DRONEDARONE STADA 400 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dronedarone STADA 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg dronedaronnak megfelelő dronedaron-hidroklorid sót tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

109 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér, hosszúkás tabletta, méretei: 17,6 mm × 8,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dronedarone STADA a szinuszritmus fenntartására javallott sikeres kardioverzión átesett, klinikailag stabil, paroxizmális vagy perzisztens pitvarfibrillációban (PF) szenvedő felnőtt betegek számára. Biztonságossági profilja miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont) a Dronedarone STADA‑t csak az alternatív kezelési lehetőségek mérlegelését követően lehet felírni.

A Dronedarone STADA‑t tilos bal kamrai szisztolés diszfunkcióban, illetve korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés csak szakorvosi ellenőrzés mellett kezdhető el és folytatható (lásd 4.4 pont).

A Dronedarone STADA-kezelés járóbeteg rendelés keretei között is elkezdhető.

Az I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (mint flekainid, propafenon, kinidin, dizopiramid, dofetilid, szotalol, amiodaron) végzett kezelést le kell állítani a Dronedarone STADA-kezelés megkezdése előtt.

Az amiodaronról Dronedarone STADA‑ra történő átállítás optimális ütemezéséről korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Figyelembe kell venni, hogy az amiodaron, hosszú felezési idejéből következően, a kezelés befejezését követően még hosszú ideig kifejtheti hatását. Tervezett átállítás esetén azt szakorvos felügyelete mellett kell lefolytatni (lásd 4.3 és 5.1 pont).

Adagolás

A javasolt adag felnőttek esetén 400 mg naponta kétszer alkalmazva. Bevételi mód:

• egy tablettát a reggeli étkezéssel, és

• egy tablettát az esti étkezéssel.

A Dronedarone STADA nem vehető be grépfrútlével (lásd 4.5 pont).

Ha egy adag bevétele kimaradt, akkor a betegeknek a következő adagot a szokásos esedékes időpontban kell bevenniük, és nem vehetnek be kétszeres adagot.

Gyermekek és serdülők

A Dronedarone STADA biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

A hatásosság és a biztonságosság az egyéb cardiovascularis betegségben nem szenvedő idős betegeknél a fiatalabb betegeknél tapasztalthoz hasonló volt. Elővigyázatosság szükséges a 75 éves vagy idősebb, társbetegségekben is szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 és 5.1 pont). Bár egy egészségesekkel elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során idős nőknél emelkedett plazmaexpozíciót tapasztaltak, az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén – az adatok hiánya miatt – a dronedaron ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Enyhe, ill. mérsékelt fokú májkárosodásban nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance (CrCl) < 30 ml/perc) a dronedaron ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vesekárosodásban szenvedő többi betegek esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A tablettát egészben, egy pohár vízzel, étkezés közben javasolt lenyelni. A tabletta nem osztható egyenlő adagokra.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Másod- vagy harmadfokú atrio-ventricularis blokk, teljes Tawara-szár-blokk, distalis blokk, szinuszcsomó-dysfunctio, pitvari vezetési zavar vagy sick sinus szindróma (kivéve, ha pacemakerrel együtt alkalmazzák).

• Bradycardia < 50 percenkénti szívverés (bpm).

• Permanens, legalább 6 hónapja fennálló vagy nem ismert időtartamú PF, és a kezelőorvos nem tervez további lépéseket a szinuszritmus visszaállítására).

• Instabil hemodinamikai állapotú betegek.

• Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenség vagy bal kamrai szisztolés diszfunkció.

• Korábbi amiodaron-kezeléssel összefüggő máj- és tüdőkárosodásban szenvedő betegek.

• Együttes alkalmazás erős P 450 (CYP) 3A4 gátlókkal, mint ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, klaritromicin, nefazodon és ritonavir (lásd 4.5 pont).

• Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, mint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, terfenadin és bizonyos orális makrolidok (mint az eritromicin), I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (lásd 4.5 pont).

• Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum.

• Súlyos májkárosodás.

• Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc).

• Együttes alkalmazás dabigatránnal.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dronedaron alkalmazása alatt szoros ellenőrzés javasolt, a szív-, máj- és tüdőfunkció rendszeres vizsgálatával (lásd alább). Amennyiben a pitvarfibrilláció ismét jelentkezik, megfontolandó a dronedaron-kezelés leállítása. Abban az esetben, ha a kezelés során a betegnél valamilyen, a 4.3 pontban felsorolt kontraindikációhoz vezető állapot alakul ki, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. Olyan gyógyszerek, mint a digoxin és az antikoagulánsok együttes alkalmazása esetén rendszeres ellenőrzés szükséges.

Kezelés során kialakuló permanens PF‑ban szenvedő betegek

Egy, permanens PF‑ban (a PF legalább 6 hónapig állt fenn) szenvedő, egyéb rizikófaktorokkal is rendelkező betegek körében végzett klinikai vizsgálatot idő előtt le kellett állítani a dronedaron-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 5.1 pont) jelentkező cardivascularis halál, stroke és szívelégtelenség vártnál gyakoribb előfordulása miatt. Javasolt időszakosan, legalább 6 havonta EKG-vizsgálatot végezni. Ha a dronedaron-kezelésben részesülő betegnél permanens PF alakul ki, a Dronedarone STADA-kezelést le kell állítani.

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben vagy bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek

A Dronedarone STADA ellenjavallt instabil hemodinamikai állapotú, korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben vagy bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 pont). A betegeket gondosan kell ellenőrizni a szívelégtelenség tüneteinek irányában. Spontán jelentések történtek a dronedaron-kezelés során újonnan jelentkező vagy súlyosbodó szívelégtelenség eseteiről. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben szívelégtelenség tüneteinek, mint testsúlygyarapodás, testhelyzetfüggő oedema vagy fokozódó dyspnoe, megjelenését észlelik. Ha szívelégtelenség tünetei jelentkeznek, a Dronedarone STADA-kezelést le kell állítani.

