DUOPRIL 20 mg/12,5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Duopril 20 mg/12,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg fozinopril-nátriumot és 12,5 mg hidroklorotiazidot (HCT) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: laktóz és laktóz-monohidrát.

A készítmény tablettánként 240,2 mg laktózt tartalmaz, laktóz és laktóz-monohidrát formájában.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Barackszínű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "1493" jelzéssel, másik oldalán felező bemetszéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelése, amennyiben a vérnyomás monoterápiával nem kontrollálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Általában a fix kombinációjú készítmények adása kezdő terápiának nem javasolt. Adása akkor indokolt, ha a készítmény hatóanyagainak mennyisége és aránya a betegek számára megfelelőnek bizonyult (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A szükséges adagot egyénileg kell meghatározni.

Felnőttek, idősek:

A szokásos adag általában napi egy Duopril 20 mg/12,5 mg tabletta.

Idősek:

A klinikai vizsgálatok során a fozinopril/HCT kezelést kapó betegek 20%-a 65-75 éves volt. Hatásossági és biztonságossági szempontból jelentős eltérést ezen idős betegek és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg, bár néhány idős beteg fokozott gyógyszerérzékenységét nem lehet kizárni.

Gyermekek és serdülők:

18 éves kor alatt a készítmény hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg.

Vesekárosodás:

Enyhe-mérsékelt vesekárosodásban (creatinin-clearance 30 ml/perc, a szérum creatinin kb.3 mg/dl, azaz 265 mikromol/l) a szokásos adag javasolt. Súlyos vesekárosodásban (creatinin‑clearance<30 ml/perc) a kacsdiuretikumok preferenciája miatt a Duopril nem javasolt. (lásd 4.4 pont)

Májkárosodás:

Májkárosodás esetén nem kell a kezdő adagot módosítani.

Bármilyen vese- vagy májkárosodásban a lehető legalacsonyabb fenntartó dózist kell választani.

Alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tabletták étkezéstől függetlenül bevehetők. A napi dózist célszerű reggel kevés vízzel bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a fozinoprillal, tiazid-diuretikumokkal, szulfonamid származékokkal, egyéb ACE-gátlókkal, vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében allergia vagy asthma bronchiale szerepel.

• ACE-gátló kezelés során kialakult angiooedema az anamnézisben.

• Arteria renalis stenosisa (bilaterális vagy soliter vese).

• Vesetranszplantáció utáni állapotok.

• Súlyos vesekárosodás (creatinin-clearance <30 ml/perc), anuriás betegek (lásd 4.4. pont).

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Gyermekkor és fiatal felnőttkor, mivel 18 éves kor alatt a készítmény hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg.

• A Duopril egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Egyidejű fozinopril terápia és nagyteljesítményű (poliakrilnitril-metallil-szulfonát) dialízis, ill. súlyos hypercholesteraemiás esetekben dextrán-szulfáttal történő lipoprotein aferezis membránkezelésnél nagy a veszélye az anaphylaxiás reakcióknak. Ezért együttes alkalmazásuk kerülendő.

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A fozinopril-nátrium/HCT-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Hypotonia:

Fozinopril szimptómás hypotoniát okozhat, ez ritkán fordul elő, előfordulása azon betegeknél a legvalószínűbb, akik tartós diuretikum terápia, sómegvonás, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt térfogat- vagy sóhiányosak. Duopril terápia megkezdése előtt a térfogat és/vagy sóhiányt korrigálni kell.

Ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis megbetegedésben a jelentős vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis incidenshez vezethet.

Veseelégtelenséggel vagy anélkül jelentkező pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló kezelés túlzott hypotoniát eredményezhet, ami oliguriával, azotaemiával járhat, vagy ritka esetben akut veseelégtelenséget és halált okozhat. Ilyen betegeknél a Duopril terápiát csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni. A betegeket az első két hét során és bármilyen dózismódosításkor szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Hypotonia jelentkezésekor a beteget le kell fektetni és izotóniás sóoldatot infundálni, ha szükséges. A normál vértérfogat és vérnyomás visszaállítása után a fozinopril kezelés folytatható, a dóziscsökkentés megfontolandó.

A tiazidok fokozhatják más vérnyomáscsökkentő szer hatását (lásd 4.5 pont) Továbbá a tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása szimpatectomián átesett betegnél növekedhet.

