EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ednyt HCT 20 mg/12,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20,0 mg enalapril-maleát és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

150,95 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Narancssárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalon felezővonallal ellátott tabletták.

Törési felületük halvány narancssárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ednyt HCT enyhe és középsúlyos hypertonia kezelésére javallt olyan betegeknél, akiknek az állapota a különálló hatóanyagok azonos arányban történő adása mellett stabilizálódott (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Ednyt HCT adagolását elsősorban az enalapril‑maleát hatóanyaggal kapcsolatos tapasztalatok alapján kell megállapítani (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Felnőttek

Essentialis hypertonia

A szokásos adag naponta egyszer 1 tabletta.

Szükség esetén az adag naponta egyszer 2 tablettára növelhető.

Előzetes diuretikus kezelés

Az Ednyt HCT 20 mg/12,5 mg tabletta kezdő adagját követően tüneti hypotonia léphet fel; ez gyakoribb azon betegek esetében, akiknél az előzetes diuretikum-kezelés eredményeképpen volumen- vagy sóhiány alakult ki. A diuretikum-kezelést az Ednyt HCT-kezelés megkezdése előtt 2‑3 napig szüneteltetni kell (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

Lehet, hogy a tiazidok nem megfelelő diuretikumok vesekárosodott betegekben, és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin-clearance-értékek mellett (vagyis közepes vagy súlyos vesekárosodásban) nem hatásosak.

Ha a kreatinin-clearance értéke nagyobb, mint 30 ml/perc és kisebb, mint 80 ml/perc az Ednyt HCT óvatosan, szigorúan csak az egyes összetevők külön-külön történő kititrálása után alkalmazható.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban az együttesen alkalmazott enalapril-maleát és hidroklorotiazid hatásossága és tolerálhatósága hasonló volt mind időskorú, mind fiatalkorú hypertoniában szenvedő betegek esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Ednyt HCT biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazás.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Súlyos veseműködési zavar (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc).

- Anuria.

- Ha a kórelőzményben korábbi angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezelés hatására angioneuroticus oedema kialakulása szerepel.

- Öröklött vagy idiopathiás angiooedema esetén.

- Szulfonamid-származékok iránti túlérzékenység.

- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

- Súlyos májkárosodás.

- Az Ednyt HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Enalapril-maleát–hidroklorotiazid

Hypotonia és az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara

Néhány szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán tüneti hypotonia jelentkezik. Az Ednyt HCT-t szedő hypertoniás betegekben a tüneti hypotonia nagyobb valószínűséggel lép fel azon betegek esetében, akiknél volumenhiány alakult ki (pl. diuretikus kezelés, diétás sómegszorítás, hasmenés vagy hányás miatt) (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ilyen betegeknél a szérum elektrolitszintet megfelelő időközönként ellenőrizni kell. Különleges óvatossággal kell eljárni ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedő betegek kezelésekor, mivel a túlzott mértékű vérnyomásesés szívinfarktushoz vagy cerebrovascularis történéshez vezethet. Veseelégtelenséggel párosuló vagy enélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegekben tüneti hypotoniát figyeltek meg. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, melyet magas dózisú kacsdiuretikumok alkalmazása, hyponatraemia vagy funkcionális vesekárosodás jellemez. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni és szigorúan figyelni kell, hogy a betegnél az Ednyt HCT és/vagy a diuretikumok adagolása megfelelően van-e beállítva.

Ha hypotonia lép fel, a beteget le kell fektetni, és szükség esetén intravénásán fiziológiás sóinfúziót kell adni. Az átmeneti hypotoniás reakció nem kontraindikálja a kezelés folytatását, mely a volumenpótlást követő vérnyomás emelkedés után általában problémamentesen folytatható.

A vesefunkciók károsodása

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 80 ml/perc és > 30 ml/perc) az Ednyt HCT-t addig nem szabad adni, amíg az enalapril titrálásával be nem igazolódott a készítményben levő adag szükségessége (lásd 4.2 pont).