A betegeket a kezelés során ellenőrizni kell a bal kamrai szisztolés diszfunkció kialakulása szempontjából. Amennyiben bal kamrai szisztolés diszfunkció alakul ki, a Dronedarone STADA-kezelést le kell állítani.

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek

Kellő körültekintés szükséges koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén.

Idősek

Kellő körültekintés szükséges 75 éves vagy idősebb betegek esetén, akiknél több társbetegség is fennáll (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Májkárosodás

A forgalomba hozatalt követően a dronedaron-kezelés alatt álló betegeknél hepatocelluláris májkárosodást, köztük életveszélyes akut májelégtelenséget is jelentettek. A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, majd egy héttel és egy hónappal a kezelés megkezdését követően, majd ezután havonta ismételve hat hónapig, a 9. és a 12. hónapban, majd azt követően rendszeresen májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben az glutamát-piruvát-transzamináz- (GOT) [az angolszász nevezéktanban alanin-transzamináz, ALAT] szint a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra emelkedik, a mérést 48‑72 órán belül meg kell ismételni. Amennyiben az ismételt mérés megerősíti a GOT-szint normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra történő emelkedését, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. A GOT‑szint normalizálódásáig folytatni kell a beteg megfelelő vizsgálatát és szoros megfigyelését.

A betegeknek a potenciális májkárosodás bármilyen tünetét (mint pl. a tartós, újonnan kialakuló hasi fájdalmat, étvágytalanságot, hányingert, hányást, lázat, rossz közérzetet, fáradtságot, sárgaságot, sötét vizeletet vagy viszketést) azonnal jelenteniük kell a kezelőorvosuknak.

Teendők a szérum-kreatininszint emelkedésekor

A szérumkreatininszint emelkedését (átlagos emelkedés 10 mikromol/l) figyelték meg napi kétszer 400 mg dronedaron alkalmazása mellett egészségesek és betegek esetén is. A legtöbb beteg esetén ez az emelkedés a kezelés megkezdését követően gyorsan fellép, és 7 nap után elér egy platót. Javasolt a szérum-kreatininszint mérése a dronedaron kezelés megkezdése előtt, majd 7 nappal azután. Ha kreatininaemia fokozódása figyelhető meg, akkor a szérum kreatinin-szintet 7 nap elteltével újra kell mérni. Amennyiben további kreatininaemia fokozódás nem észlelhető, ezt az értéket kell az új viszonyítási értéknek tekinteni, figyelembe véve, hogy ez várható jelenség a dronedaron esetén. Amennyiben a szérum kreatinin-szint tovább emelkedik, megfontolandó további vizsgálat és a kezelés megszakítása.

A kreatininaemia fokozódása nem kell, hogy szükségképpen az ACE‑gátlókkal, vagy angiotenzin‑II-receptor-antagonistákkal (AIIRA) végzett kezelés megszakításához vezessen.

A dronedaron-kezelés megkezdése után nagyobb kreatininszint-emelkedést jelentettek a forgalomba hozatalt követően. Néhány esetben a vér karbamidnitrogén-szintjének emelkedését is jelentették, feltehetően a kialakuló pangásos szívelégtelenség miatti másodlagos hypoperfusio következtében (pre-renális azotémia). Ezekben az esetekben a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 és 4.4 pont). A vesefunkció rendszeres ellenőrzése és amennyiben szükséges, további vizsgálatok megfontolása javasolt.

Elektrolitegyensúly-zavar

Mivel hypokalaemiás betegekben az antiaritmiás gyógyszerek hatástalanok lehetnek, vagy ritmuszavart válthatnak ki, ezért az esetleges kálium- vagy magnéziumhiányt korrigálni kell a dronedaron-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt.

QT‑szakasz-megnyúlás

A dronedaron farmakológiai hatása a Bazett szerinti QTc mérsékelt megnyúlását (kb. 10 ms) válthatja ki a repolarizáció megnyúlása kapcsán. E változások a dronedaron terápiás hatásával kapcsolatosak, és nem jelentenek toxikus hatást. A kezelés alatt ennek ellenőrzése, beleértve az elektrokardiográfiát (EKG), javasolt. A Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum esetén, a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

A klinikai tapasztalat alapján a dronedaronnak csekély pro-aritmiás hatása van, emellett az aritmia miatti halálozás csökkenését mutatták ki az ATHENA vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

Bizonyos helyzetekben azonban, így ritmuszavarokat kiváltó gyógyszerek együttes alkalmazása és/vagy elektrolitzavarok egyidejű fennállása esetén, pro-aritmiás hatások előfordulhatnak (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrozist. A dyspnoe és az improduktív köhögés megjelenése a tüdőkárosodás jele lehet, így a betegeket klinikai szempontból alaposan ki kell vizsgálni. Amennyiben bizonyított a tüdőkárosodás, a kezelést meg kell szakítani.

Kölcsönhatások (lásd 4.5 pont)

Digoxin

A dronedaron alkalmazása digoxin-kezelében részesülő betegek esetén a digoxin plazmakoncentrációjának emelkedésével jár, és így digoxin-toxicitással járó tüneteket okozhat.

Klinikai, EKG és biológiai monitorozás javasolt, és a digoxin adagját felére kell csökkenteni. Lehetséges szinergista hatás a szívritmusra és a pitvar-kamrai átvezetésre.

A szinuszcsomóra, ill. AV‑csomóra lassító hatást kifejtő béta-blokkolók, ill. kalciumantagonisták egyidejű alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista- vagy béta-blokkoló-kezelésben részesülnek, EKG vizsgálatot kell végezni, és az adagot szükség szerint módosítani kell.

Antikoaguláció

A betegeknél megfelelő antikoaguláns kezelést kell végezni a PF klinikai irányelvei szerint. A dronedaron-kezelés megkezdését követően az International Normalized Ratio (INR) szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K‑vitamin-antagonistákat szednek, alkalmazási előírásuknak megfelelően.

Az erős CYP3A4 induktorok alkalmazása, mint rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű, nem javasolt.