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Anaphylactoid reakciók:

Mivel az ACE központi szerepet játszik az endogén bradikin lebontásában, ACE-gátló, pl. fozinopril kezelésben részesülő betegek a következő enyhe- (pl. köhögés), ill. súlyos mellékhatásokat tapasztalhatják.

Angiooedema:

A végtagokra, az arcra, az ajkakra, a nyálkahártyákra, nyelvre, glottisra vagy larynx-ra kiterjedő angiooedemát figyeltek meg ACE-gátlókkal, köztük fozinoprillal kezelt betegeknél. Ha az ödéma érinti a nyelvet, a glottist vagy a larynxot, légúti elzáródás jöhet létre, ami halálos kimenetelű is lehet. Ha a gégében sípoló a légzés (laryngealis stridor), vagy az ajkakon, a nyálkahártyán, a nyelven, a glottison vagy a végtagokon megjelenik az ödéma, a fozinopril kezelést azonnal abba kell hagyni és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést.

Sürgősségi kezelésként 1:1000 hígítású adrenalin oldatot kell azonnal adni subcutan, amit szisztémás glükokortikoid kezelés követ. Az arcra, szájnyálkahártyára, ajkakra vagy végtagokra terjedő duzzanat általában megszüntethető a fozinopril kezelés felfüggesztésével, de néha orvosi beavatkozás szükséges lehet.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a fozinopril-nátrium/HCT utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A fozinopril-nátrium/HCT-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)

és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Intestinalis angiooedema:

Ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-inhibitorral kezelt betegek esetében. Ezek a betegek gyakran hastáji fájdalomról (hányingerrel, hányással vagy anélkül) panaszkodtak, egyes esetekben a kórtörténetben nem szerepelt az arcra kiterjedő angiooedema és a C-1-észteráz szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahang vizsgálat során, illetve sebészeti beavatkozások esetén diagnosztizálták. A tünetek az ACE-gátló kezelés leállítása után megszűntek. Az inestinalis angiooeedema lehetőségével számolni kell azon ACE-gátlóval kezelt betegek differenciál diagnózisa során, akik hasi fájdalommal jelentkeznek.

Anaphylactoid reakciók deszenzitizáció során:

Két deszenzitizációs kezelésben részesülő betegnél, akik hymenoptera venom kezelést kaptak, egy másik ACE-gátló, az enalapril egyidejű szedésekor hosszantartó életveszélyes anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ezen betegeknél az ACE-gátló felfüggesztésekor a reakciókat el lehetett kerülni, de véletlen, ismételt beadáskor újra jelentkeztek. Ezért az ilyen deszenzitizációs eljárást óvatosan kell végezni azon betegeknél akiket ACE-gátlóval kezelnek.

Anaphylactoid reakciók nagyteljesítményű dializáló/lipoprotein aferezis membrán expozíció során:

Anaphylactoid reakciókat jelentettek nagy teljesítményű dialízis membránnal történő hemodialíziskor egyidejű ACE-gátló terápia esetén. Anaphylactoid reakciókat olyan betegeknél is jelentettek, akik dextrán-szulfát alkalmazásával alacsony sűrűségű lipoprotein aferezisen estek át. Ezen betegeknél más típusú dializáló membrán vagy más típusú gyógyszer alkalmazását fontolóra kell venni.

Neutropenia/agranulocytosis:

Az ACE-gátlók, anaemiát, thrombocytopeniát, neutropeniát, eosinophiliát, ritkán agranulocytosist és csontvelő-depressziót okoznak: ez vesekárosodásban gyakrabban jelentkezik, főleg egyidejű kollagén‑ér betegség esetén, ill. egyidejű immunszupresszív gyógyszerek (pl. kortikoidok, citosztatikumok, antimetabolitok) vagy allopurinol, prokainamid alkalmazásakor. Ezek a reakciók nem zárhatók ki a Duopril-terápia során, ezért kollagén-ér betegségben (mint pl. szisztémás lupus erythematosusban vagy a sclerodermában) szenvedő betegeknél, különösen vesekárosodásban, a fehérvérsejtszám monitorozását rendszeresen el kell végezni. Tiazid diuretikumokról is leírták, hogy ritkán agranulocytosist és csontvelő-depressziót okoznak.