Egyes hypertoniás betegekben, akiknél látszólag előzetes vesebetegség nem volt jelen, az enalapril és diuretikum együttes adásakor növekedést figyeltek meg a vér karbamid- és a szérum kreatininszintben (lásd 4.4 pont). Ha ez bekövetkezik, az Ednyt HCT-terápiát abba kell hagyni. Ez esetben nagyobb valószínűséggel húzódik meg veseartéria-szűkület a háttérben (lásd 4.4 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Hyperkalaemia

Az enalapril és egy kis adagban adott diuretikum kombinációja esetén nem zárható ki a hyperkalaemia jelentkezésének lehetősége (lásd 4.4 pont).

Lítium

A lítium enalaprillal és diuretikumokkal történő kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Az Ednyt HCT 150,95 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Enalapril-maleát

Aorta- és mitralis billentyűszűkület, hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan az enalaprilt is körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél mitralis billentyűszűkület vagy balkamrai kiáramlási obstrukció (mint az aortastenosis vagy a hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

A vesefunkciók károsodása

Enalaprillal összefüggésben jelentettek veseelégtelenséget, főként olyan betegekben, akik súlyos szívelégtelenségben vagy már meglévő vesebetegségben (ide értve a veseartéria-szűkületet is) szenvedtek. Az enalaprillal összefüggő veseelégtelenség általában reverzibilis, ha időben felismerik, és megfelelően kezelik (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Renovascularis hypertonia

Kétoldali arteria renalis szűkületben vagy a szoliter vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlókkal történő kezelésekor megnő a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. Vesefunkció‑csökkenés léphet fel a szérum kreatininszint csupán enyhe változása mellett. Ezekben a betegekben a kezelést szigorú orvosi felügyelet és a vesefunkciók monitorozása mellett kell megkezdeni.

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat az enalapril alkalmazásáról a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekben. Ennél fogva az enalaprillal történő kezelés nem javasolt.

Hemodializált betegek

Az enalapril alkalmazása nem javallt olyan betegek esetében, akik veseelégtelenség következtében dialízisre szorulnak. Nagy átfolyású membránnal (pl. AN 69) folytatott dialízis és egyidejű ACE‑gátló-kezelés során anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Ezen betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán vagy egyéb vérnyomáscsökkentő szer alkalmazását.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlókat ritkán összefüggésbe hozták egy olyan szindrómával, mely cholestaticus sárgasággal vagy hepatitissel kezdődik, majd gyors lefolyású hepaticus necrosissá fejlődik és (néhány esetben) halállal jár. E szindróma mechanizmusa nem ismert. Azoknál az ACE-gátlót szedő betegeknél, akiknél sárgaság, vagy a májenzimek jelentős emelkedése lép fel, az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni és a betegeket a megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni (lásd 4.4 pont).

Neutropenia/Agranulocytosis

ACE-gátlókat szedő betegekben jelentettek neutropeniát/agranulocytosist, thrombocytopeniát és anaemiát. Normális vesefunkciójú és egyéb szövődményektől mentes betegekben a neutropenia ritkán fordul elő. Kollagén-érbetegedésben szenvedő, immunszuppresszáns-, vagy allopurinol-, illetve prokainamid-kezelésben részesülő betegek esetében, valamint ezen tényezők együttes fennállása esetén az enalapril fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó, főként előzetesen fennálló vesefunkció‑romlás esetén. A fentiek közül néhány betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely néhány esetben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha az enalapril ilyen betegekben kerül alkalmazásra, ajánlott a fehérvérsejtek időszakos monitorozása, ezen kívül a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék, ha a fertőzés bármilyen jele fellépne náluk.