A MAO‑gátlók csökkenthetik a dronedaron aktív metabolitjának clearance-ét és ezért azokat óvatosan kell alkalmazni.

A sztatinokat óvatosan kell alkalmazni. Megfontolandó az alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatin adagok alkalmazása, és a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izom-toxicitás klinikai tüneteit.

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék a grépfrútlé fogyasztását.

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dronedaront elsősorban a CYP3A4 metabolizálja (lásd 5.2 pont), ezért a CYP3A4 gátlói és indukálói kölcsönhatást fejthetnek ki a dronedaronra.

A dronedaron a CYP3A4 mérsékelt gátlója, a CYP2D6 gyenge gátlója és a P‑glikoproteinek (P‑gp) erős gátlója, ezért a dronedaron kölcsönhatást fejthet ki azokra a gyógyszerekre, amelyek a P‑glikoproteinek, CYP3A4, ill. CYP2D6 szubsztrátjai. A dronedaronról és/vagy metabolitjairól szintén kimutatták, hogy in vitro gátolják az Organikus Anion Transzporter (OAT), az Organikus Anion Transzporter Polipeptid (OATP) és az Organikus Kation Transzporter (OCT) családok transzport fehérjéit.

A dronedaronnak nincs jelentős gátló hatása a következőkre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6.

Esetleges farmakodinámiai kölcsönhatásra a béta-blokkolók, a kalciumantagonisták és a digitálisz esetében is számítani lehet.

Torsades de pointes‑t kiváltó gyógyszerek

A torsades de pointes‑t kiváltó gyógyszerek, mint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, bizonyos orális makrolidok (mint az eritromicin), terfenadin, I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek a pro-aritmiás hatás kockázata miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont). Óvatosságra van szükség béta‑blokkolókkal, ill. a digoxinnal történő együttadáskor is.

Más gyógyszerek hatása a Dronedarone STADA‑ra

Erős CYP3A4 gátlók

Napi 200 mg ketokonazol ismételt adagjai a dronedaron expozíció 17‑szeres növekedését eredményezték, ezért a ketokonazol, valamint más erős CYP3A4 gátlók, mint itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, telitromicin, klaritromicin, ill. nefazodon ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Mérsékelt/gyenge CYP3A4 gátlók:

• Eritromicin

Az eritromicin, egy orális makrolid, torsades de pointes tachycardiát idézhet elő és ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Eritromicin ismételt adagokban (naponta háromszor 500 mg 10 napon át) történő alkalmazása 3,8‑szeresére növelte az egyensúlyi (steady state) dronedaron expozíciót.

• Kalciumantagonisták

A kalciumantagonisták, diltiazem és verapamil a CYP3A4 szubsztrátjai és/vagy mérsékelt gátlói. Ezen túlmenően, a szívfrekvenciát csökkentő sajátságai miatt a verapamil és a diltiazem farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal.

A diltiazem (240 mg napi kétszer), verapamil (240 mg napi egyszer) és a nifedipin (20 mg napi kétszer) ismételt adagjai a dronedaron expozíció 1,7-, 1,4-, ill. 1,2‑szeres növekedését eredményezték. A dronedaron (400 mg napi kétszer) is növelte a kalciumantagonisták expozícióját (a verapamilét 1,4‑szeresére, a nizoldipinét 1,5‑szeresére). Klinikai vizsgálatokban a betegek 13%‑a részesült egyidejű kalciumantagonista és dronedaron kezelésben. A vérnyomásesés, a bradycardia és a szívelégtelenség veszélye nem nőtt.

Mindent összevetve a farmakokinetikai és az esetleges farmakodinámiás kölcsönhatás miatt a szinuszcsomóra és az AV‑csomóra lassító hatást gyakorló kalciumantagonistákat – mint a verapamil és a diltiazem – óvatosan kell alkalmazni, egyidejű dronedaron-kezelés esetén. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista kezelésben részesülnek, EKG vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a kalciumantagonista adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

• Egyéb mérsékelt/gyenge CYP3A4 gátlók

A CYP3A4 más mérsékelt gátlói valószínűleg szintén emelik a dronedaron expozícióját.

CYP3A4-induktorok

A rifampicin (600 mg napi egyszer) 80%‑kal csökkentette a dronedaron expozícióját, míg aktív metabolitjának expozíciójában nem okozott nagyobb változást; ezért a rifampicin és más erős CYP3A4-induktorok – mint a fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű – együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkentik a dronedaron expozícióját.

MAO-gátlók

Egy in vitro vizsgálatban a MAO elősegítette a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusát. Ennek a megfigyelések a klinikai jelentősége ismeretlen (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A Dronedarone STADA hatása más gyógyszerekre

Kölcsönhatás a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel

• Sztatinok

A dronedaron növelheti a sztatinok expozícióját, amelyek a CYP3A4 és/vagy P‑gp szubsztrátjai. A dronedaron (400 mg napi kétszer) a 4‑szeresére, ill. a 2‑szeresére növelte a szimvasztatin-, ill. a szimvasztatinsav-expozíciót. Várhatóan a dronedaron a lovasztatin expozícióját is ugyanolyan mértékben növelheti, mint a szimvasztatinsavét. Gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a dronedaron és az atorvasztatin között (amely átlagosan 1,7‑szeres atorvasztatin-expozíció növekedést eredményezett). Gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a dronedaron és az OATP által transzportált sztatinok, mint a rozuvasztatin között (amely átlagosan 1,4‑szeres rozuvasztatin-expozíció növekedést eredményezett).

Klinikai vizsgálatokban nem volt biztonsági aggályt jelző bizonyíték, amikor a CYP3A4 által metabolizált sztatinokkal együtt alkalmazták a dronedaront. Rhabdomyolysis spontán eseteit jelentették azonban, amikor a dronaderont sztatinnal kombinálva adták (különösen szimvasztatinnal), és ezért egyidejű sztatin-kezelés esetén óvatosságra van szükség. A sztatinok alkalmazási előírásainak megfelelően megfontolandó alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatin adagok alkalmazása, és a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izom-toxicitás klinikai tüneteit (lásd 4.4 pont).

