1. A GYÓGYSZER NEVE

Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A gél 3 mg (0,3 m/m%) adapalént és 25 mg (2,5 m/m%) vízmentes benzoil-peroxidnak megfelelő víztartalmú benzoil-peroxidot tartalmaz grammonként.

Ismert hatású segédanyagok:

propilénglikol (E1520) 40 mg/g (4,0 m/m%), poliszorbát 80 (E433) ≤4 mg/g.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gél.

Fehér vagy enyhén halványsárga színű, átlátszatlan gél.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél az acne vulgaris külsőleges kezelésére javallott, amennyiben a bőrön comedók, valamint nagy számú papula és pustula vannak jelen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél felnőttek, serdülők és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gélt naponta egyszer, este kell felvinni az arc és a törzs aknéval érintett teljes területére, tiszta és száraz bőrre.

A kezelés időtartamát a kezelőorvosnak kell meghatározni a beteg általános klinikai állapota, valamint a kezelésre adott válaszreakciója alapján. A klinikai javulás korai jelei általában 1–4 hetes kezelés után jelentkeznek. Ha nem észlelhető javulás 4–8 heti kezelés után sem, át kell gondolni, származik-e előny a kezelés folytatásából.

Az Effezel kisebb hatáserősségben (Effezel 1 mg/g + 25 mg/g gél) is elérhető, ezt a koncentrációt közepesen súlyos acne vulgarisban szenvedő betegeknél fontolóra kell venni (lásd 5.1 pont).

Amennyiben számos papulopustula fordul elő az arc teljes területén, nagyobb klinikai előnyt figyeltek meg az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel kezelt vizsgálati alanyoknál, mint a referenciakezelést (Effezel 1 mg/g + 25 mg/g gél) kapóknál. A kezelőorvos az adott beteg klinikai állapota és a betegség súlyossága szerint választhat a kétféle koncentráció közül.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél biztonságosságát és hatásosságát 65 éves és annál idősebb geriátriai betegek esetében nem igazolták.

Vese- és májkárosodás

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gélt nem vizsgálták vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

Kizárólag külsőleges alkalmazásra.

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gélt vékony rétegben az arc és/vagy a törzs érintett területeire kell felvinni naponta egyszer, tisztálkodás után. Borsószemnyi mennyiségű készítményt kell alkalmazni az arc egyes területein (például a homlokon, az állon és az orcákon), elkerülve a szemet és az ajkat (lásd 4.4 pont).

A beteget figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer alkalmazása után mosson kezet.

Kozmetikumokat a gyógyszer megszáradása után lehet alkalmazni.

Ha irritáció jelentkezik, a betegnél szükség szerint nem comedogen hidratáló használatát, a gyógyszer kevésbé gyakori (pl. másnaponta történő) alkalmazását, illetve a gyógyszer alkalmazásának átmeneti vagy teljes felfüggesztését kell elrendelni.

4.3 Ellenjavallatok

• Terhesség (lásd 4.6 pont);

• nők esetében a terhesség tervezése (lásd 4.6 pont);

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gélt nem szabad bőrkárosodás esetén, fizikailag sérült bőrön (vágásokon vagy horzsolásokon), napégett vagy ekcémás bőrön alkalmazni.

A gyógyszer nem kerülhet a szembe, az ajkakra, a szájba, az orrjáratokba vagy nyálkahártyára. Ha a készítmény a szembe kerül, azonnal ki kell mosni a szemet langyos vízzel.

Ha a készítmény bármely összetevőjével szembeni érzékenységre utaló reakció fordul elő, az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél alkalmazását abba kell hagyni.

A túlzott napfényt vagy UV-sugárzást kerülni kell.

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél ne kerüljön érintkezésbe színes anyagokkal, többek között hajjal és színes textíliával, mivel ezeket kifehérítheti, illetve elszínezheti.

Ez a gyógyszer 40 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz grammonként, ami megfelel 4 m/m%‑nak.

Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz. A poilszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos nodularis aknéban vagy mély acne nodulocysticában szenvedő betegeknél. Mivel a súlyos nodularis aknéban vagy súlyos acne nodulocysticában szenvedő betegeknél fokozott az aknés elváltozások okozta maradandó hegesedés kockázata, ezért ilyen betegeknél az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél alkalmazása nem ajánlott az elégtelen terápiás válasz kockázata miatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel.

Az adapalénnal és benzoil-peroxiddal szerzett korábbi tapasztalatok alapján nincs ismert kölcsönhatás egyetlen más olyan gyógyszerrel sem, amelyet külsőleg a bőrön, az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel egyszerre lehetne alkalmazni. Ugyanakkor más retinoidokat vagy benzoil-peroxidot vagy hasonló hatásmódú gyógyszereket nem szabad a gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazni. Óvatosság szükséges hámlasztó, irritáló vagy szárító hatású kozmetikumok használata esetén, mivel ezek a gyógyszer irritáló hatását fokozhatják.

Az adapalén emberi bőrön át történő felszívódása kismértékű (lásd 5.2 pont), ezért a szisztémás gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

A benzoil-peroxid emberi bőrön át történő penetrációja kismértékű, és a hatóanyag teljes mértékben metabolizálódik benzoesavvá, amely gyorsan eliminálódik. Ezért nem valószínű, hogy a benzoesav szisztémás gyógyszerekkel kölcsönhatásba lépne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az orálisan adott retinoidok alkalmazását veleszületett rendellenességek előfordulásával hozták összefüggésbe. A lokálisan alkalmazott retinoidok előírás szerinti alkalmazásáról általában feltételezik, hogy alacsony szisztémás expozíciót okoz, mert a bőrön keresztüli felszívódás minimális. Lehetnek azonban egyéni tényezők (pl. károsodott bőrbarrier, túlzott gyógyszeralkalmazás), amelyek megnövekedett szisztémás expozícióhoz vezethetnek.

Terhesség

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont) vagy terhességet tervező nők esetén.

A lokálisan alkalmazott adapalén terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatokkal végzett vizsgálatok per os bevitel esetén nagy szisztémás expozíció mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Terhesség alatt a lokálisan alkalmazott adapalénnal és benzoil-peroxiddal való klinikai tapasztalat korlátozott.

Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy a gyógyszer alkalmazása során a beteg terhes lesz, a kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem végeztek olyan vizsgálatot, amelyben állatoknál vagy embernél értékelték volna az anyatejbe átjutást az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél külsőleges alkalmazást követően. Patkányok esetén az elérhető farmakokinetikai adatok szerint az orálisan vagy intravénásan alkalmazott adapalén kiválasztódik az anyatejbe.

Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

A csecsemő kontakt expozíciójának elkerülése érdekében az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél mellkas bőrén történő alkalmazását a szoptatás időszakában kerülni kell.

Termékenység

Embereknél nem végeztek termékenységi vizsgálatokat az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel.

Ugyanakkor sem az adapalénnal, sem pedig a benzoil-peroxiddal kapcsolatban nem figyeltek meg termékenységet befolyásoló hatást patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok során (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A betegek körülbelül 10%‑ánál várható nemkívánatos bőrreakciók kialakulása. Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél alkalmazásakor jellemzően fellépő, a kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartoznak az alkalmazás helyén kialakuló enyhe vagy közepesen súlyos reakciók, például főként hámlással, bőrszárazsággal, erythemával, valamint égő/szúró érzéssel jellemezhető bőrirritáció. Ilyen esetben ajánlott hidratálót alkalmazni, az alkalmazás gyakoriságát átmenetileg minden második napra csökkenteni, vagy pedig átmenetileg leállítani a készítmény alkalmazását addig, amíg vissza nem lehet térni a napi egyszeri alkalmazáshoz.