Szérum káliumszint

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá, különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Hypoglykaemia

Az orális antidiabetikumokat szedő, vagy inzulin-kezelésben részesülő diabeteses betegeket az ACE‑gátlóval történő kezelés megkezdésekor figyelmeztetni kell, hogy – főként az együttes alkalmazás első hónapja alatt – fokozottan figyeljék a hypoglykaemia jeleit (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Túlérzékenység/Angiooedema

Az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezeléssel kapcsolatban, így enalapril-maleát-kezelés kapcsán is. Ez a kezelés alatt bármikor kialakulhat. Ezekben az esetekben az Ednyt HCT-kezelést azonnal abba kell hagyni, gondoskodni kell a beteg megfelelő megfigyeléséről; a beteg csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Még azokban az esetekben is, ahol a duzzanat csak a nyelvet érinti és nem lép fel légzési nehézség, szükséges lehet a beteg hosszan tartó megfigyelése, mert előfordulhat, hogy az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmazása nem elegendő.

Nagyon ritkán beszámoltak olyan esetekről, amikor a gége vagy a nyelv ödémájával járó angiooedema végzetes volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv-, a gégefedő- és a gége érintettsége áll fenn, valószínű a légutak elzáródása, főként, ha a beteg anamnézisében légúti műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége esetén, mely a légutak elzáródását okozhatja, a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni, azonnal 0,1%‑os adrenalin injekciót (0,3‑0,5 ml) kell adni subcutan és/vagy biztosítani kell a szabad légutakat.

Az ACE-gátlókkal kezelt feketebőrű betegeknél, a nem-feketebőrűekhez viszonyítva, nagyobb gyakorisággal számoltak be angiooedemáról. Mindazonáltal, általánosságban úgy tűnik, hogy a feketebőrű betegeknél nagyobb az angiooedema kockázata.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől függetlenül is előfordult angiooedema, ACE-gátló szedésekor fokozottan veszélyeztetettek lehetnek az angiooedema kialakulásának szempontjából (lásd még 4.3 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az enalapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylaxiás reakciók hártyásszárnyúak elleni deszenzibilizáció során

ACE-gátlók használata mellett ritkán életveszélyes anaphylaxiás reakciókat tapasztaltak a hártyásszárnyúak mérge elleni deszenzibilizáció során. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes deszenzibilizáció előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést.

Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során

ACE-gátlót szedő betegek dextrán-szulfáttal végzett low density lipoprotein (LDL)-aferezis során ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes aferezis előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést.

Köhögés

ACE-gátló-kezelés mellett köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően nem produktív, állandó és a kezelés abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátló okozta köhögést, mint lehetséges okot, mérlegelni kell a köhögés differenciáldiagnózisa során.

Műtét/anesztézia

Mivel az enalapril gátolja az angiotenzin II képződését, csökkenti a betegek renin-angiotenzin rendszer révén való alkalmazkodását nagy sebészeti beavatkozás vagy hypotoniát kiváltó gyógyszerekkel való anesztézia során. Az ilyen módon kialakuló hypotonia volumenpótlással korrigálható (lásd 4.5 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Etnikai különbségek

Mint a többi angiotenzin-konvertáló enzimgátló, így az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása is érzékelhetően kevésbé érvényesül feketebőrű betegekben, mint nem-feketebőrű betegekben, valószínűleg a feketebőrű hypertoniás populációban nagyobb arányban előforduló alacsony reninszint miatt.

Hidroklorotiazid

A vesefunkciók károsodása

Lehet, hogy a tiazidok nem megfelelő diuretikumok vesekárosodott betegekben és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin-clearance-értékek mellett (vagyis közepes vagy súlyos veseelégtelenségben) nem hatásosak (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májbetegség

Károsodott májműködésű vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegek esetében a tiazid‑származékokat óvatosan kell használni, mivel a folyadék- és az elektrolit-háztartás kismértékű megváltozása is májkómát válthat ki (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere és endokrin hatások

A tiazid-kezelés károsíthatja a glükóztoleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikumok – beleértve az inzulint – dózismódosítása (lásd 4.4 pont).

A tiaziddal történő diuretikus kezelés összefüggésbe hozható a koleszterin- és trigliceridszintek emelkedésével, azonban 12,5 mg hidroklorotiazid dózis mellett minimális vagy semmilyen hatást nem jelentettek. A tiazidok csökkenthetik a szérum nátrium‑, magnézium‑ és káliumszinteket.