• Kalciumantagonisták

A dronedaron kalciumantagonistákra kifejtett kölcsönhatását a fentiekben írtuk le (lásd 4.4 pont).

• Immunszuppresszív szerek

A dronedaron megnövelheti az immunszuppresszánsok (takrolimusz, szirolimusz, everolimusz és ciklosporin) plazmakoncentrációját. Dronedaronnal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a plazmakoncentrációk ellenőrzése és az adagolás megfelelő módosítása.

• Orális fogamzásgátlók

Egyidejű orális fogamzásgátló és dronedaron (800 mg napi kétszer) kezelésben részesülő egészséges vizsgálati alanyok esetén nem volt megfigyelhető az etinil-ösztradiol- és a levogesztrel-szint csökkenése.

Kölcsönhatás a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel: béta-blokkolók, antidepresszánsok

• Béta-blokkolók

A szotalol-kezelést le kell állítani a dronedaron-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A dronedaron növelheti a CYP2D6 által metabolizált béta-blokkolók expozícióját. Ezen túlmenően a béta‑blokkolók farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphetnek a dronedaronnal. Napi 800 mg dronedaron az 1,6‑szeresére növelte a metoprolol és 1,3‑ szeresére a propranolol expozíciót (ez sokkal alacsonyabb érték a gyenge és extenzív CYP2D6 metabolizálók között megfigyelt hatszoros különbségnél). Klinikai vizsgálatok során gyakrabban figyeltek meg bradycardiát, amikor béta-blokkolókkal kombinálva adtak dronedaront.

A farmakokinetikai és lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a béta-blokkolókat óvatosan kell a dronedaronnal egyidejűleg alkalmazni. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkoló kezelésben részesülnek, EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a béta-blokkoló adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

• Antidepresszánsok

Mivel a dronedaron emberekben a CYP2D6 gyenge gátlója, várhatóan korlátozott kölcsönhatás

jelentkezhet a CYP2D6 által metabolizált antidepresszáns gyógyszerekkel.

A P‑gp szubsztrát kölcsönhatása

• Digoxin

A dronedaron (400 mg napi kétszer) 2,5‑szeresére növelte a digoxin expozíciót a P‑gp transzporter gátlása révén. Ezen kívül a digitálisz farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal. A szívritmusra és pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt szinergista hatás is lehetséges. Klinikai vizsgálatok során emelkedett digitálisz szintet és/vagy emésztőrendszeri digitálisz-toxicitás tüneteit figyelték meg, amikor digitálisszal együtt alkalmaztak dronedaront.

A digoxin adagját kb. 50%‑kal csökkenteni kell, szorosan ellenőrizni kell a digoxin vérszintjét, valamint klinikai és EKG ellenőrzés javasolt.

• Dabigatrán

Naponta egyszer 150 mg dabigatrán-etexilát együttes alkalmazása a naponta kétszer adott 400 mg dronedaronnal, a dabigatrán AUC0-24‑érték 100%‑os és a Cmax-érték 70%‑os emelkedését okozta. Pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre klinikai adat a két gyógyszer együttes alkalmazására vonatkozóan. Együttes alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kölcsönhatás a CYP3A4 és a P‑gp által metabolizált gyógyszerekkel

• Rivaroxabán

A dronedaron emelheti a rivaroxabán (CYP3A4 és a P‑gp szubsztrát) expozícióját, ezért az együttes alkalmazás fokozhatja a vérzések kockázatát. A rivaroxabán és a dronedaron együttes alkalmazása nem ajánlott.

• Apixabán

A dronedaron emelheti az apixabán (CYP3A4 és a P‑gp szubsztrát) expozícióját. Azonban, nincs szükség az apixabán dózisának módosítására nem erős CYP3A4- és P‑gp-gátlókkal, például dronedaronnal való együttes alkalmazáskor.

• Edoxabán

In vivo vizsgálatokban ez edoxabán (CYP3A4 és a P‑gp szubsztrát) expozíciója emelkedett dronedaronnal való együttes alkalmazáskor. Az edoxabán kísérőiratainak ajánlásai alapján az edoxabán dózisát csökkenteni kell.

A warfarinnal és a lozartánnal (CYP2C9-szubsztrátok) létrejövő kölcsönhatás

• Warfarin és egyéb K-vitamin-antagonisták

A dronedaron (600 mg napi kétszer) 1,2‑szeresére növelte az S‑warfarint, míg nem okozott változást az R‑warfarinban, és csak 1,07‑szorosára növelte az INR-értéket (International Normalised Ratio).

A dronedaron-kezelés kezdetét követően rendszerint egy héten belül klinikailag jelentős INR emelkedést (≥ 5) jelentettek orális antikoagulánsokat szedő betegeknél. Következésképp a dronedaron-kezelés megkezdését követően az INR‑érték szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K‑vitamin antagonistákat szednek az alkalmazási előírásuknak megfelelően.

• Lozartán és egyéb AIIRA szerek (angiotenzin II-receptor-antagonisták)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és a lozartán között, és nem várható kölcsönhatás a dronedaron és más AIIRA szerek között.

Kölcsönhatás a teofillinnel (CYP1A2 szubsztrát)

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron nem növeli az egyensúlyi (steady-state) teofillin expozíciót.

Kölcsönhatás metforminnal (OCT1 és OCT2 szubsztrát)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és a metformin között (OCT1 és OCT2 szubsztrát).

Kölcsönhatás omeprazollal (CYP2C19 szubsztrát)

A dronedaron nem befolyásolja az omeprazol (CYP2C19 szubsztrát) farmakokinetikáját.

Kölcsönhatás klopidogréllel

A dronedaron nem befolyásolja a klopidogrél és aktív metabolitja farmakokinetikáját.

Egyéb információ

A pantoprazol (40 mg napi egyszer), mely a citokróm P450-re nem ható gyomor pH‑t növelő gyógyszer, nem befolyásolta jelentősen a dronedaron farmakokinetikáját.

