosan ismét emelni kell a 4.2 pontban leírtak szerint.

Hasmenés előfordulása esetén csökkenteni kell az adagot, illetve makacs hasmenés esetén abba kell hagyni a kezelést.

A primer sclerotizáló cholangitisben szenvedő betegeknél tapasztalt potenciálisan nagyobb kezelési kudarc kockázata miatt, az urzodezoxikólsav nem alkalmazható 20 mg/ttkg/nap adagnál nagyobb dózisban.

A Dozurso 250 mg filmtabletta nem adható egyidejűleg kolesztiraminnal, kolesztipollal, valamint alumínium-hidroxidot és/vagy szmektitet (alumínium-oxid) tartalmazó savlekötőkkel (lásd 4.5 pont).

Szójalecitin:

Ez a gyógyszer szójalecitint tartalmaz.

Ha a beteg túlérzékeny földimogyoróra vagy szójára, akkor a Dozurso 250 mg filmtabletta nem alkalmazható.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Dozurso 250 mg filmtabletta nem adható egyidejűleg kolesztiraminnal, kolesztipollal, valamint alumínium-hidroxidot és/vagy szmektitet (alumínium-oxid) tartalmazó savlekötőkkel, mivel ezek a gyógyszerek az urzodezoxikólsavat is megkötik a bélben, és ezáltal csökkentik annak felszívódását és hatásosságát. Ha a fenti anyagokat tartalmazó készítmények bármelyikének alkalmazása szükséges, akkor ezeket a Dozurso 250 mg filmtabletta bevétele előtt vagy az után 2 órával kell bevenni (lásd 4.4 pont).

A Dozurso 250 mg filmtabletta befolyásolhatja a ciklosporin felszívódását a bélből. Ezért a ciklosporin-kezelésben részesülő betegek vérszintjét az orvosnak ellenőriznie kell, és ha szükséges, módosítania kell a ciklosporin dózisát. Mivel az urzodezoxikólsav hatást gyakorol az epesavak szekréciójára, elméletileg fennáll a lehetősége annak, hogy más lipofil hatóanyagok felszívódása is módosulhat.

Izolált esetekben a Dozurso 250 mg filmtabletta csökkentheti a ciprofloxacin felszívódását.

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, az urzodezoxikólsav (500 mg/nap) és rozuvasztatin (20 mg/nap) együttes alkalmazása enyhén emelkedett rozuvasztatin vérszintet eredményezett. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége a többi sztatin vonatkozásában is ismeretlen.

Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy az urzodezoxikólsav csökkenti a kalcium-antagonista nitrendipin plazma-koncentrációjának csúcsértékét (C_max) és a görbe alatti területet (AUC). A nitrendipin és urzodezoxikólsav egyidejű alkalmazása esetén az eredmények szoros monitorozása ajánlott. A nitrendipin adagjának növelése válhat szükségessé.

Szintén hatáscsökkenésről számoltak be dapszonnal történő együtt adáskor.

Ezen megfigyelések és az in vitro eredmények arra utalnak, hogy az urzodezoxikólsav potenciálisan indukálhatja a P450 3A citokróm enzimeket. Ennek ellenére egy jól megtervezett, budezoniddal végzett kölcsönhatás-vizsgálatban nem észleltek indukciót, holott a budezonid egy ismert citokróm P450 3A szubsztrát.

Ösztrogén hormonok és koleszterinszint csökkentő hatóanyagok, mint a klofibrát fokozzák a máj koleszterin-szekrécióját, és ezért fokozhatják az epekőképződést, ami ellentétes az urzodezoxikólsav epekőoldó hatásával.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az állatkísérletek eredményei alapján az urzodezoxikólsav nincs hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Az urzodezoxikólsavval végzett kezelés termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Az urzodezoxikólsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során a terhesség korai fázisában reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Dozurso 250 mg filmtablettát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Fogamzóképes korú nők csak akkor kezelhetők, ha megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmaznak; hormon-mentes vagy alacsony ösztrogén tartalmú fogamzásgátlás ajánlott. Azoknak a betegeknek, akik a Dozurso 250 mg filmtablettát epekőoldásra szedik, nem hormon alapú fogamzásgátlót kell alkalmazniuk, mivel a hormont tartalmazó orális fogamzásgátlók fokozhatják az epekő-képződést.

A kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni.

Néhány, szoptató nőknél dokumentált eset alapján az urzodezoxikólsav anyatejben mért koncentrációja nagyon alacsony, és várhatóan nem okoz mellékhatásokat a csecsemőnél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dozurso 250 mg filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások értékelése a következő gyakorisági adatokon alapul:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka/nem ismert (< 1/10 000 / a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA szervrendszer osztályok	Gyakori	Nagyon ritka	Nem ismert gyakoriság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Pépes széklet vagy hasmenés (klinikai vizsgálatokban észlelték).	Erős fájdalom a has jobb felső részén (a primer biliaris cholangitis terápiája során).	Hányás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Az epekövek meszesedése, a máj-cirrhosis dekompenzálódása (az előrehaladott primer biliaris cholangitis kezelése során), amely részlegesen javult a kezelés abbahagyása után.	Sárgaság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Az alkalikus foszfatáz, γ-GT és bilirubin szérumszintjének emelkedése (előrehaladott stádiumú PBC betegeknél).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Csalánkiütés	A viszketés fellángolása (az urzodezoxikólsav alkalmazásának kezdetén, cirrhosisos betegeknél).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén hasmenés léphet fel. Általában a túladagolás további tüneteinek megjelenése valószínűtlen, mivel nagyobb dózisoknál romlik az urzodezoxikólsav felszívódása, és több ürül ki a széklettel.