Terhesség:

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Magzati/újszülöttkori morbiditás és mortalitás:

Ha terhességben alkalmazzák, az ACE-gátlók magzatkárosodást és a fejlődő magzat halálát okozhatják. Ha a terhességet megállapítják, a Duopril-kezelést a lehető leghamarabb meg kell szakítani.

Májkárosodás:

Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózisba progrediáló tünetekkel jár együtt, ami ritkán fatális kimenetelű lehet. A szindróma mechamizmusa nem ismert. Ha a betegnél ACE-gátló hatására icterus vagy fokozott májenzimérték-emelkedés jelentkezik, az ACE-gátló kezelést fel kell függeszteni és a beteget megfigyelés alatt kell tartani.

Vesekárosodás:

Súlyos vesekárosodásban (creatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m²) a Duopril alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban a HCT és a HCT okozta azotaemia kumulatív hatásai érvényesülhetnek. Érzékeny egyéneknél, mivel a fozinopril gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, vesefunkció változás léphet föl.

Azon hypertoniás betegeknél, akiknél egyik vagy mindkét vesére kiterjedő arteria stenosis is fennáll, az ACE-gátló kezelés során a vér-urea-nitrogén, illetve a szérum kreatininszint emelkedése előfordulhat. Ezek a szintemelkedések a terápia megszakítására reverzíbilisek. Ilyen betegeknél a vesefunkciót a kezelés első heteiben monitorozni kell.

Néhány hypertoniás betegnél, akinél a veseérbetegségnek nincs nyilvánvaló jele, fozinopril és diuretikum kombinációjának adásakor enyhe vagy átmeneti vér-urea-nitrogén- és szérum-kreatininszint-emelkedés figyelhető meg. Ilyen hatás már vesekárosodás esetén gyakrabban fordul elő. Dóziscsökkentés szükséges lehet.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

Duoprilt óvatosan kell adni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknek, mivel a folyadék-és elektrolitháztartás enyhe eltérése májkómát idézhet elő. Májkárosodásban szenvedő betegek fozinopril-plazmaszintje emelkedhet. Alkoholos vagy biliáris cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a fozinoprilát látszólagos teljes test clearance-e csökkent, míg plazma AUC értéke kb. megkétszereződött.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zártzugú glaucomát eredményezhet. Bár a hidroklorotiazid egy szulfonamid, eddig csak elszórt esetekben jelentettek akut zárt zugú glaucomát vele kapcsolatban, de határozott ok‑okozati összefüggés nélkül. A tünetek lehetnek akutan kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom. Ezen tünetek jellemzően a gyógyszeralkalmazás megkezdése után néhány órával vagy hetek múlva is jelentkezhetnek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. A kezelés első lépéseként a gyógyszer adagolását kell megszüntetni amilyen gyorsan csak lehet. Amennyiben a szembelnyomás kontrollálatlan marad, a sürgős orvosi vagy sebészeti beavatkozás szükségességét fontolóra kell venni. Korábbi szulfonamid vagy penicillinallergia a zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai között szerepelhet.

Elektrolit háztartás egyensúlyi zavara:

Megfelelő időközönként az elektrolitháztartás esetleges zavarának kimutatására szérumelektrolitszint-meghatározást kell végezni.

A tiazidok, beleértve a HCT-ot folyadék- vagy elektrolitháztartás egyensúlyának zavarát okozhatják (hypokalemia, hyponatremia és hypochloremiás alkalózis). A folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyzavarának klinikai jeleit és tüneteit a betegnél rendszeresen ki kell vizsgálni, mint pl. szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy görcs, izomgyengeség, hypotonia, oliguria, tachycardia, hányinger vagy hányás. Bár tiazid diuretikumok alkalmazásakor hypokalemia kialakulhat, főként erőteljes diurézis vagy súlyos cirrhosis esetén, fozinopril egyidejű adása csökkenti a diuretikum által indukált hypokalemiát. A Duopril kombináció végső hatása lehet emelkedett, csökkent vagy változatlan szérumkáliumszint. A kloridhiány általában enyhe és nem igényel kezelést. Tiazidok a kalcium kiválasztását csökkentik. A mellékpajzsmirigy hypercalcaemiával és hypophosphataemiával járó kóros elváltozását figyelték meg tartós tiazid-kezelésben részesült betegeknél. A hyperparathyreoidismus olyan gyakori komplikációi, mint a vesekőképződés, csontfelszívódás vagy peptikus fekély, nem voltak láthatók. Tiazid-kezelést a parathyreoid funkció vizsgálat előtt fel kell függeszteni. Tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a magnézium vizeletbe történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet.

