1. A GYÓGYSZER NEVE

Eleber 60 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként a koncentrátum.

60 mg kabazitaxelt tartalmaz a 1,5 ml (névleges térfogatú) koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg.

10 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként az oldószer teljes mennyiségével végzett kezdeti hígítást követően az oldat .

Megjegyzés: Mind az Eleber 60 mg/1,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (töltet térfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml), mind az oldószert tartalmazó injekciós üveg (töltet térfogat: 5,67 ml) töltetrámérést tartalmaz a készítés során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a mellékelt oldószer TELJES tartalmával történő hígítást követően az oldat 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag

542,4 mg 96%-os etanol oldószert tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, viszkózus oldat.

Az oldószer tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eleber prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztráció-rezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eleber alkalmazása kizárólag a cytotoxicus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio és bronchospasmus kezeléséhez szükséges felszereléseknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Premedikáció

A javasolt premedikáció az Eleber minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel végzendő az alábbi intravénás készítményekkel a túlérzékenységi reakciók súlyosságának és kockázatának csökkentésére:

• antihisztamin (5 mg dexklorfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer),

• kortikoszteroid (dexametazon 8 mg vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer),

• H2 antagonista (ranitidin vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer) (lásd 4.4 pont).

Antiemetikus profilaxis javasolt, amely per os vagy intravénás formában adható szükség szerint.

A kezelés során bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Adagolás

Az Eleber ajánlott adagja 25 mg/m² 1 órás intravénás infúzió formájában háromhetente, kiegészítve napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt.

Az adag módosítása

Az adagot módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (A súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for adverse Events – [CTCAE 4.0]) szerint került meghatározásra):

1. táblázat – Kabazitaxellel kezelt betegnél, a mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások.

Mellékhatások	Dózismódosítás
Hosszan fennálló ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia (több mint egy hétig), a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a granulocyta-kolónia stimuláló faktor kezelést (G-CSF) is.	A kezelés késleltetése addig, amíg a neutrophil-szám > 1500 sejt/mm3, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2- re.
Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés	A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig, és amíg a neutrophil-szám >1500 sejt/mm3, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re.
≥ 3 súlyossági fokozatú diarrhoea vagy hosszan fennálló diarrhoea a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is.	A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re.
≥ 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia	A kezelés késleltetése az állapot javulásáig, majd a kabazitaxel adagjának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re.

Amennyiben a betegeknél 20 mg/m² adag mellett ezek közül a reakciók közül bármelyik továbbra is fennáll, akkor megfontolható az adag további, 15 mg/m²-re történő csökkentése vagy az Eleber-kezelés felfüggesztése. A 20 mg/m²-nél alacsonyabb adaggal kezelt betegek esetén korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodásban szenvedő betegek

A kabazitaxel extenzíven metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 - ≤ 1,5-szerese vagy az GOT [ASAT] ≥ 1,5-szerese a normálérték felső határának [ULN]) a kabazitaxel adagját 20 mg/m²-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel óvatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1,5 - ≤ 3-szorosa a normálérték felső határának [ULN]) a maximálisan tolerálható dózis (MTD) 15 mg/m² volt. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén a kabazitaxel adagja nem lépheti át a 15 mg/m²-t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.

A kabazitaxel nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (összbilirubin >3- szorosa az ULN-nek) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Haemodialysist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Végstádiumú ^{vesebetegségben (kreatinin-clearance (CLCR< 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket betegségük és a} korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat alapján körültekintően kell ellátni, és a kezelés során gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

A kabazitaxel alkalmazásakor nem szükséges különleges adagolás időskorú betegek esetén (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

A CYP3A-t erősen serkentő vagy erősen gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknek egy erős CYP3A-inhibitor együttadására van szükségük, megfontolandó a kabazitaxel adagjának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxelnek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Az Eleber intravénásan alkalmazandó.

A gyógyszer elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.

