EGILOK XR 100 mg retard tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Egilok XR 25 mg retard tabletta

Egilok XR 50 mg retard tabletta

Egilok XR 100 mg retard tabletta

Egilok XR 200 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Retard tablettánként tartalmaz:

Egilok XR 25 mg retard tabletta:

23,75 mg metoprolol‑szukcinátot tartalmaz, ami megfelel 25 mg metoprolol‑tartarátnak.

Egilok XR 50 mg retard tabletta:

47,5 mg metoprolol‑szukcinátot tartalmaz, ami megfelel 50 mg metoprolol‑tartarátnak.

Egilok XR 100 mg retard tabletta:

95 mg metoprolol‑szukcinátot tartalmaz, ami megfelel 100 mg metoprolol‑tartarátnak.

Egilok XR 200 mg retard tabletta:

190 mg metoprolol‑szukcinátot tartalmaz, ami megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Egilok XR 25 mg retard tabletta:

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű retard tabletta mindkét oldalán bemetszéssel. Átmérő: kb. 9 mm; Magasság: kb. 5 mm.

Egilok XR 50 mg retard tabletta:

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű retard tabletta mindkét oldalán bemetszéssel. Átmérő: kb. 11 mm; Magasság: kb. 6 mm.

Egilok XR 100 mg retard tabletta:

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű retard tabletta mindkét oldalán bemetszéssel.

Átmérő: kb. 16 mm; Magasság: kb. 8 mm.

Egilok XR 200 mg retard tabletta:

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű retard tabletta mindkét oldalán bemetszéssel.

Átmérő: kb. 19 mm; Magasság: kb. 10 mm.

A tabletták egyenlő adagokra oszthatók.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek:

• Hypertensio

• Angina pectoris

• Szívritmuszavarok, főként supraventricularis tachycardia

• Profilaktikus kezelésként szívhalál és reinfarctus megelőzése myocardialis infarctus akut fázisát követően

• Funkcionális szívbetegségek miatt kialakuló palpitatio

• Migrén profilaxisa

• Stabil, tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II‑IV., balkamrai ejekciós frakció  40%) szívelégtelenség kezelésére alkalmazott egyéb terápiával kombinálva (lásd 5.1 pont).

6 év feletti gyermekek és serdülők:

‑ Hypertensio kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A metoprolol‑szukcinát tablettát naponta egyszer kell bevenni, reggel. A tablettát egészben vagy felezve kell lenyelni. Nem szabad szétrágni vagy összetörni. A tablettát (legalább félpohárnyi) vízzel kell bevenni.

A dózist a következő irányelvek szerint lehet beállítani:

Felnőttek

Hypertensio:

Enyhe és közepesen súlyos hypertensióban 47,5 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 50 mg metoprolol‑tartarátnak) naponta egyszer. Szükség esetén a dózis napi 95‑190 mg metoprolol‑szukcinátra emelhető (ami megfelel 100‑200 mg metoprolol‑tartarátnak), vagy a kezelést egyéb antihypertenzív gyógyszerekkel lehet kiegészíteni.

Angina pectoris:

95‑190 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 100‑200 mg metoprolol‑tartarátnak) naponta egyszer. Szükség esetén a terápia az arteriosclerosis kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerkészítményekkel egészíthető ki.

Szívritmuszavarok:

95‑190 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 100‑200 mg metoprolol‑tartarátnak) naponta egyszer.

Myocardialis infarctust követő profilaktikus kezelés:

190 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak) naponta egyszer.

Funkcionális szívbetegségek miatt kialakuló palpitatio:

95 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 100 mg metoprolol‑ tartarátnak) naponta egyszer. Szükség esetén a dózis napi 190 mg‑ra növelhető (ami megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak).

Migrén profilaxisa:

95‑190 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 100‑200 mg metoprolol‑tartarátnak) naponta egyszer.

Stabil, tüneteket okozó szívelégtelenség:

A metoprolol‑szukcinát dózisát egyénileg kell megállapítani azoknál a betegeknél, akiknek stabil, tünetekkel együtt járó szívelégtelenségét egyéb, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerekkel tartják karban. A kezelés első hetében a NYHA III‑IV. osztályba sorolt betegek számára az ajánlott kezdő dózis 11,88 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 12,5 mg metoprolol‑tartarátnak) naponta egyszer. A második héten a metoprolol‑szukcinát dózisa naponta egyszer 23,75 mg‑ra növelhető (ami megfelel 25 mg metoprolol‑tartarátnak). A NYHA II. osztályba sorolt betegeknél a kezelés első két hetében az ajánlott kezdő adag 23,75 mg metoprolol‑szukcinát naponta egyszer (ami megfelel 25 mg metoprolol‑tartarátnak). Az első két hét után ajánlott a dózist a kétszeresére emelni. A dózis kéthetente növelhető egészen a napi 190 mg metoprolol‑szukcinát adagig (ami megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak) vagy a legmagasabb tolerálható dózis eléréséig. Hosszú távú terápia során a célként kitűzött állandó dózis 190 mg metoprolol‑szukcinát (ami megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak) vagy a legmagasabb tolerálható dózis. A kezelőorvos lehetőleg a stabil szimptómás szívelégtelenség kezelésében jártas szakember legyen. A betegek állapotát minden egyes dózisemelést követően gondosan ellenőrizni kell. Amennyiben vérnyomásesés következik be, szükségessé válhat az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek adagjának csökkentése. A vérnyomásesés nem feltétlenül jelenti azt, hogy a metoprolol nem alkalmazható hosszú távú kezelésre, de a dózist a beteg állapotának stabilizálódásáig csökkenteni kell.