Grépfútlé (CYP3A4-gátló)

Naponta háromszor 300 ml grépfrútlé ismételt adagjai a dronedaron expozíció 3‑szoros növekedését eredményezték, ezért figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék grépfrútot tartalmazó italokat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők és a terhesség

A dronedaron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A dronedaron alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dronedaron és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a dronedaron / a dronedaron metabolitjainak kiválasztódását igazolták az emlősök tejébe. A készítmény újszülöttre/csecsemőre gyakorolt káros hatása nem zárható ki.

A dronedaron alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a dronedaron megváltoztatta volna a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dronedaron nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, ill. gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez, ill. a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket azonban befolyásolhatják a mellékhatások, például a fáradékonyság.

képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A egyedi jellemzők, mint pl. a nem vagy az életkor hatásának elemzése a kezelés kapcsán fellépő mellékhatások gyakoriságára azt mutatta, hogy a nem (nőbetegek) befolyásolta a mellékhatások és a súlyos mellékhatások gyakoriságát.

Klinikai vizsgálatok során mellékhatások miatt szükségessé vált idő előtti kezelésmegszakítás a dronedaronnal kezelt betegek 11,8%‑ánál és a placebóval kezelt csoport 7,7%‑ánál fordult elő. A dronedaron-kezelés megszakításának leggyakoribb okát az emésztőszervi betegségek jelentették (a betegek 3,2%‑a, szemben a placebocsoport az 1,8%‑ával).

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron esetén az öt vizsgálatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés, émelygés és hányás, fáradtság és gyengeség.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron biztonságossági jellemzői pitvarfibrillációban (PF) vagy pitvarlebegésben (PL) szenvedő betegek esetén 5 placebokontrollos vizsgálaton alapulnak, melyekben összesen 6285 beteget randomizáltak (3282 beteg kapott napi kétszer 400 mg dronedaront és 2875 kapott placebót). A vizsgálatok során az átlagos kezelési idő 13 hónap volt. Az ATHENA vizsgálatban a maximális követés 30 hónap volt. Egyes mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás megfigyelések során is azonosítottak.

A mellékhatások szervrendszerek szerint vannak megadva.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000)
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxiás reakció, beleértve az angiooedemát is
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Dysgeusia	Ageusia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Pangásos szívelégtelenség (lásd alább)	Bradycardia (lásd 4.3 és 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek				Vasculitis, beleértve a leukocyteclasticus vasculitist is
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitis és tüdőfibrózis eseteit (lásd alább)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasmenés Hányás Hányinger Hasi fájdalom Dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények		Hepatocelluláris májkárosodás, beleértve az életveszélyes, akut májelégtelenséget is (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Kiütések (beleértve: generalizált, maculosus, maculo-papulosus) Pruritus	Erythema (beleértve: erythema és erythemás kiütés) Ekcéma Fényérzékenységi reakció Dermatitis allergica Dermatitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradékonyság Gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Szérum kreatinin szint emelkedés* Bazett szerinti QTc-intervallum megnyúlása#

* ≥ 10% a kezelés megkezdését követően öt nappal (lásd 4.4 pont)

# > 450 ms férfiakban, > 470 ms nőkben (lásd 4.4 pont)

A kiemelt mellékhatások leírása

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron csoportban a placebocsoporthoz hasonló gyakorisággal fordult elő pangásos szívelégtelenség (CHF) (nagyon gyakran, 11,2% vs. 10,9%). Ezt a gyakoriságot annak tükrében kell értékelni, hogy a pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél eleve nagyobb gyakorisággal fordul elő pangásos szívelégtelenség. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak CHF eseteiről (a gyakoriság nem ismert) (lásd 4.4 pont).

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron-csoportban a betegek 0,6%‑ánál jelentkeztek légzőszervi események szemben a placebót kapók 0,8%‑ával. A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitis és tüdőfibrózis eseteit jelentették (gyakoriság nem ismert). A betegek egy része korábban amiodaron-kezelésben részesült (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem ismert, hogy a dronedaron és/vagy metabolitjai eltávolíthatók-e dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis, vagy hemofiltráció).

Nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Túladagolás esetén a kezelés legyen szupportív, és irányuljon a tünetek enyhítésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kardiológiai terápia, antiaritmiás szerek III. osztály, ATC kód: C01BD07

Hatásmechanizmus

Állatokban az alkalmazott modelltől függően a dronedaron megelőzi a pitvarfibrillációt, illetve helyreállítja a normális szinuszritmust. Több állatmodellben megelőzi a kamrai tachycardiát és a kamrafibrillációt is. Ezen hatások legnagyobb valószínűség szerint mind a négy Vaughan–Williams-osztályra jellemző elektrofiziológiai sajátosságainak az eredményei. A dronedaron sokcsatornás blokkoló, mely gátolja a káliumáramot [beleértve: IK(Ach), IKur, IKr, IKs], és ezzel megnyújtja a szív akciós potenciálját és refrakter periódusait (III. osztály). Gátolja a nátriumáramot (Ib osztály) és a kálciumáramokat (IV. osztály) is. Nem kompetitív módon antagonizálja az adrenerg funkciókat (II. osztály).

Farmakodinámiás hatások

Állatmodellekben a dronedaron csökkenti a szívfrekvenciát. Megnyújtja a Wenckebach-féle ciklus hosszt és az AH, PQ, QT távolságot, míg nincsen kifejezett hatása a QTc-intervallumra, vagy csak kismértékben növeli azt, és nem jár az inHV- és QRS-távolság változásával. Növeli a pitvar és az AV‑csomó effektív refrakter periódusát (ERP), míg a kamrai ERP‑t kissé megnyújtja, minimális fokú reverz-frekvencia-függőség mellett.

A dronedaron – a bal kamrai ejekciós frakció változása nélkül – csökkenti az artériás vérnyomást és a szívizom kontraktilitását (dP/dt max), és mérsékeli a szívizom oxigénfogyasztását.