Az Eleber a 6.6 pontban felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

4.3 Ellenjavallatok

• Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• 1500/mm³ alatti neutrophil granulocyta-szám.

• Súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin >3 × ULN).

• Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A kabazitaxel infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).

A túlérzékenységi reakciók fellépése miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel infúzió elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotensio és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali felfüggesztése és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. Az Eleber-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).

Csontvelőszuppresszió

Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelőszuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).

A neutropenia kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelveinek és/vagy a jelen szakmai irányelveknek megfelelően a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF profilaxisban részesülhetnek.

Elsődleges G-CSF profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik nagy kockázatú klinikai jellemzőkkel rendelkeznek (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítmény státusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát.

A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így az adag módosítható, amennyiben szükséges.

Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont).

A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulociták száma ismét eléri a ≥ 1500/mm³ szintet (lásd 4.3 pont).

Emésztőrendszeri zavarok

Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációját jelezhetik, melyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy felfüggesztése lehet szükséges.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata

Amennyiben a betegek kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan alkalmazott hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik megelőzően hasi, kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérum elektrolitszintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy az adag csökkentése válhat szükségessé ≥ 3 súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan alkalmazott antiemetikumokkal kezelhetők.

Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata

Gasztrointesztinális (GI) vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt óvatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, antithrombocyta- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gasztrointesztinális megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.

Perifériás neuropathia

A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel adagját 25 mg/m²-ről 20 mg/m²-re kell csökkenteni, > 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).

Anaemia

Anaemiát figyeltek meg kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematokrit-értéket. A 10 g/dl-nél alacsonyabb haemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.

Veseelégtelenség kockázata

Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről számoltak be. Halálos kimenetelű esetekkel is járó veseelégtelenségről számoltak be. Amennyiben ez előfordul, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.

A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérum kreatininszintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 (nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén, a kabazitaxel-kezelést meg kell szakítani.

Légzőrendszeri rendellenességek

Intersticiális pneumoniáról/pneumonitisről és intersticiális tüdőbetegségről számoltak be, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).

Amennyiben új, vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.

A szívritmuszavarok kockázata

Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az időseknél (≥ 65 év) nagyobb valószínűséggel észlelhetők bizonyos mellékhatások, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az Eleber-kezelés ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin > 3 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 - ≤ 1,5 × ULN vagy GOT [ASAT] > 1,5 × ULN) az adagot módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Interakciók

Együttes alkalmazása erős CYP3A-inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit és meg kell fontolni a kabazitaxel adagjának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Fogamzásgátlás

A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok:

Ez a készítmény 13 térfogat % 542,4 mg 96%-os etanolt (legfeljebb 10 ml sörrel, 4 ml borral megegyező adag) tartalmaz.

A gyógyszerben található kis mennyiségű alkoholnak nincs észlelhető hatása.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A rendszeren metabolizálódik (80-90%) (lásd 5.2 pont).

CYP3A-inhibitorok

Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma koncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a kabazitaxel clearance-ét.

CYP3A-induktorok

Egy erős CYP3A-induktor, a rifampin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC 17%-os csökkenésének felel meg.

Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma koncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek szintén tartózkodniuk kell a közönséges orbáncfű orális alkalmazásától.

Organikus anion transzporter peptid 1B1 (OATP1B1)

In vitro a kabazitaxel az organikus anion transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartán, repaglinid), nevezetesen az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.

Védőoltások

Súlyos vagy végzetes fertőzéseket eredményezhet, amennyiben kemoterápiás szerekkel immunszuppresszált betegeknél élő vagy élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás

A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig.

Terhesség

A kabazitaxel terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben maternotoxikus dózisoknál reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más cytotoxicus szerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.

A kabazitaxel alkalmazása nőknél nem javallott.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt semmilyen funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztráció-rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m² dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek átlagosan 6-7 ciklus kabazitaxel-kezelést kaptak.

A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulási gyakoriságok az alábbiakban, illetve a táblázatos listában találhatóak.

Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%) és a hasmenés (42,1%) a fáradtság (25,0%), és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.

A kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,8%; CARD: 19,8%) a kabazitaxelt kapó betegek. A leggyakoribb (>1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Az összesített elemzésből (n=1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Mindegyik súlyossági fokozat n (%)			> 3 súlyossági fokozat n (%)
		Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Neutropeniás fertőzés/szepszis*		48 (4,4)		42 (3,8)
Szeptikus sokk			10 (0,9)	10 (0,9)
Szepszis		13 (1,2)		13 (1,2)
Cellulitis			8 (0,7)	3 (0,3)
Húgyúti fertőzések		103 (9,4)		19 (1,7)
Influenza		22 (2,0)		0
Cystitis		22 (2,0)		2 (0,2)
Felső légúti fertőzések		23 (2,1)		0
Herpes zoster		14 (1,3)		0
Candidiasis		11 (1,0)		1 (<0,1)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropeniaa*	950 (87,9)			790 (73,1)
Anaemiaa	1073 (99,0)			130 (12,0)
Leukopeniaa	1008 (93,0)			645 (59,5)
Thrombocytopeniaa	478 (44,1)			44 (4,1)
Lázas neutropenia		87 (8,0)		87(8,0)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység			7 (0,6)	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy	192 (17,6)			11 (1,0)
Dehidráció		27 (2,5)		11 (1,0)
Hyperglykaemia		11 (1,0)		7 (0,6)
Hypokalaemia			8 (0,7)	2 (0,2)
Pszichiátriai kórképek	Insomnia		45 (4,1)		0
Szorongás		13 (1,2)		0
Zavart állapot		12 (1,1)		2 (0,2)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dysgeusia		64 (5,9)		0
	Ízérzés zavara		56 (5,1)		0
Perifériás neuropathia		40 (3,7)		2 (0,2)
Perifériás szenzoros neuropathia		89 (8,2)		6 (0,5)
Polyneuropathia			9 (0,8)	2 (0,2)
Paraesthesia		46 (4,2)		0
Hypaesthesia		18 (1,6)		1 (<0,1)
Szédülés		63 (5,8)		0
Fejfájás		56 (5,1)		1 (<0,1)
Letargia		15 (1,4)		1 (<0,1)
Ischias			9 (0,8)	1 (<0,1)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Conjunctivitis		11 (1,0)		0
Fokozott könnyelválasztás		22 (2,0)		0
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Fülzúgás			7 (0,6)	0
Vertigo		15 (1,4)		1 (<0,1)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*	Pitvarfibrilláció		14 (1,3)		5 (0,5)
Tachycardia		11 (1,0)		1 (<0,1)
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio		38 (3,5)		5 (0,5)
Mélyvénás thrombosis		12 (1,1)		9 (0,8)
Hypertonia		29 (2,7)		12 (1,1)
Orthostaticus hypotensio			6 (0,5)	1 (<0,1)
Hőhullámok		23 (2,1)		1 (<0,1)