Ezek a reakciók rendszerint a kezelés korai szakaszában lépnek fel, majd idővel fokozatosan csillapodnak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított mellékhatások besorolása a következő osztályozást követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Ezeket a vehiculumkontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban jelentették az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel kapcsolatban (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	Szemhéjerythema
Nem ismert*	Szemhéjoedema
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert*	Anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Paraesthesia (bizsergő érzés az alkalmazás helyén)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert*	Globusérzés a torokban, dyspnoe
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Atopiás dermatitis, ekcéma, égő érzés a bőrön, bőrirritáció, erythema, bőr exfoliatio (hámlás)
Nem gyakori	Száraz bőr, pruritus, bőrkiütés
Nem ismert*	Allergiás kontaktdermatitis, arcduzzanat, bőrfájdalom (szúró fájdalom) és hólyagok (vesiculák) kialakulása, a bőr elszíneződése (hiperpigmentáció és hipopigmentáció), urticaria, égési sérülés keletkezése az alkalmazás helyén**
*A forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében jelentett adatok, amelyekről az Effezel 1 mg/g + 25 mg/g gél globális forgalmazásának megkezdése óta számoltak be ismeretlen nagyságú populációban **A legtöbb esetben az „égési sérülés az alkalmazás helyén” felületes égés volt, de egyes esetekben jelentettek másodfokú égést és súlyos égési reakciókat is.

A vehiculumhoz (készítményalap) viszonyítva a bőrrel kapcsolatos nemkívánatos események gyakrabban léptek fel az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél alkalmazásakor, mint az Effezel gél (1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid) alkalmazásakor. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel kezelt teljes populáció vizsgálati alanyainak 9,2%‑ánál léptek fel a bőrrel kapcsolatos nemkívánatos események, míg ennek aránya az Effezel géllel kezelt populációban 3,7% volt, a gél készítményalapot alkalmazó csoportban pedig 2,9%.

A fent felsoroltak némelyike mellett további gyógyszermellékhatásokról is beszámoltak az Effezel gél (1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid), az adapalént és benzoil-peroxidot tartalmazó, már korábban engedélyezett fix kombináció alkalmazása kapcsán:

• Klinikai vizsgálatok:

Az Effezel géllel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett további gyógyszermellékhatások az irritatív kontaktdermatitis (gyakori) és a napégés (nem gyakori).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél kizárólag napi egyszeri, külsőleges alkalmazásra való. Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél túlzott mértékű alkalmazása súlyos irritációt okozhat. Ilyen esetben abba kell hagyni a készítmény alkalmazását, és meg kell várni a bőr állapotának rendeződését.

Véletlen lenyelés esetén megfelelő tüneti intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Retinoidok az acne topicalis kezeléséhez, ATC-kód: D10AD53

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél két hatóanyag kombinációját tartalmazza, melyek különböző, de egymást kiegészítő hatásmechanizmus révén fejtik ki hatásukat.

• Adapalén: Az adapalén egy kémiailag stabil naftoesav-származék, melynek retinoidszerű aktivitása van. A biokémiai és farmakológiai profil vizsgálatai kimutatták, hogy az adapalén az acne vulgaris patogenezisére hat: a sejtdifferenciálódás és keratinizáció hatásos modulátora, és gyulladásgátló tulajdonságai is vannak. Hatásmechanizmusát tekintve az adapalén specifikus retinsav-magreceptorokhoz kötődik. A jelenlegi bizonyítékok alapján a lokálisan alkalmazott adapalén normalizálja a follicularis epithelsejtek differenciálódását, ami a microcomedo-képződés csökkenését eredményezi. Az adapalén in vitro tesztmodellekben gátolja a humán polymorphonuclearis leukocyták kemotaktikus (direkcionális) és kemokinetikus (random) válaszait; illetve az arachidonsav gyulladásos mediátorokká alakulását is gátolja. In vitro vizsgálatok kimutatták az AP‑1 faktorok gátlását és a toll‑szerű receptor 2 expressziójának a gátlását. Ez a profil arra utal, hogy az adapalén visszaszorította az akne kialakulásának sejtmediálta gyulladásos komponensét.