A tiazid-kezelést egyes betegek esetében összefüggésbe hozták hyperuricaemia és/vagy köszvény kialakulásával. Az enalapril növelheti a vizelettel ürülő húgysav mennyiséget, ezért hidroklorotiaziddal kombinálva csökkentheti a diuretikum által indukált hyperuricaemiát.

Mint a diuretikus terápiában részesülő bármely beteg esetén, a szérum elektrolitszintet megfelelő időközönként ellenőrizni kell.

A tiazidok (ide értve a hidroklorotiazidot) a folyadék- vagy az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis) okozhatják. A folyadék- vagy elektrolit‑háztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei a xerostomia, szomjúság, gyengeség, letargia, aluszékonyság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy –görcsök, izomgyengeség, hypotonia, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, mint pl. a hányinger és a hányás.

Noha a hypokalaemia a tiazid diuretikumok használata alatt léphet fel, az enalaprillal történő együttes kezelés csökkentheti a diuretikum-indukálta hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata magasabb a májcirrózisban szenvedőkben, a nagyfokú diuresist észlelő betegekben, valamint azokban a betegekben, akik nem elegendő mértékű elektrolitot visznek be szájon át, vagy egyidejűleg kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).

A hyponatraemia az ödémásodásra hajlamos betegekben meleg időjárás esetén léphet fel. A kloridhiány általában enyhe és többnyire nem igényel kezelést.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását és a kalcium-metabolizmus ismert rendellenességeinek megléte nélkül is a szérum kalciumszint intermittens és enyhe emelkedését okozhatják. A jelzett hypercalcaemia rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A tiazid-kezelést meg kell szakítani a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt.

A tiazidokról kimutatták, hogy növelik a magnézium vizelet útján történő kiválasztódását, amely hypomagnesaemiához vezethet.

Doppingteszt

A gyógyszerben található hidroklorotiazid miatt a doppingteszt pozitív analitikai eredményt mutathat.

Túlérzékenység

A tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő függetlenül attól, hogy kórelőzményükben korábban előfordult-e allergia vagy asthma bronchiale. A tiazidok alkalmazásával összefüggésben beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus fellobbanásáról vagy aktiválódásáról.

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Ednyt HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Nem-melanomatípusú bőrrák

A nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származékok, mint a hidroklorotiazid, idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, akut átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom. Ezek jellemzően a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A nem kezelt akut zárt zugú glaucoma maradandó látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid lehető leggyorsabb elhagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Enalapril-maleát–hidroklorotiazid

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

E szerek együttes alkalmazása megnövelheti az enalapril és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy egyéb vazodilatátorokkal történő együttes alkalmazás tovább csökkentheti a vérnyomást.

Lítium

Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása mellett a lítium szérumkoncentrációinak reverzibilis növekedését és toxicitását jelentettek. A tiazid diuretikumok együttes alkalmazása tovább növelheti a lítiumszinteket és megnövelheti az ACE-gátló mellett bekövetkező lítiumtoxicitás kockázatát.

Az Ednyt HCT és a lítium együttes alkalmazása nem javallt, de ha a kombináció szükségessé válik, a szérum lítiumszinteket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2-) gátlókat

A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) – beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2) gátlókat – rendszeres használata gyengítheti a diuretikumok diuretikus, nátriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását, valamint egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását is gyengítheti. Ennél fogva az angiotenzin II-receptor-antagonisták vagy ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását az NSAID-ok – beleértve a szelektív COX-2-gátlókat – gyengíthetik.

A nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a COX-2-gátlókat is) és az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták vagy ACE-gátlók együttes adása további szérum káliumszintet növelő hatással bír és a vesefunkciók romlását eredményezheti. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek. Ritkán előfordulhat akut veseelégtelenség, főként károsodott vesefunkciójú betegekben (mint pl. az időskorú vagy a volumenhiányban szenvedő betegek, beleértve a diuretikus kezelésben részesülőket). Ennél fogva e kombinációt károsodott vesefunkciójú betegeknél körültekintően kell alkalmazni.