Kipirulás			9 (0,8)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe		97 (8,9)		9 (0,8)
Köhögés		79 (7,2)		0
Oropharyngealis fájdalom		26 (2,4)		1 (< 0,1)
Pneumonia		26 (2,4)		16 (1,5)
Tüdőembólia		30 (2,7)		23 (2,1)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	460 (42,1)			51 (4,7)
	Hányinger	347 (31,8)			14 (1,3)
Hányás	207 (19,0)			14 (1,3)
Székrekedés	202 (18,5)			8 (0,7)
Hasi fájdalom		105 (9,6)		15 (1,4)
Emésztési zavarok		53 (4,9)		0
Felhasi fájdalom		46 (4,2)		1 (< 0,1)
Aranyeres csomók		22 (2,0)		0
Gastroesophagealis reflux betegség		26 (2,4)		1 (< 0,1)
Rectalis vérzés		14 (1,3)		4 (0,4)
Szájszárazság		19 (1,7)		2 (0,2)
Haspuffadás		14 (1,3)		1 (< 0,1)
Stomatitis		46 (4,2)		2 (0,2)
Ileus*			7 (0,6)	5 (0,5)
Gastritis			10 (0,9)	0
Colitis*			10 (0,9)	5 (0,5)
Gastrointestinalis perforatio			3 (0,3)	1 (<0,1)
Gastrointestinalis vérzés			2 (0,2)	1 (<0,1)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia		80 (7,3)		0
Száraz bőr		23 (2,1)		0
Erythema			8 (0,7)	0
Köröm-rendellenesség		18 (1,6)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájdalom	166 (15,2)			24 (2,2)
Ízületi fájdalom		88 (8,1)		9 (0,8)
Végtagfájdalom		76 (7,0)		9 (0,8)
Izomgörcsök		51 (4,7)		0
Izomfájdalom		40 (3,7)		2 (0,2)
Váz-izom eredetű mellkasi fájdalom		34 (3,1)		3 (0,3)
Izomgyengeség		31 (2,8)		1 (0,2)
Deréktáji fájdalom		17 (1,6)		5 (0,5)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut veseelégtelenség		21 (1,9)		14 (1,3)
Veseelégtelenség			8 (0,7)	6 (0,5)
Dysuria		52 (4,8)		0
Vese kólika		14 (1,3)		2 (0,2)
Haematuria	205 (18,8)			33 (3,0)
Pollakisuria		26 (2,4)		2 (0,2)
Hydronephrosis		25 (2,3)		13 (1,2)
Vizeletretenció		36 (3,3)		4 (0,4)
Vizelettartási zavarok		22 (2,0)		0
Húgyvezeték elzáródás			8 (0,7)	6 (0,5)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Kismedencei fájdalom		20 (1,8)		5 (0,5)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	333 (30,5)			42 (3,8)
Gyengeség	227 (20,8)			32 (2,9)
Láz		90 (8,2)		5 (0,5)
Perifériás oedema		96 (8,8)		2 (0,2)
Nyálkahártya gyulladások		23 (2,1)		1 (<0,1)
Fájdalom		36 (3,3)		7 (0,6)
Mellkasi fájdalom		11 (1,0)		2 (0,2)
Oedema			8 (0,7)	1 (<0,1)
Hidegrázás		12 (1,1)		0
Rossz közérzet		21 (1,9)		0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömegcsökkenés		81 (7,4)		0
Emelkedett GOT (ASAT)-szint		13 (1,2)		1 (<0,1)
Transzaminázok szintjének emelkedése			7 (0,6)	1 (<0,1)