Károsodott vesefunkciójú betegek

Nincs szükség dózismódosításra.

Károsodott májfunkciójú betegek

Súlyos májelégtelenségben, pl. portocavalis shunt‑tel kezelt betegeknél, megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 5.2 pont).

Idős betegek:

A készítmény használatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok 80 év feletti betegek esetében. Az adag emelését fokozott óvatossággal kell végrehajtani.

Gyermekek és serdülők (6‑18 éves kor):

Az ajánlott kezdő adag 6 év feletti hypertensiós betegek számára naponta egyszer 0,5 mg/kg Egilok XR (0,48 mg/kg metoprolol‑szukcinát). Az alkalmazott, milligrammban kifejezett végső adag a mg/kg‑ban számított dózishoz legjobban kell közelítsen. Azoknak a betegeknek, akik a 0,5 mg/kg‑os dózisra nem reagálnak megfelelően, a napi adagot 1,0 mg/kg‑ra (0,95 mg/kg metoprolol‑szukcinát) lehet emelni, nem meghaladva az 50 mg‑ot (47,5 mg metoprolol‑szukcinát). Azoknak a betegeknek, akik az 1,0 mg/kg‑os dózisra nem reagálnak megfelelően, a maximális napi adagot 2,0 mg/kg‑ra (1,9 mg/kg metoprolol‑szukcinát) lehet emelni. A napi egyszeri 200 mg‑os (190 mg metoprolol‑szukcinát) dózisnál magasabb adagokat nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében.

A biztonságosságot és a hatásosságot 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták. Ezért, az Egilok XR alkalmazása nem javasolt ebben a korcsoportban.

4.3 Ellenjavallatok

• Metoprolol‑szukcináttal, egyéb béta‑blokkolókkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Másod‑ vagy harmadfokú atrioventricularis blokk.

• Kezeletlen szívelégtelenség (pulmonalis oedema, csökkent véráramlás vagy hypotensio) és a szív kontraktilitását növelő folyamatos vagy periodikus kezelés (béta‑receptor agonizmus).

• Manifeszt vagy klinikailag jelentős mértékű sinus bradycardia (pulzusszám < 50/perc).

• Sick‑sinus szindróma.

• Cardiogen shock.

• Súlyos perifériás artériás betegség.

• Hypotensio (szisztolés érték < 90 Hgmm).

• Metabolikus acidózis.

• Súlyos asthma bronchiale vagy krónikus obstruktiv légúti betegségek.

• Kezeletlen phaeocromocytoma (lásd még 4.4 pont.)

• MAO‑gátlók együttes alkalmazása (kivéve a MAO‑B‑gátlókat) (lásd még 4.5 pont).

A metoprolol nem adható akut myocardialis infarctus gyanúja esetén, továbbá, ha a pulzusszám < 45 ütés/perc, a PQ‑idő > 0,24 sec., valamint ha a szisztolés vérnyomás értéke  100 Hgmm.

Ezen kívül a metoprolol alkalmazása ellenjavallt szívelégtelenségben azoknál a betegeknél, akiknek szisztolés vérnyomása ismétlődően 100 Hgmm alá esik (a kezelés megkezdése előtt kivizsgálás szükséges).

Verapamil- vagy diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolók valamint egyéb antiarrhythmicumok (pl. dizopiramid) egyidejű intravénás adása ellenjavallt (kivétel: intenzív terápiás ellátás). (lásd még 4.5 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés megszakítása

A metoprolol‑kezelést nem szabad hirtelen megszakítani. Amennyiben a kezelést le kell állítani, ez lehetőség szerint fokozatosan, 10‑14 nap alatt menjen végbe. Az adagot úgy kell csökkenteni, hogy az utolsó 6 nap során napi 25 mg‑ot kapjon a beteg.

A hirtelen megvonás súlyosbíthatja a beteg állapotát, elsősorban ischaemiás szívbetegség fennállása esetén. Előfordulhat hypertensio és arrhythmia. Ezért az ilyen betegek szoros monitorozása szükséges az elvonás időszaka alatt.

Az ischaemiás történések, beleértve a hirtelen halál kockázata fokozódhat a béta‑blokád fokozatos csökkentése során.

Anesztézia

Sebészi beavatkozás előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg metoprololt szed. Általában nem szükséges a béta‑blokkoló‑kezelés felfüggesztése a műtéti beavatkozás során. Ha mégis szükséges a metoprolol‑kezelés abbahagyása, akkor ez lehetőség szerint a műtét előtt legalább 48 órával történjen meg. Ugyanakkor néhány esetben előfordulhat, hogy premedikációként béta‑blokkoló adására van szükség.

Cardiovascularis kockázattal rendelkező betegek esetében, általános sebészeti beavatkozások során, kerülni kell a nagy dózisú metoprolol akut adását, mivel akár fatális kimenetelű bradycardia, vérnyomásesés és stroke léphet fel.

Védve a szívet a stressz hatásaival szemben, a béta‑blokkoló megakadályozhatja a túlzott szimpatikus stimuláció okozta cardialis arrhythmiákat vagy akut coronaria‑elégtelenséget.