A dronedaron értágító hatással rendelkezik a szívkoszorúér-artériák (a nitrogén-monoxid anyagcsereút aktiválása kapcsán) és a perifériás artériák esetében is.

A dronedaron közvetett antiadrenerg hatásokat fejt ki, és részlegesen antagonizálja az adrenerg ingerlést. Mérsékli az adrenalinra adott alfa-adrenerg vérnyomás-reakciót és az izoproterenolra adott béta‑1 és béta‑2 reakciókat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A PF‑val összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentése

A dronedaron hatásosságát a PF‑val összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentésében az ATHENA multicentrikus, multinacionális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat során PF-ben, ill. a kórelőzményben szereplő PF-ban szenvedő és további rizikófaktorokkal rendelkező

betegek esetében bizonyították.

A betegek legalább egy rizikófaktorral (beleértve: életkor, hipertónia, diabétesz, korábbi cerebrovaszkuláris esemény, bal pitvari átmérő ≥ 50 mm, vagy bal kamrai EF < 0,40), valamint az utóbbi hat hónapban dokumentált szinuszritmussal és PF/PL‑sel rendelkeztek. Nem voltak beválaszthatók azok a betegek, akik a randomizálás előtt négy héten belül amiodaront kaptak. A betegek vagy PF/PL‑ben, vagy spontán konverziót vagy egyéb eljárást követően kialakuló szinuszritmusban voltak.

Négyezer hatszázhuszonnyolc (4628) beteget randomizáltak és kezeltek maxiumum 30 hónapig (átlagos utánkövetés: 22 hónap) napi kétszer 400 mg dronedaronnal (2301 beteg) vagy placebóval (2327 beteg), a hagyományos kezelések megtartása mellett, ezek közé a következők tartoztak: béta-blokkolók (71%), ACE‑gátlók vagy AIIRA szerek (69%), digitálisz (14%), kalciumantagonisták (14%), sztatinok (39%), orális véralvadásgátlók (60%), krónikus thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés (6%) és/vagy vízhajtók (54%).

A vizsgálat elsőleges végpontja a cardivascularis okból bekövetkező első kórházi felvételig eltelt idő vagy a bármilyen okból bekövetkező halál volt.

A betegek életkora 23‑tól 97 évig terjedt, és 42%‑uk volt 75 évesnél idősebb. A betegek negyvenhét százaléka (47%) volt nő, és a többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (89%).

A többség hipertóniás volt (86%), és szervi szívbetegségben szenvedett (60%) (beleértve: koszorúér betegséget: 30%, pangásos szívgyengeség: 30%; bal kamrai EF < 45%: 12%).

Huszonöt százaléknak (25%) volt PF‑je a kiinduláskor.

A dronedaron 24,2%‑kal csökkentette a cardivascularis okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságát a placebóhoz képest (p < 0,0001).

A cardivascularis okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságának csökkenése valamennyi alcsoportban konzisztens volt, függetlenül a kiindulási jellemzőktől, ill. gyógyszereléstől (ACE‑gátlók, ill. AIIRA szerek; béta‑blokkolók, digitálisz, sztatinok, kalciumantagonisták, vízhajtók) (lásd 1. ábra).

1. ábra – A cardivascularis okból bekövetkező első kórházi felvétel és a bármilyen okból bekövetkező halál relatív rizikója (napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron versus placebo) 95%‑os konfidencia intervallumokkal a kiválasztott kiindulási jellemzők szerint.

Jellemző	N	RR [95%-os CI] (a)	P‑érték (b)
Életkor (év)
< 65	873	0,89 [0,71;1,11]
[65‑75]	1830	0,71 [0,60;0,83]
>= 75	1925	0,75 [0,65;0,87]	0,27
Nem
férfi	2459	0,74 [0,64;0,85]
nő	2169	0,77 [0,67;0,89]	0,65
PF/PL megléte
igen	1155	0,74 [0,61;0,91]
nem	3473	0,76 [0,68;0,85]	0,85
Szervi szívbetegség
igen	2732	0,76 [0,67;0,85]
nem	1853	0,77 [0,65;0,92]	0,85
BKEF < 35%, ill. NYHA ≥ I. osztály
igen	1417	0,74 [0,63;0,87]
nem	3146	0,77 [0,68;0,87]	0,71
BKEF (%)
< 35	179	0,68 [0,44;1,03]
≥= 35	4365	0,76 [0,69;0,84]	0,58
Béta‑blokkoló
igen	3269	0,78 [0,69;0,87]
nem	1359	0,71 [0,58;0,86]	0,41
ACE vagy AII-receptor-antagonista
igen	3216	0,74 [0,66;0,83]
nem	1412	0,79 [0,66;0,95]	0,59
Digitálisz
igen	629	0,76 [0,59;0.98]
nem	3999	0,76 [0,68;0,84]	0,96
Kalciumantagonisták (c)
igen	638	0,63 [0,48;0,82]
nem	3990	0,78 [0,70;0,87]	0,15
				0.1	1,0	10,0
				Dronedaron jobb Placebo jobb

a A Cox-féle regressziós modellel meghatározva

b A kiindulási jellemzők és a kezelés közötti kölcsönhatás P értéke a Cox-féle regressziós modell alapján

c Kizárólag az alábbi szívfrekvenciát csökkentő hatású kalciumantagonisták szerepeltek: diltiazem, verapamil, bepridil.

Hasonló eredményeket kaptak a cardivascularis okból bekövetkező kórházi felvételek gyakoriságára a rizikó 25,5%‑os csökkenésével (p < 0,0001).

A vizsgálat alatt bármilyen okból bekövetkező halálesetek száma hasonló volt a dronedaron (116/2301) és a placebocsoport (139/2327) esetén.