Enalapril-maleát

Káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amik a szérum káliumszint növekedését okozhatják

Az ACE-gátlók gyengítik a diuretikum indukálta káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes enalaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges az enalapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az enalapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok)

Magas dózisú diuretikumokkal történő előzetes kezelés az enalapril-kezelés megkezdésekor volumenhiányhoz és a hypotonia kockázatához vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont). A vérnyomáscsökkentő hatást a diuretikum szedésének abbahagyása, illetve a volumenpótlás vagy sóbevitel növelése csökkentheti.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikus szerek ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazása a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásait (lásd 4.5 pont).

Antidiabetikumok

Az epidemiológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulin, orális hypoglycaemiás szerek) együttes alkalmazása megnövelheti a vércukorcsökkentő hatást és a hypoglycaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel lépett fel a kombinált kezelés első heteiben, valamint a vesekárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Alkohol

Az alkohol felerősíti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Acetilszalicilsav, trombolitikus szerek és béta-blokkolók

Az enalapril biztonságosan alkalmazható együtt acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban adva), trombolitikus szerekkel és béta-blokkolókkal.

Arany

Injektálható aranyterápiában (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg enalaprilt tartalmazó ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél ritkán nitritoid reakciókat (a tünetek között arckipirulást, hányingert, hányást és hypotoniát) jelentettek.

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimus) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

Nem-depolarizáló izomrelaxánsok

A tiazidok növelhetik a válaszkészséget a tubokuráréra.

Alkohol, barbiturátok vagy opioid analgetikumok

Növekedhet az orthostaticus hypotonia előfordulása.

Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin)

Szükségessé válhat az antidiabetikus szer dózismódosítása (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták

Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot és 85, illetve 43%-kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából.

A QT-intervallum növekedése (pl.: kinidin, prokainamid, amiodaron, szotalol)

A torsades de pointes megnövekedett kockázata.

Digitálisz glikozidok

A hypokalemia érzékenyebbé teheti a szívet, vagy megnövelheti a választ a digitálisz toxikus hatásaival szemben (pl.: megnövekedett ventricularis irritabilitás).

Kortikoszteroidok, ACTH

Intenzívebb elektrolithiány, főként hypokalaemia.

Kaliuretikus diuretikumok (pl.: furoszemid), karbenoxolon vagy hashajtó túlzott használata

A hidroklorotiazid fokozhatja a kálium- és/vagy magnéziumvesztést.

Presszoraminok (pl.: noradrenalin)

A presszoraminok hatása csökkenhet (lásd 4.5 pont).

Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek renális kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

ACE-gátlók

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan, más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Előfordult anyai oligohydramnion, mely a magzat károsodott vesefunkciójára utal, valamint végtag-kontraktúrákat, koponya- és arcdeformitásokat és hypoplasiás tüdőfejlődést eredményezhet.

Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusából adódóan a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentális perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placenta hypoperfusiója miatt, hacsak nem gyakorol jótékony hatást a betegség lefolyására.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essentialis hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Szoptatás