• Benzoil-peroxid: A benzoil-peroxidnak igazolt antimikrobiális aktivitása van; ez különösen a Cutibacterium acnes ellen jelentkezik, amely kórosan jelen van az akne által érintett pilosebaceus egységben. A benzoil-peroxid hatásmechanizmusára magyarázatul szolgál a vegyület erős lipofil jellege, amely lehetővé teszi, hogy az epidermisen áthaladva bejusson a baktériumok sejtmembránjába és a pilosebaceus egység keratinocytáinak sejtmembránjába. A benzoil-peroxidot elismerten nagyon hatásos, széles spektrumú antibakteriális szerként alkalmazzák az acne vulgaris kezelésében. Baktericid hatását igazoltan azáltal fejti ki, hogy szabad gyököket termel, amelyek oxidálják a baktériumok sejtfalában található fehérjéket és egyéb kulcsfontosságú sejtalkotókat. A benzoil-peroxid minimális gátló koncentrációja baktericid hatású, és egyaránt hatásosnak bizonyult antibiotikumokra érzékeny és antibiotikumokra rezisztens C. acnes törzseknél. Ezen túl kimutatták, hogy a benzoil-peroxidnak exfoliatív és keratolitikus hatása is van.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az acne vulgaris kezelésére naponta egyszer alkalmazott Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat során határozták meg, amelyben az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gélt a gél készítményalappal hasonlították össze 503 aknés betegnél. Ebben a vizsgálatban 217 beteget Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel, 217 beteget 1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid géllel, 69 beteget pedig a gél készítményalappal kezeltek.

A hatásossági kritériumok az alábbiak voltak:

• A sikeres kezelés aránya, amely alatt a 12. héten a vizsgálatot végző globális értékelése (Investigator’s Global Assessment, IGA) alapján az elváltozástól „mentes”-ként és „majdnem mentesként” értékelt, valamint legalább két fokozatnyi javulást mutató alanyok százalékos aránya értendő. A „mentes” IGA-minősítés azt jelentette, hogy a bőr hibátlan, nem állnak fenn gyulladásos vagy nem gyulladásos laesiók. A „majdnem mentes” IGA-minősítés elszórtan elhelyezkedő, csekély számú comedo és csekély számú kicsiny papula jelenlétének felelt meg.

• A gyulladásos és nem gyulladásos laesiók számának a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változása a 12. héten.

Kiinduláskor a beválasztott betegek 50%‑ánál állt fenn „közepesen súlyos” (IGA=3) akne, 50%‑uk pontszáma pedig „súlyos” (IGA=4) minősítésnek felelt meg. A teljes vizsgálati populációban legfeljebb kettő nodulus jelenléte volt megengedett. A laesioszámot illetően az alanyoknál átlagosan összesen 98 laesio állt fenn (tartomány: 51–226), amelyből a gyulladásos laesiók átlagos száma 38 (tartomány: 20–99), a nem gyulladásos laesiók átlagos száma pedig 60 (tartomány: 30–149) volt. A betegek életkora 12‑től 57 évesig terjedt (átlagéletkor: 19,6 év), 273 beteg (54,3%) volt 12–17 éves. Hasonló számban választottak be férfiakat (47,7%) és nőket (52,3%).

Ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a „súlyos” kategóriába sorolt betegek 55,2%‑ának volt aknéja a törzsön. A betegek az arcot és a törzs egyéb, aknével érintett területeit szükség szerint, naponta egyszer, este kezelték.

Lépésenkénti statisztikai elemzéseket végeztek a vizsgálati eredmények összehasonlítására és értékelésére:

• Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél a gél készítményalappal összehasonlítva a közepesen súlyos és súlyos (IGA=3 és IGA=4) aknéban szenvedő teljes betegpopulációban.

• Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél a gél készítményalappal összehasonlítva a súlyos (IGA=4) aknéban szenvedő betegek alcsoportjában.