Ha anesztézia során béta‑blokkolót alkalmaznak, csekély negatív inotróp hatással rendelkező anesztetikum választandó.

Szív‑ és érrendszer

Intravénás verapamil‑ vagy diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolók nem adhatók béta‑blokkolóval kezelt betegeknek (kivétel: intenzív terápiás ellátás, lásd 4.5 pont).

A szívműködés súlyos, néha életveszélyes súlyosbodása fordulhat elő, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése a szimpatikus stimulációtól függ. Ennek oka nem az erős béta‑blokkoló hatás, hanem hogy a súlyosan csökkent szívműködésű betegek már a szimpatikus stimuláció nagyon kismértékű csökkenését sem tolerálják. Ez az inotróp hatás gyengülését, csökkent szívfrekvenciát és megnyúlt AV‑vezetést okozhat, ami következtében tüdőödéma, AV‑blokk és shock alakulhat ki. Néhány elszigetelt esetben súlyosbodhatnak a meglévő AV‑vezetési zavarok, ami AV‑blokkot okozhat.

Ha a betegnél fokozódó bradycardia alakul ki, a metoprolol adagot csökkenteni kell, vagy a kezelést fokozatosan abba kell hagyni.

A metoprolol vérnyomáscsökkentő hatása következtében súlyosbodhatnak a perifériás artériás keringési zavarok, mint a Raynaud‑kór vagy a claudicatio intermittens tünetei. A tünetek súlyosbodása esetén fokozott óvatossággal kell adni a béta‑blokkolókat.

Metoprolol és digitálisz együttadásakor figyelembe kell venni, hogy mindkét gyógyszer növeli az AV‑vezetési időt. Szív‑ és érrendszeri komplikációk, mint szédülés, bradycardia és ájulás is kialakulhat. Fokozódó bradycardia esetén a metoprolol adagot csökkenteni kell vagy a kezelést fokozatosan abba kell hagyni.

Prinzmetal anginában szenvedő betegeknél a béta₁‑szelektív készítmények csak kellő óvatossággal alkalmazhatók.

Asthma bronchiale

Asztmás betegnél a béta‑blokkolókat megfelelő óvatossággal kell alkalmazni. Habár a szokásos adagban alkalmazott metoprolol kevésbé hat a hörgőizmokra mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók, fokozott óvatosság szükséges.

Amennyiben a metoprololt asztmában szenvedő betegnél kell alkalmazni, béta₂‑agonista (tabletta vagy inhalációs készítmény) egyidejű adása is szükséges. A metoprolol‑kezelés elindításakor ellenőrizni, és szükség szerint, növelni kell a béta₂‑agonista adagját. A metoprolol retard tabletta kevésbé hat a béta₂‑receptorokra, mint a hagyományos tabletta formájú szelektív béta₁‑blokkolók.

Diabetes mellitus

A metoprolol csökkentheti a diabétesz‑kezelés hatásosságát, és elfedheti a hypoglycaemia tüneteit. A szénhidrát‑anyagcserezavarok vagy a hypoglycaemia tünetek elfedésének kockázata kisebb a metoprolol retard tabletta alkalmazásakor, mint a hagyományos tabletta formában alkalmazott szelektív béta₁‑blokkolók esetében és határozottan kisebb, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók használatakor.

Fokozott orvosi felügyelet szükséges hosszú ideig tartó szigorú diétát, vagy intenzív testmozgást követően (súlyos hypoglycaemiás epizódok kockázata miatt).

Phaechromocytoma

Amennyiben a metoprololt phaechromocytomában szenvedő betegnek írja fel az orvos (lásd 4.3 pont), a metoprolol‑kezelés előtt és alatt alfa‑blokkolót kell alkalmazni.

Thyreotoxicosis

A metoprolol‑terápia elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.

Egyebek

Egyéb béta‑blokkolóhoz hasonlóan, a metoprolol növelheti az allergénekkel szembeni érzékenységet, ill. az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel vagy akik éppen deszenzibilizáló kezelés alatt állnak, béta‑blokkolók csak akkor alkalmazhatóak, ha egyértelműen szükséges. Az anaphylaxiás shock súlyos formája léphet fel béta‑blokkolóval kezelt betegeknél.

Adrenalin‑kezeléssel nem érhető el mindig a kívánt terápiás hatás béta‑blokkolót szedő betegeknél (lásd még 4.5 pont).

A béta‑blokkolók a psoriasis kialakulását vagy exacerbációját idézhetik elő. Azoknak a betegeknek, akiknek psoriasisa van vagy volt korábban, vagy családi anamnézisükben psoriasis szerepel, béta‑blokkoló csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelését követően adható.

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ritkán a vesefunkció rosszabbodását tapasztalták béta‑blokkoló kezelés során, ezért a metoprolol‑kezelés alatt a vesefunkciót ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

Sztómás betegek
Más nyújtott hatású gyógyszerekhez hasonlóan, a sztómás beteg kezelésének megkezdése előtt a gyógyszer alkalmazhatóságát egyénileg kell megállapítani. Szoros ellenőrzés szükséges a kezelés elején.

A mai napig elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre a metoprolol szívelégtelenségben, illetve az alábbi állapotokban szenvedő/lévő betegeknél történő használatára vonatkozóan:

‑ Instabil szívelégtelenség (NYHA IV.).