A szinuszritmus fenntartása

Az EURIDIS és az ADONIS vizsgálatokba összesen 1237 korábbi PF, ill. PL epizóddal rendelkező beteget járóbeteg rendelés keretei között randomizáltak, és napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaronnal (n = 828) vagy placebóval (n = 409) kezeltek a hagyományos kezelések mellett (ezek közé az orális véralvadásgátlók, béta-blokkolók, ACE‑gátlók, ill. AIIRA szerek, krónikus thrombocyta-aggregáció-gátlók, vízhajtók, sztatinok, digitálisz és kalciumantagonisták tartoztak). A betegeknek legalább egy EKG‑val dokumentált PF/PL epizódjuk volt az utolsó három hónapban, és legalább egy órán át szinuszritmusban voltak, majd 12 hónapon át követték őket. Az amiodaron-kezelésben részesülő betegek esetén a jó tolerálhatóságot az első alkalmazást követően négy órával elvégzett EKG-vizsgálattal igazolták. Egyéb antiarrhythmiás gyógyszerek alkalmazását meg kellett szakítani az első alkalmazást megelőzően a plazma felezési idejük legalább 5‑szörösét meghaladó időtartammal.

A betegek életkora 20‑tól 88 évig terjedt, többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (97%), és férfibeteg volt (69%). A leggyakoribb kísérő betegségek a hipertónia (56,8%), szervi szívbetegség (41,5%), beleértve az koszorúérbetegséget, voltak.

Az EURIDIS és az ADONIS összesített adataiban, valamint az egyes vizsgálatokban is a dronedaron egységesen késleltette a PF/PL első visszatérésének az idejét (elsőleges végpont). A 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a dronedaron a placebóhoz képest 25%‑kal csökkentette a PF/PL első visszatérésének rizikóját (p = 0,00007). A randomizálástól a PF/PL első visszatéréséig eltelt átlagos idő a dronedaron csoportban 116 nap volt, vagyis 2,2‑szer hosszabb, mint a placebocsoportban (53 nap).

A DYONYSOS vizsgálatban a (napi kétszer alkalmazott 400 mg) dronedaron hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az amiodaronéval (napi 600 mg 28 napon át, majd ezt követően napi 200 mg) hat hónapon keresztül. Összesen 504 dokumentált PF‑jú beteget randomizáltak, melyből 249 részesült dronedaron, 255 pedig amiodaron kezelésben. A betegek életkora 28‑tól 90 évig terjedt, 49%‑uk volt 65 évnél idősebb. Az elsőleges hatásossági végpont gyakorisága, – melyet a PF első visszatéréseként, vagy intolerancia ill. hatás hiánya miatt bekövetkező idő előtti gyógyszerszedés megszakításként határoztak meg – 12 hónap elteltével 75% volt a dronedaron csoportban és 59% az amiodaron csoportban (relatív hazárd [HR] = 1,59; log-rank p érték< 0,0001). A PF visszatérése 63,5% volt a 42%‑kal szemben. A PF visszatérése (a konverzió hiányát beleértve) gyakoribb volt a dronedaron-csoportban, míg a gyógyszer idő előtti abbahagyása intolerancia miatt gyakoribb volt az amiodaron-csoportban. A fő biztonságossági végpont előfordulási gyakorisága, melyet a pajzsmirigy, máj, tüdő, idegrendszeri, bőr, szem, vagy emésztőrendszeri speciális nemkívánatos események bekövetkezte, vagy a gyógyszerszedés idő előtti megszakítása valamilyen mellékhatás következtében határozott meg 20%‑kal csökkent a dronedaron-csoportban az amiodaron-csoporthoz képest (p = 0,129). Ennek a csökkenésnek az oka a szignifikánsan kevesebb pajzsmirigy és idegrendszeri esemény bekövetkezte, valamint a tendenciaszerűen kevesebb bőrrel, ill. szemmel kapcsolatos esemény, továbbá az amiodaron csoporthoz képest kevesebb idő előtti gyógyszerszedés megszakítás volt.

A dronedaron csoportban több emésztőrendszeri mellékhatást, főleg hasmenést figyeltek meg (12,9% versus 5,1%).

Az előző hónap során nyugalomban vagy minimális terhelésre a szívelégtelenség tüneteit mutató betegek, ill. az előző hónapban szívelégtelenség miatt kórházi felvételre került betegek

Az ANDROMEDA vizsgálatot 627 bal kamrai működészavarral küzdő beteg közreműködésével végezték, akik új vagy romló szívelégtelenség miatt kerültek kórházba, és legalább egy dyspnoe epizódjuk volt minimális terhelésre vagy nyugalomban (NYHA III. vagy IV. osztály), vagy paroxysmalis éjszakai dyspnoéjuk volt a felvételt megelőző egy hónapon belül. A betegek életkora 27‑től 96 évig terjedt, 68%‑uk volt 65 évnél idősebb. A vizsgálat idő előtt befejezésre került a dronedaron csoportban megfigyelt aránytalanul magasabb halálozás miatt [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Permanens pitvarfibrillációban szenvedő betegek

A PALLAS nevű randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a standard terápia mellett naponta kétszer adott 400 mg dronedaron klinikai előnyeit vizsgálták tartós pitvarfibrillációban szenvedő betegeken, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek (~69% szívelégtelenségben, ~41% koszorúérbetegségben szenvedő, ~27% korábbi stroke‑on vagy TIA‑n átesett, ~20,7% LVEF ≤ 40% és ~18% 75 éves vagy afeletti, magasvérnyomás betegségben és diabetes-ben szenvedő). A vizsgálatot 3149 beteg randomizációját (placebo = 1577; dronedaron n = 1572) követően idő előtt leállították, a szívelégtelenség [placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2,49 (1,66‑3,74)]; stroke [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2.14 (0,92‑4,96)] és cardivascularis halál [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2,53 (0,98‑6,53)] szignifikánsan magasabb előfordulási aránya miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Étkezést követő szájon át történő alkalmazás esetén a dronedaron jól (legalább 70%‑ban) felszívódik. A preszisztémás first-pass metabolizmus miatt azonban a dronedaron abszolút biohasznosulása (étellel együtt alkalmazva) 15%‑os. Az egyidejű táplálékbevitel átlagosan 2‑4‑szeresére növeli a dronedaron biohasznosulását. Az étkezés utáni szájon át történő alkalmazást követően a dronedaron és fő keringő aktív metabolitja (N‑debutil származék) 3‑6 órán belül éri el a plazma csúcskoncentrációt. Napi kétszer 400 mg ismételt alkalmazása után a kezelés 4‑8. napján éri el az egyensúlyi állapotot, a dronedaron átlagos akkumulációs hányadosa pedig 2,6‑tól 4,5‑ig terjed. A dronedaron átlagos egyensúlyi Cmax -értéke 84‑147 ng/ml, és a fő N‑debutil metabolit expozíciója az anyavegyületéhez hasonló. A dronedaronnak és N‑debutil metabolitjának farmakokinetikája egyaránt mérsékelten eltér a dózissal arányostól: kétszeresére emelt adag a C_max és az AUC kb. 2,5‑3,0‑szoros növekedését eredményezi.