Laborérték-eltérések:

A fozinopril terápia előtt és alatt a vese- és májfunkciót, a szérum kálium-, elektrolit-, metabolitértékeket és húgysavszintet valamint a vér alakoselemszámot, ill. a vizelettel történő esetleges fehérjeürítést rendszeresen ellenőrizni kell.

Metabolikus megbetegedések:

Egyes tiazid terápián lévő betegeknél hyperurikaemia és akut köszvényes roham fordulhat elő. Diabeteses betegek inzulinigénye megváltozhat, latens diabetes mellitus manifesztálódhat a tiazid‑kezelés során. Tiazid diuretikum kezelés emelkedett koleszterin- és trigliceridszinttel járhat.

Szérumkáliumszint

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat vesekárosodásban, diabetes mellitusban vagy hypoaldosteronizmusban szenvedő betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, vagy egyéb, a szérum káliumszint emelkedéséhez vezető gyógyszer (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/ szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Köhögés:

ACE-gátlók, köztük a fozinopril alkalmazásával kapcsolatban köhögésről számoltak be. A köhögés jellege nem produktív, perzisztens, a terápia felfüggesztésére megszűnik. ACE-gátló indukálta köhögést a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni.

Sebészet/anaesthesia:

Műtéten áteső vagy hypotoniát okozó készítménnyel érzéstelenített betegnél a fozinopril a hipotenzív választ erősítheti.

Szisztémás lupus erythematosus:

Tiazid diuretikumokról leírták, hogy a szisztémás lupus erythematosus exacerbatióját vagy aktivációját okozzák.

Nem melanóma típusú bőrrák:

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) (basalsejtes rák [BCC] és laphámsejtes rák [SCC]) megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCT) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCT fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCT-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCT használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás:

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Duopril adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Laktóz:

Laktózintoleranciában figyelembe kell venni, hogy a készítmény tablettánként 240,2 mg laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium:

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők:

18 éves kor alatt a készítmény hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg.

Idősek:

A klinikai vizsgálatok során a fozinopril/HCT kezelést kapó betegek 20%-a 65-75 éves volt. Hatásossági és biztonságossági szempontból jelentős eltérést ezen idősebb betegek és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg, bár néhány idős beteg fokozott gyógyszerérzékenységét nem lehet kizárni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes fozinopril-nátrium/HCT-dal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a fozinopril-nátrium/HCT egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a fozinopril-nátrium/HCT együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Antidiabetikumok (orális készítmények vagy inzulin): a tiazidok emelhetik a vércukorszintet, így az antidiabetikumok adagját esetleg módosítani kell.

Lítium: emelkedett lítiumszintet és fokozott toxicitásveszélyt jelentettek olyan betegeknél, akik lítium terápiával egyidejűleg ACE-gátlót és/vagy diuretikumot kaptak. Duopril és lítium csak óvatosan adható együtt, javasolt a lítiumszint monitorozása.

Antacidumok (alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid és szimetikon) a Duopril felszívódását csökkenthetik, ezért ha egyidejű adagolásuk szükséges, bevételük között 2 órának el kell telnie.

Kolesztiramin gyanta és kolesztipol-klorid késleltetheti vagy csökkentheti a HCT abszorpcióját. Tiazid diuretikumokat ezen gyógyszerek előtt 1 órával vagy utána 4-6 órával kell bevenni.

Az endogén prosztaglandin szintézis gátlói: Néhány betegnél a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek csökkenthetik a diuretikumok hatását. Az indometacinról is jelentették, hogy más ACE‑gátlók antihipertenzív hatását csökkenti, főleg alacsony renin-szintű hypertonia esetén. Más nem-szteroid gyulladásgátló készítményeknek (pl. acetilszalicilsav) és COX2-gátlószereknek hasonló hatásuk lehet.