‑ Akut myocardialis infarctus vagy instabil angina pectoris a kezelés előtti 28 napban.

‑ Károsodott veseműködés.

‑ Károsodott májműködés.

‑ 80 évesnél idősebb betegek.

‑ 40 évesnél fiatalabb betegek.

‑ Hemodinamikailag jelentős billentyűbetegség.

‑ Obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia.

‑ Szívműtét alatt vagy azt követően legalább négy hónapig nem kezdhető el metoprolol‑szukcinát kezelés.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szív és keringés

Kalciumcsatorna‑blokkolók:

Más béta‑blokkolókhoz hasonlóan a metoprolol fokozott óvatossággal adható kalciumcsatorna‑blokkolókkal egyidejűleg, mivel hypotensio, bradycardia és egyéb arrhythmiák fordulhatnak elő. Ez különösen érvényes a verapamil, és kisebb mértékben a diltiazem esetében, mivel károsan befolyásolják a szív kontraktilitását és az AV‑vezetést.

Béta‑blokkoló kezelés alatt álló betegeknél nem szabad verapamil‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolót vagy diltiazemet intravénásan alkalmazni. Legalább 48 órának kell eltelnie a béta‑blokkolók és ezen kalciumcsatorna‑blokkolók intravénás alkalmazása között (lást 4.4 pont). Nifedipinnel együtt adva jelentős vérnyomásesés jelentkezhet. A kombináció alkalmazáskor a metoprolol adagját módosítani kell. Károsodott szívműködésű betegek esetében ezek a kombinációk ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Antiarrhytmicumok:

Óvatosan kell eljárni antiarrhythmiás szerekkel történő egyidejű kezelés esetén. A metoprolol és az antiarrhythmiás szerek cardiodepressiv hatása összeadódhat. Például a kinidin vagy a propafenon csökkenti a metoprolol hepatikus metabolizmusát, ami metoprolol‑toxicitást eredményez (pl. bradycardia). Az amiodaron AV‑vezetési időt fokozó és negatív inotróp hatása az arra hajlamos betegeknél a sinus frekvencia csökkenéséhez és az AV‑blokk rosszabbodásához vezet.

Metoprolol és lidokain egyidejű alkalmazásakor a lidokain plazmakoncentrációja 30‑40%‑kal emelkedik, egyidejűleg csökken a lidokain‑clearance, ami lidokain‑toxicitáshoz vezet (hypotensio, convulsiók, AV‑blokk).

Metoprolollal kezelt betegeknek intravénás antiarrhythmicumok nem adhatók (lásd 4.3 pont).

Vérnyomáscsökkentők:

A metoprolol potencírozhatja az egyidejűleg adott egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását.

Nem‑szelektív béta‑blokkolóval együtt adott klonidin adásának leállítását követően alfa‑stimuláció alakul ki, ami súlyos hypertensióhoz vezethet (rebound‑hatás). Feltehetően hasonló hatást okoz, ha a szelektív béta‑blokkoló kezelés mellett szedett klonidin adását állítják le. Amennyiben az egyidejűleg folytatott klonidin‑terápia felfüggesztését tervezik, a béta‑blokkoló kezelést már napokkal a klonidin‑terápia felfüggesztése előtt abba kell hagyni.

A szívfrekvencia kifejezett lassulása és az ingerületvezetés jelentős romlása következhet be, ha a metoprololt rezerpinnel, alfa‑metildopával, klonidinnel, guanfacinnal és szívglikozidokkal együtt alkalmazzák.

A metoprolol együttadása glicerin‑trinitráttal, diuretikumokkal, értágítókkal vagy egyéb vérnyomáscsökkentőkkel fokozott vérnyomásesést eredményezhet.

Enziminduktorok és enziminhibitorok

Az enziminduktorok vagy enziminhibitorok befolyásolhatják a metoprolol plazmakoncentrációját. A rifampicin fokozhatja a metoprolol metabolizációját, ezáltal csökkentheti a vérszintjét, míg a cimetidin, az alkohol és a hidralazin növelheti a metoprolol plazmakoncentrációját.

A metoprololt elsősorban, de nem kizárólag, a májenzim citokróm (CYP) 2D6 metabolizálja (lásd még az 5.2 pont). A CYP 2D6 enziminhibitorok, pl. a szelektív szerotonin‑újrafelvétel‑gátlók (SSRI‑k), mint például a paroxetin, fluoxetin és a szertralin, a difenhidramin, hidroxiklorokvin, celekoxib, terbinafin, a neuroleptikumok (pl. klórpromazin, triflupromazin, klórprotixén) és valószínűleg a propafenon is, növelhetik a metoprolol plazmakoncentrációját.

Prosztaglandin‑szintézist gátló gyógyszerek

Indometacin, vagy más a prosztaglandin‑szintézist gátló gyógyszer egyidejű adása csökkentheti a béta‑blokkolók antihypertensiv hatását.

Inzulin és orális antidiabetikumok

Inzulin és orális antidiabetikumok vércukorszintet csökkentő hatása fokozódhat béta‑blokkolók, elsősorban nem‑szeletív béta‑blokkolók hatására, és a hypoglycaemia tüneteit (főleg tachycardia és tremor) a kezelés elfedheti. A vércukorszintet ezért rendszeresen kell ellenőrizni és ennek megfelelően kell beállítani az antidiabetikus terápiát (inzulin vagy per os antidiabetikumok).