A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja a közepesen súlyos és a súlyos aknés populációra összesítve:

2. táblázat: Klinikai hatásosság a teljes populációban: a 12. héten közepesen súlyos és súlyos acne vulgarisban szenvedő betegek (kombinált IGA = 3 és 4, MI, ITT populáció)

Hatásossági paraméterek	Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél (N = 217)	1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid gél (N = 217) a	Vehiculum (N = 69)
A sikeres kezelés aránya (legalább 2 fokozatnyi javulás, elváltozástól „mentes” vagy „majdnem mentes” IGA-minősítés)	33,7%b	27,3%	11,0%
A gyulladásos laesiók változása, Átlagos abszolút (és százalékos) csökkenés	27,8 b (68,7%)	26,5 (69,3%)	13,2 (39,2%)
A nem gyulladásos laesiók változása, Átlagos abszolút (és százalékos) csökkenés	40,5 b (68,3%)	40,0 (68,0%)	19,7 (37,4%)

MI = többszörös imputáció; ITT = beválasztás szerinti

a) A vizsgálatot nem úgy tervezték – és nem is rendelkezett megfelelő statisztikai erővel ahhoz –, hogy formálisan összehasonlítsák az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g hatásosságát az alacsonyabb hatáserősségű 1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid hatásosságával, illetve hogy összehasonlítsák az alacsonyabb hatáserősségű 1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid gélt gél készítményalappal.

b) p <0,001 a vehiculummal összehasonlítva

A súlyos aknés populációban végzett elsődleges hatásossági elemzések eredményeit a 3. táblázat ismerteti.

3. táblázat: Klinikai hatásosság súlyos acne vulgarisban szenvedő betegeknél (IGA = 4, MI, ITT populáció)

Hatásossági paraméterek	Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél (N = 106)	1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid gél (N = 112)	Vehiculum (N = 34)
A sikeres kezelés aránya (legalább 2 fokozatnyi javulás, elváltozástól „mentes” vagy „majdnem mentes” IGA-minősítés)	31,9%a	20,5%	11,8%
A gyulladásos laesiók változása, Átlagos abszolút (és százalékos) csökkenés	37,3 b (74,4%)	30,2 (68%)	14,3 (33,0%)
A nem gyulladásos laesiók változása, Átlagos abszolút (és százalékos) csökkenés	46,3 b (72,1%)	43,9 (68,4%)	17,8 (30,8%)

MI = többszörös imputáció; ITT = beválasztás szerinti

a) p = 0,029 a vehiculummal összehasonlítva

b) p <0,001 a vehiculummal összehasonlítva

Az 1 mg/g adapalén / 25 mg/g víztartalmú benzoil-peroxid gélt referenciakezelés gyanánt alkalmazták ebben a vizsgálatban. A „közepesen súlyos” (IGA szerinti 3. fokozatú) aknéban szenvedő alanyoknál az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél nem mutatott hatásossági előnyt a referenciakezeléshez képest. A „súlyos” (IGA szerinti 4. fokozatú) aknéban szenvedő alanyok elemzése során az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél hatásosabbnak bizonyult a vehiculumnál: a sikeres kezelés arányának különbsége 20,1% volt (31,9% versus 11,8%; 95%-os CI: [6,0%, 34,2%], p = 0,029), míg a referenciakezelés nem bizonyult hatásosabbnak (8,8%‑os különbség a vehiculumhoz képest).

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél aknés hegek kialakulására kifejtett hatását az OSCAR vizsgálatban tanulmányozták. Ez egy multicentrikus, randomizált, a vizsgálati besorolást nem ismerő vizsgálókkal végzett, vehiculumkontrollos vizsgálat volt, amelyben az egyéneken belüli eltéréseket (jobb arcfél illetve bal arcfél) hasonlították össze olyan 16–35 éves férfi és nő alanyok (n=67) tanulmányozása során, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon, és az aknés elváltozásaik átlagos száma 40 aknés laesió (18 gyulladásos laesio, 22 nem gyulladásos laesio) volt oldalanként. Az alanyok jelentős többségénél (93%) globális értékelés szerinti közepesen súlyos akne állt fenn. Az arc két oldala kiegyensúlyozott volt az aknés elváltozásokat illetően, az aknés hegek súlyossága 12–12 heg volt oldalanként, a hegek többsége 2–4 mm‑es volt. Az alanyok többségénél (63%) a globális értékelés szerint enyhe volt a hegek súlyossága, és körülbelül 30%‑ánál közepesen súlyos hegek voltak jelen.