Idős, volumenhiányos betegek esetében (beleértve a vízhajtó terápiában részesülő betegeket is) vagy a csökkent veseműködésű betegek körében az ACE-gátló (köztük a fozinopril) mellet a nem-szteroid gyulladásgátló szerek (köztük a COX2-gátlók) adása a veseműködés romlásához vezethet (beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Fozinopril és nem‑szteroid gyulladásgátló terápián lévő betegek veseműködését időszakosan ellenőrizni kell.

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Alkohol, barbiturátok, narkotikumok: a tiazid diuretikum indukálta orthostaticus hypotoniát potencírozhatják.

Műtét során alkalmazott gyógyszerek: a műtét során adott nem-depolarizáló izomrelaxánsok, preanesztetikumok és anesztetikumok (pl. tubokurarin-klorid, gallamin-trietjodid) hatását a HCT fokozhatja, ezért adagjuk módosítása válhat szükségessé. A folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyzavarát monitorozni, és műtét előtt lehetőség szerint korrigálni kell. Azoknál a műtétre kerülő betegeknél, akik a Duopril mellett érszűkítőt (pl. noradrenalint) is kapnak, fokozott óvatosság szükséges. A preanesztetikumok és anesztetikumok adagját le kell csökkenteni és ha lehetséges, a HCT-terápiát a műtét előtt egy héttel fel kell függeszteni.

Más diuretikumok és antihipertenziv gyógyszerek: a Duopril tiazid komponense más antihipertenzív szerek, főként a ganglion- és perifériás adrenerg bénító gyógyszerek hatását potencírozhatja. A HCT kölcsönhatásba léphet a diazoxiddal; a vér glükóz-, a szérum húgysavszintjét és a vérnyomást monitorozni kell.

Glükokortikoidokkal, ACTH-val vagy parenterálisan adagolt amfotericin B-vel való együttes adagolás a tiazidok által kiváltott káliumveszteséget fokozhatja.

A hypokalaemia a szívglikozidok által okozott arrhythmia lehetőségének veszélyét növelheti.

Köszvényellenes szerek: adagjuk módosítása szükséges lehet, mivel a HCT emeli a vér húgysavszintjét. A probenecid vagy szulfinpirazon adagját esetleg növelni kell.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő.

Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő.

Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Egyéb szerek: acetilszalicilsav, klórtalidon, cimetidin, digoxin, metoklopramid, nifedipin, propranolol, propantelin vagy warfarin egyidejű adása a szabad (fehérjéhez nem-kötött) fozinopril biohasznosíthatóságát nem befolyásolja.

Duoprillel egyidejűleg alkalmazott paracetamol-, antihisztamin-, orális antidiabetikum-, inzulin-, lipidszintcsökkentő-, ill. ösztrogénterápia nem igazolt lehetséges interakciót.

Laborvizsgálatok interakciói: fozinopril hatására a szénabszorpciós módszerrel végzett szérum‑digoxin-szint meghatározás hamis alacsony eredményt adhat. Helyette más, az ellenanyagbevonatos-kémcső elvén alapuló meghatározás használata javasolt. A mellékpajzsmirigy-funkció meghatározása előtt néhány nappal a Duopril-terápiát meg kell szakítani.

Kalcium sók: tiazid diuretikumok emelhetik a szérum kalciumszintet a csökkent kiválasztás révén. Ha kalcium rendelése szükséges, a szérum kalciumszintet monitorozni kell és az adagot ennek megfelelően kell módosítani. A mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt a Duopril kezelést néhány napra fel kell függeszteni.

Karbamazepin: karbamazepin és hidroklorotiazid együttes alkalmazása kapcsolatba hozható a tünetekkel járó hyponatraemia kialakulásának kockázatával. Együttes alkalmazás esetén az elektrolitszintet ellenőrizni kell. Lehetőség szerint másfajta vízhajtót kell alkalmazni.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A hidroklorotiazid terhesség alatti alkalmazásával – különösen az első trimeszterrel – kapcsolatosan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Az állatkísérletes vizsgálatokból származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján alkalmazása a második és a harmadik trimeszter során károsíthatja a foeto-placentaris perfúziót, és a magzatnál vagy az újszülöttnél mellékhatásokat okozhat, mint pl. icterust, az elektrolitegyensúly zavarát és thrombocytopeniát.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödémában, terhességi hypertoniában vagy praeeclampsiában a csökkent plazmatérfogat és a placentaris perfúziócsökkenés kockázata miatt, a betegség lefolyására kifejtett kedvező hatás nélkül. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terheseknél essentialis hypertoniában, kivéve az olyan ritka eseteket, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.