Inhalációs anesztetikumok

Néhány inhalációs anesztetikum fokozhatja a béta‑blokkolók cardiodepressiv hatását.

Együttes adásuk nem kontraindikált (lásd 4.4 pont), mivel a béta‑blokkolóval megelőzhető a vérnyomás nagymértékű ingadozása az intubáció alatt, és hatása béta‑szimpatomimetikumokkal gyorsan antagonizálható.

Szimpatikus ganglion‑blokkolók, MAO‑gátlók és egyéb béta‑blokkolók

Gondos megfigyeléssel kell nyomon követni azoknak a betegeknek az állapotát, akik szimpatikus ganglion‑blokkolóval egyidejűleg egyéb béta‑blokkolókat (pl. szemcsepp) vagy MAO‑gátlókat kapnak. (lásd még 4.3pont)

Ha bizonyos körülmények között béta‑blokkolóval kezelt beteg adrenalint kap, a cardio‑szelektív béta‑blokkolók vérnyomás‑szabályozó hatása sokkal kisebb lesz, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolóké.

Az anaphylaxiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin hatása gyengébb lehet a béta‑blokkolóval is kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).

Jelentős vérnyomás‑emelkedés jöhet létre, ha a metoprololt noradrenalinnal, adrenalinnal vagy más szimpatomimetikummal adják együtt.

Az egyéb béta‑adrenerg antagonistákkal (pl. timolol szemcseppel) egyidejűleg kezelt betegeket gondos orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Egyéb

A metoprolol együttadása triciklusos antidepresszánsokkal, barbiturátokkal és fenotiazinokkal fokozott vérnyomásesést eredményezhet.

Metoprolol és narkotikumok együttes alkalmazása fokozott vérnyomáscsökkenést eredményezhet, a készítmények negatív inotróp hatása összaadódhat.

A perifériás izomrelaxánsok (pl. szukcinil‑kolin, tubokurare) által előidézett neuromuszkuláris blokád fokozódhat a metoprolol béta‑receptor‑blokkoló hatásának következtében.

Ha a metoprolol‑kezelés nem függeszthető fel sebészi beavatkozás vagy izomrelaxánsok alkalmazása előtt, az aneszteziológust tájékoztatni kell a metoprolol alkalmazásáról.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

Mivel a metoprolol terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre jól kontrollált vizsgálatok, a metoprolol terhesség alatt kizárólag akkor adható, ha az anya számára biztosított előnyök felülmúlják az embrióra/foetusra gyakorolt várható kockázatot.

A béta‑blokkolók csökkentik a placentalis perfúziót és így a magzat halálát, valamint koraszülést okozhatnak. Enyhén és közepesen súlyos magas vérnyomásban szenvedő terhes nőknél hosszú távú adagolás után intrauterin növekedési retardációt figyeltek meg. A béta‑blokkolók a beszámolók szerint elnyújtott szülést és a feotusnál illetve az újszülöttnél bradycardiát idézhetnek elő. Újszülötteknél hypoglycaemiáról, hypotensióról, fokozott bilirubinaemiáról és anoxiával szembeni gátolt válaszkészségről is beszámoltak. A metoprolol‑kezelést a szülés számított időpontja előtt 48‑72 órával fel kell függeszteni. Amennyiben ez nem lehetséges, az újszülöttet a szülést követő 48‑72 órán keresztül monitorozni kell a béta‑blokkoló hatás jelei és tünetei tekintetében (pl. cardialis és pulmonalis komplikációk).

A béta‑blokkolók állatoknál nem mutattak potenciális teratogén hatást, de csökkentették a köldökzsinór véráramlását, növekedési retardációt, lassúbb csontképződést idéztek elő és megnövelték a foetalis és postnatalis halál előfordulási gyakoriságát.

Szoptatás:

A metoprolol kb. háromszor nagyobb mennyiségben koncentrálódik az anyatejben, mint az anyai plazmában. Habár a gyógyszer terápiás dózisban történő alkalmazásakor a szoptatott csecsemőre gyakorolt nemkívánatos hatások kockázata kicsinek tűnik (kivéve a lassú metabolizálókat), a szoptatott csecsemőket mégis monitorozni kell a béta‑blokádra utaló jelek tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metoprolol‑szukcinát enyhén vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A betegnek előbb meg kell figyelnie, hogyan reagál a szervezete a metoprololra, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne, mivel a metoprolol‑kezelés során szédülés és fáradtság jelentkezhet. Alkohol egyidejű fogyasztásakor vagy más gyógyszerre történő átálláskor ezek a hatások felerősödhetnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbiakban felsorolt mellékhatások klinikai vizsgálatok, vagy a klinikai alkalmazás során jelentkeztek, főként metoprolol‑tartarát tabletták szedésekor. Számos esetben nem volt igazolható a mellékhatások és a metoprolol‑kezelés közötti oki összefüggés.

A nemkívánatos hatások gyakoriságának besorolása a MedDra gyakorisági kategóriáknak megfelelően történt.