Enalapril

A korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján az enalapril koncentrációja nagyon alacsony az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ez a koncentráció klinikailag irrelevánsnak tűnik, az Ednyt HCT alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor, a fennálló cardiovascularis és renalis hatások kialakulásának elméleti kockázata miatt, illetve elegendő klinikai tapasztalat hiányában. Idősebb csecsemő esetén az Ednyt HCT szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid kismértékben kiválasztódik az anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. Az Ednyt HCT alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák az Ednyt HCT-t, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és fáradtság jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enalapril és hidroklorotiazid-tartalmú kombinációs készítmény, illetve az enalapril vagy a hidroklorotiazid önmagában való használata esetén a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)	Nagyon ritka (< 1/10 000)	Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Jó-, rosszindu-latú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)						Nem-melanoma-típusú bőrrák (Bazálssejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrend­szeri betegségek és tünetek			Anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyti­cus anaemiát)	Neutropenia, a hemoglo­binszint csökkenése, a hematokrit-érték csökkenése, thrombo­cytopenia, agranulocytosis, csontvelő-depresszió, leukopenia, pancytopenia, lymphadeno-pathia, autoimmun betegségek
Endokrin betegségek és tünetek						Antidiuretikus hormon helytelen kiválasztódása szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Hypokalaemia, a koleszterin-szint emelkedése, trigliceridszint emelkedés, hyperurikaemia	Hypogly-caemia (lásd 4.4 pont), hypomag-nesaemia, köszvény*	Vércukorszint-emelkedés	Hyper-calcaemia, (lásd 4.4 pont)
Idegrendszeri betegségek és tünetek / Pszichiátriai kórképek		Fejfájás, depresszió, syncope, az ízérzékelés megváltozása	Zavartság, aluszékony­ság, álmatlanság, idegesség, érzészavar, vertigo, csökkent libido*	Rendellenes álmok, alvászavarok, paresis (a hypo-kalaemia miatt)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás					Choroidealis effusio
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek / Érbetegségek és tünetek	Szédülés	Hypotonia, orthostaticus hypotensio, szívritmus-zavarok, angina pectoris, tachycardia	Kipirulás, palpitatio, myocardialis infarctus vagy cerebro­vascularis inzultus, amelyek feltehetően a nagy kockázatú betegeknél a nagymérté­kű vérnyomás-csökkenés­sel hozhatók kapcsolatba (lásd 4.4 pont)	Raynaud-jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Dyspnoe	Orrfolyás, torokfájás és rekedtség, broncho-spasmus/ asthma	Tüdő-beszűrődés, légzési elégtelenség (beleértve a pneumonitist és a tüdőödémát), rhinitis, allergiás alveolitis/ eosinophil pneumonia	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Emésztő­rendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hasmenés, hasi fájdalom	Ileus, pancreatitis, hányás, dyspepsia, székrekedés, anorexia, emésztési zavar, szájszáraz­ság, peptikus fekély, flatulentia*	Stomatitis/ aftás fekélyesedés, glossitis	Intestinalis angio-oedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Májelégtelenség, májnekrózis (végzetes kimenetelű lehet), hepatitis – egyaránt lehet hepatocellularis vagy cholestasi­sos, sárgaság, cholecystitis (főként azoknál a betegeknél, akiknél előzőleg cholelithiasis állt fenn)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Kiütés (exanthema), túlérzékenység/ angioneuroticus ödéma: az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemáját jelezték (lásd 4.4 pont)	Diaphoresis, pruritus, urticaria, alopecia	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, exfoliatív dermatitis, toxicus epidermalis necrolysis, purpura, bőr lupus erythema­tosus, erythroderma, pemphigus		Egy olyan tünet-együttesről is beszámoltak, amely a következő tünetekből vagy ezek némelyikéből tevődik össze: láz, serositis, vasculitis, izomfájdalom/ ‑gyulladás, ízületi fájdalom/ ‑gyulladás, antinuclearis antitest pozitivitás (ANA), gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis. Kiütés, fényérzé­kenység vagy egyéb dermatológiai reakció is előfordulhat.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcsök	Arthralgia*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Veseműkö­dési zavar, veseelég-telenség, proteinuria	Oliguria, interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Impotencia	Gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Mellkasi fájdalom, fáradtság	Rossz közérzet, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Hyperkalaemia, a szérum kreatinin szintjének emelkedése	Vér urea szintjének emelkedése, hyponat­raemia	Májenzim-szintek növekedése, a szérum bilirubin szintjének növekedése

* csak az Ednyt HCT által tartalmazott 12,5 mg‑os, valamint a 25 mg‑os hidroklorotiazid dózisok mellett figyelték meg

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ednyt HCT túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. Az Ednyt HCT-kezelést meg kell szakítani és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. Ha a gyógyszerbevétel a közelmúltban történt, hánytatás, orvosi szén használata és hashajtó alkalmazása javasolható, emellett ajánlatos a dehidráció, az elektrolit‑egyensúlyzavar és a hypotonia általánosan elfogadott eljárásokkal történő korrekciója.