Szoptatás:

Mind a fozinopril, mind a hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. A nagydózisú tiazidok a nagyfokú vízhajtás következtében gátolják az anyatej termelődését.

Mivel nem áll rendelkezésre adat a fozinopril/hidroklorotiazid szoptatásban történő alkalmazására vonatkozóan, a készítményt nem javasolt adni szoptatás alatt, hanem ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Erre vonatkozóan nem végeztek speciális vizsgálatokat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A hosszú távú Duopril kezelést kapó betegeknél a klinikai mellékhatások, ill. laboreredmény-eltérések hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket a hatóanyagokat két külön gyógyszerben szedő betegeknél figyeltek meg.

Placebokontrollált klinikai vizsgálatokban az átlagos terápiás idő 2 hónap volt.

Placebokontrollált klinikai vizsgálatokban az időseknél (legalább 65 éves) észlelt mellékhatások gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegeknél megfigyelhetőhöz. A mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak és előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a monokomponens karokban észlelt mellékhatások előfordulási gyakoriságához.

A klinikai mellékhatások, ill. laboreredmény-eltérések alapján a kezelések felfüggesztésére a fozinopril/HCT-dal, ill. a placebóval kezelt betegek 3,5%-ában és 4,3%-ában került sor.

A vizsgálatokban a következő mellékhatások fordultak elő legalább 2%-os gyakorisággal, és esetleg vagy valószínűleg összefüggésben voltak a Duopril-terápiával:

fejfájás 8,0%, köhögés 8,0%, gyengeség 4,6%, szédülés 4,0%, felső légúti infectio 4,0%, vázizomzati fájdalom 2,9%, hányinger/hányás 2,9%, vírusos fertőzések 2,3%.

Az alábbi gyakorisági adatok szolgálnak a nem kívánt reakciók leírásának alapjául:

Nagyon gyakori: (≥1/10)

Gyakori: (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori: (≥1/1000 – <1/100)

Ritka: (≥1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka: (<1/10 000 beleértve a szórványos eseteket is)

Nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszerek	Gyakoriság	MedDRA Terms
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem ismert	Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Felsőlégúti fertőzés
Nem ismert	Pharyngitis, rhinitis, sinusitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Lymphadenopathia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, anaemia (beleértve: aplasticus anaemia és haemolyticus anaemia)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Köszvény
Pszichiátriai kórképek	Nem ismert	Depresszió, libidó változása
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás, szédülés,
Nem ismert	Alvászavarok, paraesthesia, hypoaesthesia, cerebrovascularis katasztrófa
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem ismert	Látási zavarok, choroidealis effusio
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem ismert	Fülcsengés, szédülés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem ismert	Arrhythmia, angina pectoris, myocardialis infarctus, syncope
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert	Alacsony vérnyomás, orthostaticus hypotonia, claudicatio intermittens, nekrotizáló érgyulladás, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Köhögés
Nagyon ritka	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Nem ismert	Melléküreg-nyálkahártya vérbőség, légzési distressz, tüdőgyulladás, tüdőödéma, hörgőgörcs
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, gastritis, oesophagitis, pancreatitis, dysgeusia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Hepatitis, cholestaticus sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Angioedema, bőrkiütés, Stevens–Johnson-szindróma, purpura, viszketés, urticaria, fényérzékenység
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Vázizomzati fájdalom
Nem ismert	Myalgia, izomgörcs, arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Pollakiuria, dysuria, veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem ismert	Szexuális funkció zavara
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Gyengeség
Nem ismert	Ödéma, mellkasi fájdalom, asthenia, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem ismert	Májfunkciós teszt eltérések (a következő enzimek vérszintje emelkedhet: transzamináz, laktát‑dehidrogenáz, alkalikus foszfatáz, bilirubin) szérum elektrolitszint eltérések, hypokalemia, hyponatremia, és hypochloremiás alkalosis megváltozott húgysav-, glükóz-, magnézium-, koleszterin-, triglicerid- és kalciumszint

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCT) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Speciális információ nem áll rendelkezésre. Tüneti és szupportív terápia szükséges. A kezelést meg kell szakítani és a beteg állapotát szorosan monitorozni kell. Javasolható a hánytatás és/vagy gyomormosás, a kiszáradás, az elektrolitháztartás és a hypotonia kezelése a szokásos eljárásokkal.