	Nagyon gyakori ( 1/10)	Gyakori (> 1/100 ‑ < 1/10)	Nem gyakori (> 1/1000 ‑ < 1/100)	Ritka (> 1/10 000 ‑ < 1/1000)	Nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek					Thrombocyto-penia, leukopenia
Endokrin betegségek és tünetek				Látens diabetes mellitus súlyosbodása	A thyreotoxicosis tüneteinek elfedése (lásd 4.4 pont), a hypoglycaemia tüneteinek elfedése (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek			Testsúly-gyarapodás
Pszichiátriai kórképek			Depresszió, csökkent koncentráló-képesség, álmosság vagy álmatlanság, rémálmok, hallucinációk	Idegesség, szorongás	Feledékenység vagy memóriazavarok, zavartság, személyiség-változás (pl. hangulat-változások)
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Szédülés, fejfájás	Paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek				Látászavarok, száraz vagy irritált szem, conjunctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei					Tinnitus, hallászavarok
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Bradycardia, egyensúly‑ zavarok (nagyon ritkán syncopéval), palpitatio	Szívelégtelenség tüneteinek átmeneti romlása, I fokú AV‑blokk, precordialis fájdalom	Funkcionális cardialis tünetek, szívritmus-zavarok, ingerület-vezetési zavarok, cardiogen shock akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél*
Érbetegségek és tünetek	Jelentős mértékű vérnyomásesés és orthostaticus hypotensio, nagyon ritkán syncopéval	Hideg kéz‑ és lábfej			Necrosis azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt súlyos perifériás keringési zavarok álltak fent, claudicatio intermittens vagy Raynaud szindróma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Funkcionális dyspnoe	Bronchospasmus	Rhinitis
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek		Hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés	Hányás	Szájszárazság	Az ízérzés zavarai
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek				Rendellenes májfunkció értékek	Hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei			Kiütés, (psoriasisszerű urticaria, és dystrophias bőrléziók), fokozott verejtékezés	Hajhullás	Fény-érzékenységi reakciók, psoriasis súlyosbodása, új psoriasis jelentkezése, psoriasisszerű bőrelváltozások
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Izomgörcsök		Arthralgia, izom‑gyengeség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				Impotencia és egyéb szexuális zavarok, induratio penis plastica (Peyronie szindróma)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség		Oedema

*Egy 46 000 heveny myocardialis infarctusban szenvedő beteget magába foglaló vizsgálat során az alacsony shock‑rizikó indexű alcsoportban a metoprololt szedők között 0,4%‑kal magasabb (2,3%) volt a cardiogen shock előfordulásának gyakorisága, mint a placebo‑csoportban (1,9%). A Killip I. osztályba tartozó betegek körében a metoprololt szedők között 0,7%‑kal magasabb (3,5%) volt a cardiogen shock előfordulásának gyakorisága, mint a placebo‑csoportban (2,8%). A shock‑rizikó index az egyes betegek életkorából, neméből, a kezelés megkezdésének esetleges késedelméből, Killip‑besorolásából, vérnyomásából, szívfrekvenciájából, EKG‑eltérésekből és az anamnézisben előforduló hypertensióból individuálisan számolt abszolút shock‑rizikót jelentette. Az alacsony shock‑rizikó indexű alcsoport megfelel azon betegeknek, akiknek a metoprolol adása akut myocardialis infarctusban javasolt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

A metoprolol‑túladagolás következményeként súlyos hypotensio, sinus bradycardia, atrioventricularis blokk, szívelégtelenség, cardiogen shock, szívmegállás, bronchospasmus, tudatzavar (coma is), émelygés, hányás, vagy cyanosis alakulhat ki.

Alkohol, antihypertensiv készítmények, kinidin illetve barbiturátok együttes alkalmazása súlyosbíthatja a tüneteket.

A túladagolás első tünetei a bevételt követő 20 perc‑2 óra között jelentkeznek.

Kezelés:

Fokozott ellenőrzés, intenzív terápiás osztályon való ellátás.

A gyomor‑béltraktusban még jelenlévő gyógyszer felszívódásának megakadályozása céljából gyomormosás, aktív szén és hashajtó alkalmazása javasolt. A hypotensio és a shock megelőzésére plazma vagy plazmapótlók adhatók.

Súlyos bradycardia esetén 1‑2 mg atropin adható intravénásan és/vagy pacemaker alkalmazható. Ezt követően, ha szükséges, iv. bolusban 10 mg glukagont kell adni. A választól függően, ha szükséges, a glukagon injekció megismételhető, vagy infúzióban 1‑10 mg/óra adható. Ha a glukagon válasz elmarad, vagy glukagon nem áll rendelkezésre, béta‑adrenoreceptor stimuláns adható, pl. 2,5‑10 mikrogram/ttkg/perc adagban iv. dobutamin infúzió.

A dobutamin pozitív inotróp hatása miatt alkalmas a hypotensio és az akut szívelégtelenség kezelésére is. Nagyfokú túladagolás esetén valószínű, hogy a fenti dózisok nem elegendőek a béta‑blokád szívhatásainak antagonizálására. Ilyenkor a beteg klinikai állapotának figyelembe vételével a megfelelő válasz eléréséig emelni kell a dobutamin dózisát.

Kalcium alkalmazása szintén megfontolható. A bronchospasmus bronchodilatátorokkal általában oldható.

Figyelmeztetés! Figyelembe kell venni, hogy túladagolás kezelésekor az antidotumok szükséges adagja lényegesen magasabb, mint az általában ajánlott terápiás dózisok, mivel ilyenkor a béta‑blokkoló minden béta‑receptort blokkol.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív béta‑receptor‑blokkolók

ATC‑kód: C07A B02.