Enalapril-maleát

A túladagolás eddig észlelt legjellemzőbb tünetei a tabletták bevétele után mintegy hat órával kezdődő, és a renin-angiotenzin rendszer blokádjával egyidejűleg jelentkező nagyfokú hypotonia és stupor. Az ACE gátlókkal történő túladagolás tünetei közé tartozhat a keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Az enalapril-maleát 300 mg-os és 440 mg-os adagban való bevételét követően a terápiás adagok után rendszerint mérhető értékeknél 100-szor, illetve 200-szor magasabb enalaprilátszintek voltak kimutathatók.

A túladagolás kezelésére fiziológiás sóinfúzió intravénás beadása ajánlott. Ha hypotonia lép fel, a beteget a shock kezelésekor alkalmazott testhelyzetbe kell helyezni. Angiotenzin II infúzió, és/vagy intravénás katekolaminok használata, amennyiben rendelkezésre állnak, előnyös lehet. Ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, az enalapril-maleát eltávolításához szükséges módszereket kell alkalmazni (pl.: hányás indukálása, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát használata). Az enalaprilátot a szisztémás keringésből hemodialízissel lehet eltávolítani (lásd 4.4 pont). Kezelésre nem reagáló bradycardia esetén pacemaker terápia javallt. A vitális tüneteket, szérum elektrolitokat és a kreatinin koncentrációit folyamatosan figyelni kell.

Hidroklorotiazid

A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolithiány (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, melyek a túlzott diuresis következményei. Ha digitálisz alkalmazására is sor került, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Enalapril és diuretikumok, ATC kód: C09BA02

Enalapril-maleát

Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy olyan peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin I átalakulását katalizálja a vérnyomást emelő angiotenzin II‑vé. A felszívódás után az enalapril hidrolízis útján enalapriláttá alakul, ami gátolja az ACE‑t, és ez (a renin‑felszabadulás negatív feedback szabályozásának elmaradása miatt) a plazma reninaktivitás növekedéséhez és az aldoszteron‑elválasztás csökkenéséhez vezet.

Az ACE azonos a kinináz II‑vel. Így az enalapril a hatékony vérnyomáscsökkentő peptid, a bradikinin lebontását is gátolhatja. Ennek jelentősége azonban az enalapril terápiás hatásában egyelőre nem ismert.

Hatásmechanizmus

Bár valószínűleg az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban a vérnyomás szabályozásában meghatározó szerepet játszó renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül valósul meg, az enalapril még alacsony renin-koncentrációjú hypertoniás betegeken is hatásos.

Enalapril-maleát - hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid egy diuretikus és antihipertenzív hatású hatóanyag, mely a plazma reninaktivitását növeli. Bár az önmagában alkalmazott enalapril még az alacsony reninszintű hypertoniás betegekben is antihipertenzív hatással bír, a hidroklorotiazid együttes adása a vérnyomás nagyobb mértékű csökkenését eredményezi.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Enalapril-maleát

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC)

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23‑1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR: 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolás esetén az enalapril-maleát gyorsan felszívódik, és az enalapril csúcskoncentrációi már egy órán belül megjelennek a szérumban. A vizeletből történő reabszorpció alapján a szájon át adott enalapril-maleátból az enalapril mintegy 60%‑a szívódik fel. A per os alkalmazott enalapril felszívódását nem befolyásolja a táplálék jelenléte az emésztőrendszerben.