A vizsgálatban legalább 16 és legfeljebb 35 éves, a Fitzpatrick-skálán I–IV. fototípusba tartozó bőrű férfiak és nők vettek részt.

A beválasztott populációt főként nők alkották (65,7%), az alanyok többsége tágabb értelemben a fehér rasszba tartozott (86,6%), a többiek pedig ázsiaiak voltak (13,4%). Az etnikai hovatartozást nem dokumentálták. A leggyakoribb bőrfototípus a II. (47,8%) és a III. (34,3%) volt, a maradékot pedig a IV. (13,4%) és az I. (4,5%) bőrfototípus tette ki.

Az összes alkalmas alany randomizálás után Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g készítményt alkalmazott az arc egyik felén, illetve a gél készítményalapot az arc másik felén, naponta egyszer, késő este, 24 héten át. Az elsődleges hatásossági végpont az atrófiás aknés hegek száma volt arcfelenként a 24. héten.

Az elsődleges végpont elemzése kimutatta, hogy a gyógyszeres terápia csökkentette az aknés hegek összesített számát (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Aknés hegek összesített száma (ITT/LOCF)

Aknés hegek összesített száma (ITT/LOCF)	Effezel 0,3%/2,5% gél	Vehiculum	Kezelések közti különbség	Statisztikai eredmény
Átlag ± SD Medián (Q1, Q3) (min., max.)	9,5 ± 5,5 8,0 (6,0, 12,0) (0, 27)	13,3 ± 7,4 13,0 (8,0, 19,0) (0, 36)	–3,7 ± 4,4 –3,0 (–7,0, 0,0) (–16, 3)	p <0,0001

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél elsősorban a 2–4 mm nagyságú hegek számát csökkentette (átlag az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel: 9,0 ± 5,4; átlag a gél készítményalappal: 12,1 ± 7,0; az átlagos különbség a kezelések között, a vehiculummal szemben: –3,1 ± 4,1), míg a >4 mm‑es hegek számának mérséklődése csekélyebb volt (átlag az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel: 0,6 ± 0,8; átlag a vehiculummal: 1,2 ± 1,9; az átlagos különbség a kezelések között, a vehiculummal szemben: –0,6 ± 1,5).

Az 1. ábra az összes atrófiás heg százalékos változását mutatja vizitenként az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel, illetve a vehiculummal kezelt arcfélen.

1. ábra

* nominális, többszörös tesztelésre nem korrigált p-érték 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel 26, súlyos acne vulgarisban szenvedő felnőtt-, serdülő-, illetve gyermekkorú (12–33 éves) alanynál. Az alanyokat naponta egyszer kezelték az összes potenciálisan érintett területen egy 4 hetes időszak során átlagosan napi 2,3 gramm (tartomány: napi 1,6–3,1 gramm) Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel, amelyet vékony rétegben kentek az arcra, a vállra, a mellkas felső részére és a hát felső részére. Négyheti kezelés után az adapalén 16 alanynál (62%) volt jelen mérhető – a mennyiségi meghatározás határértékét (LOQ: 0,1 ng/ml) meghaladó – plazmakoncentrációban, a C_max átlaga 0,16 ± 0,08 ng/ml, az AUC_0–24h átlaga pedig 2,49 ± 1,21 ng × óra/ml volt. A legnagyobb expozíciójú betegnél az adapalén C_max-értéke 0,35 ng/ml, AUC_0–24h-értéke pedig 6,41 ng × óra/ml volt.

Mind az Effezel, mind az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel végzett farmakokinetikai vizsgálatok bizonyították, hogy a benzoil-peroxid nem befolyásolja az adapalén transzdermális felszívódását.