A metoprolol egy szelektív béta₁‑blokkoló, azaz a szív béta₁‑receptorait sokkal kisebb dózisban blokkolja, mint amennyi a béta₂‑receptorok blokkolásához szükséges.

A metoprolol membránstabilizáló hatása elhanyagolható, és agonista hatása sincs.

A metoprolol csökkenti vagy gátolja a (főként fizikai és mentális stressz következtében felszabaduló) katekolaminok szívre kifejtett agonista hatását. A metoprolol mérsékli a tachycardiát és csökkenti a perctérfogatot illetve a szív kontraktilitását, valamint a vérnyomást.

A retard tabletta formulában alkalmazott metoprolol‑szukcinát plazmakoncentrációja és (béta₁‑blokkoló) hatása a nap egy meghatározott szakaszában egyenletesebben oszlik el, mint a hagyományos tabletta formátumú szelektív béta₁‑blokkolóké.

A stabil plazmakoncentrációnak köszönhetően a retard formulációjú tablettával jobb klinikai béta₁‑szelektivitás érhető el, mint a szelektív béta₁‑blokkolók hagyományos tabletta formáival. A maximális plazmakoncentráció mellett jelentkező mellékhatásoknak (mint pl. bradycardia, végtagfáradás) kockázata ugyancsak minimális.

Szükség esetén a metoprolol béta₂‑agonistával kombinálva is adható, az obstruktív pulmonalis betegség tüneteit mutató betegeknek.

Rövid távú vizsgálatok azt mutatták, hogy a metoprolol a szérum trigliceridek szintjének kisfokú növekedését és a szabad zsírsavak szintjének kisfokú csökkenését okozhatja. Bizonyos esetekben a HDL‑koleszterinszint kisfokú csökkenését figyelték meg, ami kisebb mértékű volt, mint a nem‑szelektív béta‑blokkolók esetén. Mindazonáltal egy hosszú távú vizsgálat adatai szerint a teljes szérum koleszterinszint szignifikáns csökkenése következett be több év metoprolol‑kezelést követően.

A készítmény hypertensióra kifejtett hatása:

A metoprolol csökkenti a magas vérnyomást mind álló, mind fekvő testhelyzetben. A metoprolol‑kezelés megkezdése után a perifériás ellenállás egy rövid (néhány órás) klinikailag nem számottevő emelkedése figyelhető meg.

A készítmény hosszú távú alkalmazása a teljes perifériás ellenállás és a balkamra tömegének csökkenését, valamint a balkamra diasztolés funkciójának és telődésének javulását eredményezheti.

Enyhe és középsúlyos hypertensióban szenvedő férfiak esetében kimutatható volt, hogy a metoprolol csökkentette a cardiovascularis mortalitás rizikóját (főként a hirtelen cardiovascularis halál, a fatális és nem‑fatális infarctus és a szélütés rizikócsökkentésével).

A készítmény szívelégtelenségre kifejtett hatása:

A MERIT‑HF vizsgálat (3 991 NYHA II‑IV. osztályba tartozó betegek, ejekciós frakció ≤ 40%) amelynek során a metoprololt szívelégtelenségben alkalmazott standard terápiával (pl. diuretikummal, ACE‑gátlóval vagy ‑ amennyiben a beteg az ACE‑gátlót nem tolerálta jól ‑ hidralazinnal, hosszú hatástartamú nitráttal vagy angiotenzin II‑receptor‑antagonistával, ill. szükség esetén szívglikoziddal) kombináltan adták, az átlagos mortalitás 34%‑os csökkenését (p= 0,0062 [korrigált], p= 0,00009 [névleges]) eredményezte. A mortalitás (okoktól függetlenül) 145 volt a metoprolol‑csoportban (7,2%‑os betegévi utánkövetéssel) és 217 (11,0%) a placebo‑csoportban, 0,66 [95% CI 0,53‑0,81] relatív kockázattal.

Gyermekek

144 esszenciális hypertensióban szenvedő pediátriai betegen (6‑16 éves) végzett 4 hetes vizsgálat azt mutatta, hogy metoprolol‑szukcinát (maximum 200 mg/nap) kezelés mellett a szisztolés vérnyomás csökkenése 5,2 Hgmm volt 0,2 mg/kg dózisban (p= 0,145), 7,7 Hgmm volt 1,0 mg/kg dózisban (p= 0,027) és 6,3 Hgmm volt 2,0 mg/kg dózisban (p= 0,049), a placebóval összehasonlítva (1,9 Hgmm).

A diasztolés vérnyomás esetében ez a csökkenés 3,1 (p= 0,655), 4,9 (p= 0,280), 7,5 (p= 0,017) és 2,1 Hgmm volt.

Nem találtak különbséget a vérnyomáscsökkenés mértékében sem az életkor, sem a Tanner fokozat vagy a rassz alapján.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és megoszlás

Per os adagolást követően a metoprolol teljes mértékben felszívódik. First‑pass metabolizmusa miatt, az egyszeri, per os alkalmazott metoprolol adag biológiai hasznosulása megközelítőleg 50%. A retard tabletta biohasznosulása kb. 20‑30%‑kal kisebb a hagyományos tablettához képest. Ez azonban a klinikai hatékonyság szempontjából nem szignifikáns, mivel az AUC‑érték (és a szívfrekvencia) ugyanakkora marad, mint a hagyományos tablettával történő kezelés során. A metoprolol csak kismértékben (kb. 5‑10%‑ban) kötődik plazmafehérjékhez.