A felszívódást követően a szájon át adott enalapril gyors és nagyarányú hidrolízisen esik át, aminek eredményeképpen enalapriláttá – az angiotenzin-konvertáló enzim erős inhibitorává – alakul át. Az enalaprilát szérum csúcskoncentrációja az enalapril-maleát szájon át való bevétele után 3‑4 órával alakul ki. A vizeletben a szer elsősorban enalaprilát (a dózis mintegy 40%‑a) és változatlan enalapril formájában választódik ki. Nincs bizonyíték arra, hogy az enalapril – az enalapriláttá történő átalakulástól eltekintve – jelentős mértékű metabolizmuson esne át. Az enalaprilát szérumkoncentráció-profilja egy elnyújtott végső fázist mutat, ami nyilvánvalóan az ACE‑hez történő kötődéssel függ össze. Normál veseműködésű személyekben az enalapril szérumkoncentrációi az enalapril-maleát szedésének negyedik napjára érték el az állandó szintet. Az enalapril felszívódásának és hidrolízisének mértéke hasonló a javasolt terápiás dózistartományba eső különféle dózisok esetében.

Eloszlás

Kutyákon végzett kísérletek azt jelzik, hogy az enalapril kis mértékben, vagy egyáltalán nem jut át a vér‑agy gáton, az enalaprilát nem jut el az agyba. Az enalapril átjut a placentán. A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér‑agy gáton azonban nem.

Biotranszformáció

Az enalaprilát alakuláson kívül nincs bizonyíték az enalapril szignifikáns metabolizmusára. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyors ütemben kiválasztódik a vesén keresztül.

Elimináció

Az enalaprilát kiválasztódása elsősorban a vesén keresztül történik. A vizeletben található főbb összetevők az enalaprilát (az adag max. kb. 40%), valamint az intakt enalapril. Az enalapril per os ismételt adását követően az enalaprilát akkumulációja miatti tényleges felezési idő 11 óra. A hidroklorotiazid plazmaszintek min. 24 órás követése során megfigyelt plazmafelezési idők 5,6 és 14,8 óra között változtak. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyors ütemben kiválasztódik a vesén keresztül. A per os adott adag legalább 61%‑a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből.

Különleges betegcsoportok

Az enalaprilát haemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből.

Szoptatás

5 postpartum nő 20 mg enalapril egyszeri orális adását követően mérték az anyatejben lévő enalapril mennyiségét. 4-6 órával a beadást követően az anyatejben átlagosan 1,7 mikrogramm/l csúcskoncentrációt mértek (0,54-5,9 mikrogramm/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l (1,2 – 2,3 mikrogramm/l) volt; a csúcskoncentrációk különböző időpontokban alakultak ki a 24 órás időintervallum alatt. A tejben mért csúcskoncentrációk alapján a várt maximális bevitel egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetén az anyának adott, testtömegre számított dózis kb. 0,16%-a. Egy nő esetében, aki 11 hónapon át napi 10 mg enalaprilt kapott orálisan, az adagolást követően 4 órával 2 mikrogramm/l enalapril csúcskoncentrációt mértek a tejben. Az enalaprilát csúcskoncentrációja 0,75 mikrogramm/l volt az adagolást követően 9 órával. A tejben az enalapril és enalaprilát 24 órás intervallum alatt mért összkoncentrációja 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l volt. Egy anyánál, 5 mg enalapril, illetve két anyánál 10 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (< 0,2 mikrogramm/l). Az enalapril koncentrációját egyik esetben sem határozták meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy az enalapril nincs hatással a patkányok termékenységére és reprodukciós teljesítményére, és nem teratogén. Egy nőstény patkányokon végzett vizsgálat során a párzás előtti időszaktól kezdve a terhesség végéig tartó adagolást követően a szoptatás alatt a patkánykölykök elpusztulásának fokozott incidenciáját figyelték meg. A hatóanyag átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók osztályába tartozó készítmények a II‑III. trimeszterben adva magzati toxicitást (a magzat károsodását és/vagy halálát) okoznak.

A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér‑agy gáton azonban nem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát,

PB22811 sárga pigmentkeverék [vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), laktóz-monohidrát],

Kroszkarmellóz-nátrium,

Nátrium-hidrogénkarbonát,

Hidegen duzzadó keményítő,

Laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-9064/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. október 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 21.