A benzoil-peroxid percutan penetrációja kismértékű; a hatóanyag a bőrön alkalmazva teljes mértékben átalakul benzoesavvá, amely gyorsan eliminálódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fototoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkánnyal és nyúllal végeztek reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat per os és dermalis adapalén-alkalmazás esetén. Nagy szisztémás expozíciók (25 mg/ttkg/nap és afeletti per os dózisok) esetén teratogén hatást igazoltak. Alacsonyabb expozíciók (6 mg/ttkg/nap dermalis dózis) esetén borda- és csigolyaszám-változást észleltek.

Az Effezel géllel, illetve az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g géllel végzett állatkísérletek során a lokális toleranciát és a dermalis ismételt adagolású dózistoxicitást vizsgálták patkányoknál, kutyáknál és/vagy törpesertéseknél 13 hétig terjedően. E vizsgálatok – ahogy az egy benzoil-peroxidot tartalmazó kombináció esetében várható is – helyi irritációt és sensitisatiós potenciált igazoltak. Állatoknál a fix dózisú kombináció ismétlődő dermalis alkalmazása után az adapalén szisztémás expozíciója nagyon alacsony, és konzisztens a klinikai farmakokinetikai adatokkal. A benzoil-peroxid gyorsan és teljes mértékben benzoesavvá alakul a bőrben, felszívódás után pedig a vizelettel ürül – korlátozott szisztémás expozíció mellett.

Az adapalén reprodukciós toxicitását patkányok termékenységére vonatkozóan, per os adagolás során vizsgálták.

Adapalénnal történő orális kezelést követően 20 mg mg/ttkg/nap dózisig nem tapasztaltak káros hatást a reproduktív teljesítőképességre és a termékenységre, az F1 alom túlélésére, az elválasztásig történő növekedésre és fejlődésre, és a későbbi reproduktív teljesítőképességre.

Egy patkányokkal végzett reprodukciós és fejlődési toxikológiai vizsgálat, amelynél a csoportokban a benzoil-peroxidot szájon át 1000 mg/ttkg/nap (5 ml/ttkg) dózisig alkalmazták, azt mutatta, hogy 500 mg/ttkg/nap dózisig a benzoil-peroxid nem okozott teratogenitást, és nem volt hatással a reproduktív funkciókra.

Környezeti kockázatbecslés (Environmental Risk Assessment, ERA)

A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos vizsgálatokban kimutatták, hogy az adapalén sokáig nem bomlik el, és toxikus lehet a környezet számára (lásd 6.6 pont).

A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az adapalén kockázatot jelenthet a vízi élővilágra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-edetát

dokuzát-nátrium

glicerin

poloxamer

propilénglikol (E1520)

Simulgel 600PHA (akrilamid és nátrium-akriloil-dimetil-taurát kopolimer, izohexadekán, poliszorbát 80 (E433), szorbitán-oleát)

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Első felbontás után: 3 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Effezel Forte 3 mg/g + 25 mg/g gél kétféle tartályban kerül forgalomba:

Tubus

2 g vagy 5 g gélt tartalmazó műanyag tubus, melynek teste és vállrésze nagysűrűségű polietilénből készül, és polipropilén csavaros kupakkal van lezárva.

Többadagos tartály légmentes pumpa adagolóval

15 g, 30 g, 45 g vagy 60 g gélt tartalmazó többadagos tartály légmentes pumpa adagolóval és rápattintható kupakkal. A csomagolás polipropilénből és nagysűrűségű polietilénből vagy polipropilénből, nagysűrűségű polietilénből és nagyon kis sűrűségű polietilénből készül.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezet számára (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Galderma International

Tour Europlaza,

20. Avenue André Prothin,

La Défense 4,

92927 Paris,

La Défense,

Cedex

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23200/11 1×2 g műanyag tubus

OGYI-T-23200/12 1×5 g műanyag tubus

OGYI-T-23200/13 1×15 g többadagos tartály légmentes pumpa adagolóval

OGYI-T-23200/14 1×30 g többadagos tartály légmentes pumpa adagolóval

OGYI-T-23200/15 1×45 g többadagos tartály légmentes pumpa adagolóval

OGYI-T-23200/16 1×60 g többadagos tartály légmentes pumpa adagolóval

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. november 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 18.