Nincs szükség speciális intézkedésre, a hasmenés tünetileg kezelhető a folyadék- és elektrolit egyensúly helyreállításával.

Különleges populációkra vonatkozó további információk:

Primer sclerotizáló cholangitisben szenvedő betegeknél alkalmazott hosszú távú, nagydózisú (28‑30 mg/kg/nap) urzodezoxikólsav kezelés (indikáción kívüli, „off-label” alkalmazás) nagyobb arányban vezetett súlyos nemkívánatos eseményekhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

ATC kód: A05AA02, epesav készítmények

Az epesavak az epe legfontosabb komponensei és az epe termelésének serkentésében van szerepük. Az epesavak ugyanakkor jelentős mértékben hozzájárulnak a koleszterin oldott formában tartásához az epében. Egészséges személyeknél a koleszterin koncentráció és epesavak közötti arány az epehólyagban úgy alakul, hogy a koleszterin oldott állapotban marad a nap legnagyobb részében. Emiatt nem alakulhatnak ki epekövek (nem litogén epe). Koleszterin-epeköves betegeknél ez az arány megváltozik, és az epe koleszterinnel túltelített lesz. (litogén epe). Egy idő után ez koleszterinkristályok kicsapódásához és epekövek kialakulásához vezethet. Az urzodezoxikólsav képes a litogén epét nem litogén epévé alakítani, és emellett fokozatosan feloldja a koleszterinköveket.

Az urzodezoxikólsav csökkent epeelfolyással rendelkező betegek cholestasisára, valamint biliaris cirrhosisban szenvedő betegek klinikai tüneteire gyakorolt hatását értékelő vizsgálatok a legtöbb betegnél a cholestasist jelző vérvizsgálati paraméterek szintjének (emelkedett alkalikus foszfatáz‑, gamma‑GT‑ és bilirubinszint), valamint a viszketés mértékének gyors csökkenését, és a fáradékonyság mérséklődését mutatták.

Gyermekek és serdülők

Cisztás fibrózis

A klinikai jelentések alapján hosszú távú, akár 10 éves és ennél hosszabb tapasztalatok állnak rendelkezésre az UDCA-kezeléssel kapcsolatban cisztás fibrózissal összefüggő hepatobiliáris zavarokban (CFAHD) szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Bizonyíték van arra, hogy az UDCA-val történő kezelés csökkentheti az epevezeték proliferációját, leállíthatja a szövettani károsodás progresszióját, és akár visszafordíthatja a hepatobiliáris változásokat is, ha a CFAHD korai szakaszában adják. Az UDCA-kezelést a CFAHD diagnózisának felállítása után azonnal el kell kezdeni a kezelés hatékonyságának optimalizálása érdekében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az urzodezoxikólsav a szervezetben természetes módon fordul elő. Per os alkalmazását követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik. 96–98%-a plazmafehérjékhez kötődik, majd nagy innen hatékonysággal eliminálja a máj és kiválasztja az epébe glicin és taurin konjugátumok alakjában. A bélben a konjugátumok egy része dekonjugálódik és visszaszívódik. A konjugátumok litokólsavvá dehidroxilálódhatnak, amely részben felszívódik, szulfatálódik a májban és az epével ürül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

a) Akut toxicitás

Állatokon végzett akut toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki toxikus károsodásokat.

b) Krónikus toxicitás

Majmokon végzett szubkrónikus toxicitás vizsgálatok a nagy adagokkal kezelt csoportokban hepatotoxikus hatást mutattak ki funkcionális (pl. a májenzimek változásai), és morfológiai eltérések (például epevezeték-hiperplázia, portális gyulladásos gócok és májsejtnekrózis) formájában. Ezek a toxikus hatások valószínűleg a litokólsavnak, az urzodezoxikólsav egyik metabolitjának tudhatók be, amely majmokban – az embertől eltérően – nem detoxifikálódik. Klinikai tapasztalatok megerősítették, hogy a leírt hepatotoxikus hatásoknak nincs nyilvánvaló jelentősége emberben.

c) Karcinogén és mutagén potenciál

Patkányokon és egereken végzett két éves vizsgálatok során nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékokat.

Az urzodezoxikólsavval in vitro és in vivo végzett genotoxikológiai vizsgálatok negatívak voltak.

d) Reprodukciós toxicitás

Patkányokon alkalmazva az urzodezoxikólsav 2000 mg testtömegkilogrammonkénti dózisát a farok malformációját észlelték. Nyulakban nem észleltek teratogén hatást, noha embriotoxicitás előfordult (100 mg testtömegkilogrammonkénti dózis felett). Az urzodezoxikólsav patkányokban nem befolyásolta a termékenységet és nem volt hatással a perinatális és a születés utáni fejlődésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kukoricakeményítő

Nátrium-lauril-szulfát

Povidon K30 (E1201)

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Szójalecitin (E322)

Makrogol 3350 (E1521)

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20, 30, 50, 60 vagy 100 tabletta buborékcsomagolásban (PVC/PVDC/Al).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER

6 avenue de l’Europe – B.P. 51

78401 Chatou cedex

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22765/01 60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. december 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. április 26.