A metoprolol‑szukcinát retard tabletta nagy mennyiségben tartalmaz kontrollált hatóanyag‑leadású golyócskákat (pellet). Minden egyes pellet polimer bevonattal van ellátva, ami a metoprolol felszabadulásának a sebességét szabályozza.

A retard tabletta gyorsan szétesik és a kontrollált hatóanyag‑leadású szemcsék eloszlanak a gyomor‑béltraktusban, ahol a metoprolol kb. 20 órán át egyenletes mértékben szabadul fel. A metoprolol átlagos plazmafelezési ideje 3,5 óra (lásd Biotranszformáció és elimináció). Napi egyszeri alkalmazást követően a maximális metoprolol plazmakoncentráció kb. kétszerese a minimális plazmaszintnek.

Biotranszformáció és elimináció:

A metoprolol metabolizmusa a májban zajló oxidáció útján megy végbe. A három ismert fő metabolit nem rendelkezik klinikai szempontból jelentős béta‑blokkoló hatással.

A metoprololt elsősorban, de nem kizárólag a máj citokróm (CYP) 2D6 enzimje metabolizálja. A CYP 2D6‑gén polimorfizmusa miatt a metabolizmus mértéke egyénenként eltérő. Gyengén metabolizálóknál (kb. 7‑8%‑al) magasabb plazmakoncentrációt és lassabb kiürülést figyeltek meg, mint a megfelelő metabolikus kapacitással rendelkezőknél. A plazmakoncentráció azonban ezeknél az egyéneknél is stabil és reprodukálható.

A per os dózis több mint 95%‑a választódik ki a vizelettel. A dózis kb. 5%‑a távozik változatlan formában, bár egyes esetekben ez az érték elérheti a 30%‑ot is. A metoprolol átlagos plazmafelezési ideje 3,5 óra (1‑9 óra közötti intervallum). A teljes clearance megközelítőleg 1 l/perc.

Gyermekek

A metoprolol farmakokinetikai profilja 6‑17 éves magas vérnyomásban szenvedő pediátriai betegek esetében hasonló a felnőttek esetében leírtakkal. A látszólagos orális clearance (Cl/F) a testsúllyal lineárisan növekedett.

Időskorúak

Idősebb betegek esetében a metoprolol farmakokinetikája nem tér el jelentősen a fiatalabb betegekéhez képest. A metoprolol szisztémás biohasznosulása és eliminációja veseelégtelenségben is normális. A metabolitok eliminációja azonban a normálisnál lassúbb. A metabolitok jelentős akkumulációját figyelték meg olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta (GFR) értéke 5 ml/perc alatti volt. A metabolitok akkumulációja azonban nem növeli a metoprolol béta‑blokkoló hatását.

Májelégtelenség

Májcirrhosisban a metoprolol biohasznosulása növekedhet, a teljes clearance viszont csökkenhet. A fokozott expozíciónak azonban csak súlyosan károsodott májfunkció mellett vagy portocavalis shunt esetén van klinikai jelentősége. Portocavalis shunt jelenlétében a beteg teljes clearance‑e megközelítőleg 0,3 l/perc, AUC értéke pedig kb. hatszor nagyobb, mint egészséges egyénekben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A jelen alkalmazási előírás egyéb fejezeteiben ismertetetteken kívül nincsenek további releváns preklinikai adatok.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Metilcellulóz

Kukoricakeményítő

Glicerin

Etilcellulóz

Magnézium‑sztearát

Tablettabevonat:

Mikrokristályos cellulóz

Hipromellóz

Sztearinsav

Titán‑dioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 98 és 100 db tabletta

PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Nyrt.

H‑1106 Budapest, Keresztúri út 30‑38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Egilok XR 25 mg retard tabletta:

OGYI‑T‑22217/01 14×

OGYI‑T‑22217/02 28×

OGYI‑T‑22217/03 30×

OGYI‑T‑22217/04 50×

OGYI‑T‑22217/05 60×

OGYI‑T‑22217/06 98×

OGYI‑T‑22217/07 100×

Egilok XR 50 mg retard tabletta

OGYI‑T‑22217/08 14×

OGYI‑T‑22217/09 28×

OGYI‑T‑22217/10 30×

OGYI‑T‑22217/11 50×

OGYI‑T‑22217/12 60×

OGYI‑T‑22217/13 98×

OGYI‑T‑22217/14 100×

Egilok XR 100 mg retard tabletta

OGYI‑T‑22217/15 14×

OGYI‑T‑22217/16 28×

OGYI‑T‑22217/17 30×

OGYI‑T‑22217/18 50×

OGYI‑T‑22217/19 60×

OGYI‑T‑22217/20 98×

OGYI‑T‑22217/21 100×

Egilok XR 200 mg retard tabletta

OGYI‑T‑22217/22 14×

OGYI‑T‑22217/23 28×

OGYI‑T‑22217/24 30×

OGYI‑T‑22217/25 50×

OGYI‑T‑22217/26 60×

OGYI‑T‑2221727 98×

OGYI‑T‑22217/28 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. augusztus 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2014. augusztus 22.