Fozinopril kevéssé távolítható el a szervezetből hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. Nem ismert, hogy a HCT milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE inhibitorok és diuretikumok. ATC kód: C09B A09.

Hatásmechanizmus:

A fozinopril, észter-prodrug, észterázok hidrolizálják a farmakológiailag aktív fozinopriláttá, ami az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) specifikus gátlója. A fozinopril foszfinát csoportja révén képes az ACE-gátló enzim aktív helyére kapcsolódni, ami meggátolja az angiotenzin I átalakulását vasoconstrictor hatású, angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II-szint redukciója csökkent vasoconstrictor hatáshoz és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet. Az utóbbi nátrium- és folyadékvesztéssel járó, kismértékű szérum-káliumszint emelkedést (átlag 0,1 mmol/l) eredményez.

Az ACE azonos a bradikinázzal. A bradikinin hatékony vazopresszor peptid. Az ACE gátlása megakadályozza a bradikinin lebomlását, ami hozzájárulhat a terápiás hatáshoz. Alacsony reninaktivitású hypertoniában szenvedő betegekben is van a fozinoprilnak antihipertenziv hatása. Ez megmagyarázhatja a reninszint és a fozinoprilra kapott válasz közti szoros korreláció hiányát.

A tiazid diuretikumok, köztük a HCT antihipertenziv hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. A tiazidok befolyásolják az elektrolit reabszorpció vesetubuláris mechanizmusát, egyenlő mértékben fokozva a nátrium és a klorid ürítését. A natriuresis másodlagosan kálium- és bikarbonátvesztést okoz. A hidroklorotiazid fokozza a plazma renin aktivitását, az aldoszteron szekrécióját és csökkenti a szérum káliumszintet. Egyidejű fozinopril adás mérsékli a HCT okozta káliumvesztést.

Klinikai vizsgálatok során a fozinopril és HCT vérnyomáscsökkentő hatása additív volt. A maximális vérnyomáscsökkenés az adag bevétele után 2-6 órával alakult ki, és az antihipertenziv hatás 24 óráig fennállt. Szimptómás, testhelyzettől-függő hypotonia nem gyakori, de só- és/vagy térfogathiányos betegekben előfordulhat. A napi egyszer adott fozinopril/HCT az ülőhelyzetben mért vérnyomást az adagolás után 24 órával 9-18 Hgmm/5-7 Hgmm-rel (systolés/diastolés-érték) csökkentette a 10 mg/12,5 mg-os adag, illetve 12-17 Hgmm/8-10 Hgmm-rel csökkentette a 20 mg/12,5 mg-os adag esetén a placebo kezeléshez képest. Ezek a maradék hatások a vonatkozó csúcs válaszok 60-90%-át tették ki. A Duopril hatékonyságát az életkor, a nem vagy a rassz nem befolyásolja. A fozinopril/HCT hirtelen elvonása nem okoz rebound hypertoniát.

HCT adásakor a diurézis 2 óra múlva indul, a hatás maximum kb. 4 óra múlva jelentkezik és a hatás kb. 6-12 óráig fennáll.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCT és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCT használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCT közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Fozinopril és HCT egyidejű adása alig vagy egyáltalán nem hat egyik komponens farmakokinetikájára sem.

A Duopril orális adagolását követően a fozinopril abszorpciójának mértéke 30-40%, a HCT-é 50-80%. A fozinopril abszoprciójának mértéke gyakorlatilag független a gastrointestinalis traktusban lévő tápláléktól, bár a felszívódás üteme csökkenhet. A HCT abszorpcióját növelik a gyomor-béltraktus motilitását csökkentő gyógyszerek.

A fozinoprilt az észterázok elsősorban a májban hidrolizálják farmakológiailag aktív fozinopriláttá. A fozinopril-fozinoprilát átalakulás májfunkciózavarban szenvedő betegekben lelassulhat, de mértéke változatlan. A fozinopril a plazma csúcskoncentrációját kb. 3 órán belül éri el, függetlenül a bevett adagtól. Egyszeri és többszöri adagolás után a farmakokinetikai paraméterek (C_max és AUC) egyenesen arányosak a fozinopril beadott dózisának nagyságával.