Eloszlás

A dronedaronnak és N‑debutil metabolitjának in vitro a plazmafehérje kötődése 99,7%, ill. 98.5% és nem telítődő. Mindkét vegyület főleg albuminhoz kötődik. Intravénás (iv.) alkalmazás után az egyensúlyi megoszlási tér (V_ss) 1200‑1400 ml.

Biotranszformáció

A dronedaron nagymértékben metabolizálódik, főleg a CYP3A4 révén (lásd 4.5 pont). A fő anyagcsereútnak része a fő keringő aktív metabolitot kialakító N‑debutilezés, az ezt követő oxidáció, az inaktív propionsav metabolitot kialakító oxidatív dezamináció, amit oxidáció követ, valamint a közvetlen oxidáció. A monoamin-oxidázok részben hozzájárulnak a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusához (lásd 4.5 pont).

Az N‑debutil metabolit farmakodinámiás aktivitást fejt ki, de 3‑10‑szer kevésbé hatásos, mint a dronedaron. Ez a metabolit emberekben hozzájárul a dronedaron farmakológiai aktivitásához.

Elimináció

Orális alkalmazás után a jelzett adag kb. 6%‑a választódik ki a vizeletben főként metabolitok formájában (változatlan formában a vizelettel nem választódik ki), és 84%‑a választódik ki a székletben főként metabolitok formájában. Intravénás alkalmazás után a dronedaron plazma clearance‑e 130‑150 l/ó. A dronedaron terminális felezési ideje 25‑30 óra körüli, N‑debutil metabolitjáé pedig 20‑25 óra. Betegekben a dronedaron és metabolitja a napi kétszer 400 mg‑mal történő kezelés befejezését követően két héten belül teljesen kiürül a plazmából.

Különleges betegcsoportok

A PF‑ben szenvedő betegekben a dronedaron farmakokinetikája megegyezik az egészséges alanyokéval. A dronedaron farmakokinetikáját befolyásoló tényezők: a nem, az életkor és a testsúly. Mindezek a tényezők korlátozottan hatnak a dronedaronra.

Nem

Nőbetegeknél a dronedaron és N‑debutil metabolitjának expozíciója átlagosan 1,3‑1,9‑szer nagyobb a férfibetegekéhez képest.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban az összes vizsgált személy 73%‑a 65 éves vagy idősebb, 34%‑a pedig 75 éves vagy idősebb volt. A 65 éves vagy idősebb betegek esetén a dronedaron expozíció 23%‑kal magasabb volt a 65 év alatti betegekhez képest.

Májkárosodás

Mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegekben a nem kötött állapotú dronedaron expozíciója a kétszeresére nőtt. Az aktív metabolité 47%‑kal csökkent (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodásnak a dronedaron farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Külön vizsgálatban nem értékelték a vesekárosodás hatását a dronedaron farmakokinetikájára. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a dronedaron farmakokinetikáját, mert a vizeletben nem választódik ki változatlan formában, és az adag mindössze 6%-a választódik ki a vizeletben metabolitok formájában (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy in vivo egér mikronukleusz teszt és négy in vitro teszt alapján a dronedaronnak nincsenek genotoxikus hatásai.

Egy kétéves orális karcinogenitási vizsgálat során patkányok esetében 70 mg/kg/nap, egerek esetében 300 mg/kg/nap volt a dronedaron 24 hónapon keresztül adott legmagasabb adagja.

Nőstény egerek esetében az emlőmirigyek daganatainak, egerekben a histiocytás sarcomáknak, patkányokban pedig a mesenterialis nyirokcsomók szintjén a haemangiomáknak nagyobb gyakoriságát figyelték meg, valamennyit csak a legmagasabb vizsgált adagnál (ez az emberi terápiás adag melletti expozíció 5‑10‑szeresének felelt meg). A haemangiomák nem rák előtti elváltozások, és sem állatokban sem emberben nem alakulnak át malignus haemangiosarcomákká. E megfigyelések egyikét sem tekintették klinikai jelentőséggel bírónak.

Krónikus toxicitási vizsgálatokban enyhe és reverzíbilis foszfolipidózist (habos makrofágok felhalmozódása) figyeltek meg a mesenterialis nyirokcsomókban, főleg patkányokban. Ezt a hatást erre a fajra specifikusnak, és klinikai jelentőséggel nem bírónak tekintik.

A dronedaron nagy adagokban kifejezett hatást gyakorolt az embrionális és magzati fejlődésre a patkányok esetében, ilyen volt a beágyazódást követő veszteség növekedése, a magzat és a placenta súlyának csökkenése, valamint a külső, zsigeri és vázrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Hipromellóz

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Kroszpovidon

Laktóz-monohidrát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Tabletta bevonat

Hipromellóz (E464)

Makrogol (E1521)

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták átlátszatlan PVC//Al vagy átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

A Dronedarone STADA 20, 20×1, 50, 50×1, 60, 60×1, 100 vagy 100×1 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2‑18

D‑61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23498/01 20× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/02 20× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/03 20×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/04 20×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/05 50× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/06 50× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/07 50×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/08 50×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/09 60× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/10 60× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/11 60×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/12 60×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/13 100× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/14 100× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/15 100×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23498/16 100×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. július 27.