A HCT csúcs plazmakoncentrációja az orális beadás után 1-2,5 órával alakul ki.

A fozinoprilát fehérjekötődése nagyfokú (95%), de a vér sejtes elemeihez való kötődése elhanyagolható.

A fozinoprilát megoszlási térfogata relative kicsi. Állatkísérletek jelzik, hogy a fozinopril és a fozinoprilát nem jut át a vér-agy gáton, de a fozinoprilát vemhes állatokban átjut a vér-placenta gáton. Emberben a HCT a placentán szabadon átjut. Magzati szintje hasonló az anyai keringésben mérthez.

Radioizotóppal jelzett fozinopril per os beadása után a plazma radioaktivitás 75%-a aktív fozinoprilát formájában volt jelen, 20-30%-a glükuronid konjugátumként és 1-5%-a p-hidroxi metabolit formájában. A p-hidroxi metabolit legalább olyan hatékony ACE-gátló, mint a fozinoprilát, a glükuronid konjugátumnak nincs ACE-gátló hatása.

A HCT nem metabolizálódik, a vese gyorsan eliminálja. Látszólagos megoszlási térfogata 3,6-7,8 l/ttkg, plazmafehérje kötődése 68%-os. A szer a vörösvértestekben felhalmozódik (plazma szint 1,6‑1,8‑szorosa). Az átlagos plazmafelezési ideje 5-15 óra.

Intravénás beadás után a fozinoprilát kb. azonos mértékben eliminálódik a vesén és a májon keresztül. Egészséges egyénekben az intravénás fozinoprilát átlagos test clearance-e 26-39 ml/perc volt. Normál vese- és májfunkciójú hypertoniás betegekben az ismételt dózisok adása után a fozinoprilát tényleges akkumulációs felezési ideje átlagosan 11,5 óra volt.

A fozinopril rosszul dializálható. A fozinoprilát clearance-e hemodialízis, illetve peritonális dialízis révén a húgysav clearance 2%-a, illetve 7%-a.

Vesekárosodott egyénekben (creatinin-clearance <80 ml/perc/1,73 m²) a fozinoprilát teljes test clearance-e kb. másfélszerese a normál vesefunkciójú egyénekéhez képest, míg a felszívódás, biohasznosulás és fehérjekötődés nem módosul jelentősen. A vesekárosodás mértékével nem változik érezhető mértékben a fozinoprilát clearance-e, mivel a csökkent veseeliminációt a fokozott hepatobiliáris elimináció kompenzálja. A plazma AUC értékének mérsékelt emelkedését figyelték meg (kevesebb, mint a normál egyénekben megfigyelt érték kétszerese) különböző mértékű (köztük végstádiumú veseelégtelenségben, creatinin-clearance <10 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos veseelégtelenségben (creatinin-clearance <20 ml/perc/1,73 m²) a HCT eliminációs felezési ideje 21 órára nőtt.

Májelégtelenségben (alkoholos vagy biliáris cirrhosisban) szenvedő betegeknél a fozinopril hidrolízisének mértéke érezhető mértékben nem változott, bár a hidrolízis sebessége csökkent. A fozinoprilát teljes test clearance-e kb. másfélszerese a normál májfunkciójú egyénekének.

Normál vese- és májfunkciójú idős (65-74 éves férfi) betegekben a fozinoprilát farmakokinetikai paraméterei a fiatalabb (25-30 éves) egyénekhez képest nem volt szignifikánsan eltérő. Ismételt adagolást követően a HCT plazma koncentráció – idő AUC-ja (görbe alatti területe) emelkedett az idősebb betegcsoportban, mely megegyezik a korábban közölt adatokkal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Duoprillal hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Rövid távú vizsgálatokban nőstény egerekben és patkányokban nem találtak a fozinopril vagy a HCT karcinogenitására utaló jeleket. Hepatokarcinogenitás bizonytalan jeleit észlelték hím egerekben HCT adagolásakor, de az elmúlt 30 év klinikai tapasztalatai emberen karcinogén potenciált nem mutattak. A fozinopril HCT kombinációnak nincs mutagén potenciálja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz, laktóz-monohidrát, kroszkarmellóz-nátrium, povidon, nátrium-sztearil-fumarát, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db vagy 30 db tabletta nem átlátszó, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-8565/01 30× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-8565/02 28× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. augusztus 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. február 1.