^a laboratóriumi értékek alapján

^* lásd az alábbiakban részletezve

Kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események

A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A laboratóriumi adatok alapján a ≥3 súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2 és 8.6% között változott.

A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg az egyéb betegek 12,8%-ánál jelentették.

Szívbetegségek és arrhythmiák

Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%-nál lépett fel ≥ 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥ 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szakember szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria

Az összesített elemzések alapján a haematuria - valamennyi súlyossági fokozat - gyakorisága 25 mg/m² adag mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), mint például a betegség progressziója, műszer okozta sérülés, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak.

Egyéb laboratóriumi eltérések

Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥ 3 súlyossági fokozatú anaemia, az emelkedett GOT (ASAT), GPT (ALAT) és bilirubin érték előfordulása rendre 12%, 1,3%, 1,0% és 0,5% volt.

Emésztőrendszeri zavarok

Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek

Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).

Gyermekek és serdülők

Lásd 4.2 pont.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m²-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥ 5%-kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%), és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%) A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása 5%-kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelőszuppresszió és a gyomor-, bélrendszeri rendellenességek.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04

Hatásmechanizmus:

A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel-érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztata rákban szenvedő, korábban docetaxel tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS (amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén [PSA] progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥ 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill-Melzack féle kérdőív PPI [Present Pain Intesity] fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapító pontrendszer [AS-Analgesic Score] segítségével értékelték) és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítók adagjának [AS] emelése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥ 50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m² dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m² dózisban alkalmazott mitoxantron terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztráció-rezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es performance státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophyl granulocyta > 1500/mm³, thrombocyta > 100 000/mm³, haemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, összbilirubin < 1× ULN, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) < 1,5 × ULN.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás állnak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszokat és az ECOG-performance státuszt (0-2), kiegyensúlyozott volt a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év volt (46-92 közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% feketebőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok átlagos száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátor-csoportban.

A teljes túlélési idő lényegesen hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m² kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49-1,86]).

3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztráció-rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

	Kabazitaxel + prednizon n = 378	Mitoxantron + prednizon n = 377
Teljes túlélés
Elhalálozott betegek száma (%)	234 (61,9%)	279 (74%)
Átlagos túlélés (hónap) (95%-os CI)	15,1 (14,1 ‒ 16,3)	12,7 (11,6 ‒ 13,7)
Relatív hazárd (HR)1 (95% CI)	0,70 (0,59 ‒ 0,83)
p-érték	< 0,0001

¹A Cox modell segítségével becsült HR; kevesebb, mint 1 értékű kockázati arány a kabazitaxel javára.

1. ábra: Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)

A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4-3,0) hónap vs. 1,4 (1,4-1,7), HR (95%-os CI)-0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6-19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6-7,2),

p = 0,0005.

A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1-7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2-4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA válasz (95%-os CI: 33,9-44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében.

Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt-elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztráció-rezisztens, metasztatizáló, prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelési séma szerint kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m² (n = 602) vagy 20 mg/m² kabazitaxel adagra (n = 598). A teljes túlélés (Overall survival=OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m²es kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/ m² kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat).

A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA válasz a 25 mg/m² kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m² kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m²-es adaggal kezelteknél, mint a 25 mg/m²-es adaggal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25 – 1,393).

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor és fájdalom válasz, tumor és fájdalom rosszabbodása, és a FACT-P (Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate) 4 alkategóriája tekintetében.

4. táblázat - Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon

(Kezelési szándék szerinti analízis) – Hatásossági elsődleges végpont

	CBZ20+PRED	CBZ25+PRED
	n = 598	n = 602
Teljes túlélés
Halálesetek száma, n (%)	497 (83,1%)	501 (83,2%)
Átlagos túlélés (95%-os CI)	13,4 (12,19 – 14,88)	14,5 (13,47 – 15,28)
(hónapok) Relatív hazárda
CBZ25+PRED képest	1,024	-
1-oldalas 98,89%-os UCI	1,184	-
1-oldalas 95%-os LCI	0,922	-

CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednizon/Prednizolon CI=konfidencia intervallum, LCI=konfidencia intervallum alsó hatérértéke, UCI= konfidencia intervallum felső hatérértéke

^aRelatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m² kabazitaxelnek a 25 mg/m² kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m² kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m²-es adagjának jobb biztonságossági profilját mutatta.

4. táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon

	CBZ20+PRED n=580	CBZ25+PRED n=595
Kezelési ciklusok száma (medián érték)/ a kezelések időtartama (medián érték)	6/18 hét	7/21 hét
Csökkentett adagot kapó betegek száma n (%)	20 – 15 mg/m2: 58 (10,0%) 15 – 12 mg/m2: 9 (1,6%)	25 – 20 mg/m2: 128 (21,5%) 20 – 15 mg/m2: 19 (3,2%) 15 – 12 mg/m2: 1 (0,2%)
Minden súlyossági fokú mellékhatásoka (%)
Hasmenés	30,7	39,8
Hányinger	24,5	32,1
Fáradtság	24,7	27,1
Haematuria	14,1	20,8
Asthenia	15,3	19,7
Étvágycsökkenés	13,1	18,5
Hányás	14,5	18,2
Székrekedés	17,6	18,0
Hátfájás	11,0	13,9
Klinikai neutropenia	3,1	10,9
Húgyúti fertőzés	6,9	10,8
Perifériás szenzoros neuropathia	6,6	10,6
Dysgeusia	7,1	10,6
≥ 3-as súlyossági fokú mellékhatásokb (%)
Klinikai neutropenia	2,4	9,6
Lázas neutropenia	2,1	9,2
Haematologiai eltérésekc (%)
≥ 3-as súlyossági fokú neutropenia	41,8	73,3
≥ 3-as súlyossági fokú anaemia	9,9	13,7
≥ 3-as súlyossági fokú thrombocytopenia	2,6	4,2

CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m², PRED=prednizon/prednizolon

^a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások

^b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3súlyossági fokú mellékhatások

^c Laboratóriumi értékek alapján

Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktívkontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m² kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 mg prednizont/prednizolont (n=129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n=126). A 2. prosztatarák munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]) definíciója szerint a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt az elsődleges végpont.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA válasz és a tumorválasz.

A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%-ának ECOG teljesítmény státusza 0-1 volt medián Gleason pontszáma pedig 8. A betegek 61%-a kapott korábban androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.

A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).

6. táblázat - A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) – radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)

	Kabazitaxel + prednizon/prednizolon + G-CSF n=129	Androgén-receptort célzó kezelés: abirateron + prednizon/prednizolon vagy enzalutamid n=126
Az események száma a zárás (cut-off) időpontjában (%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI)	95 (73,6%) 8,0 (5,7-9,2)	101 (80,2%) 3,7 (2,8-5,1)

Relatív hazárd (RH) (95%-os CI) 0,54 (0,40-0,73)

p-érték¹ < 0,0001

¹stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05

2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbével

ábrázolva (ITT populáció)

A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik

A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39-0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél és 0,48 (95%-os CI: 0,32-0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél.

A kabazitaxel statisztikailag jobb volt az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfavédett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel karon versus 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,64, 95%-os CI: 0,46-0,89; p=0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel karon versus 2,7 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,52; 95%-os CI: 0,40-0,68), a megerősített PSA választ (36,3% a kabazitaxel karon versus 14,3% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel karon versus 11,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,004).

A 25 mg/m² adagban alkalmazott kabazitaxel CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel karon és 46,0% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. A ≥3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitxel karon és 37,1% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegek nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a kabazitaxel karon és 8,1% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegeknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a kabazitaxel karon és 10,5% volt androgén-receptort célzó kezelési karon.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostata carcinoma indikációjában

(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A kabazitaxel-kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermekgyógyászati betegnél (4 - 18 évesek a vizsgálat I. fázisú részében, és 3 – 16 évesek a vizsgálat II. fázisú részében) értékelték. A II. fázisú rész nem bizonyította a monoterápiában 30 mg/m² dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (DIPG = diffuse intrinsic pontine glioma) és high grade gliomában (HGG = high grade glioma) szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlő carcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostata carcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy háromhetente 10-30 mg/m² adagban kabazitaxel-kezelésben részesültek.

Felszívódás

^{25 mg/m2} kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostata carcinomás ^{betegeknél (n = 67) a C}_max ^{226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (T}_max^{). Az átlagos AUC 991 ng•h/ml volt (CV 34%).}

Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózis arányosságban 10-30 mg/m² adagokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).

Eloszlás

^{A megoszlási térfogat (V}ss^{) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m2 egy 1,84 m2} medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén).

In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89-92% volt, és 50 000 ng/ml-ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL,

69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90 és 0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.

Biotranszformáció

A kabazitaxel extenzíven metabolizálódik a májban (> 95%), főleg a CYP3A-izoenzim által (80-90%-ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O—demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.

In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m² egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolam, egy CYP3A kontroll-szubsztrát, plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.

Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9- és CYP3A-szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.

A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikus kation transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) (metotrexát) és az organikus anion transzport polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol-17-béta-glükuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m² adagnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázatának előfordulása in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-transzporterekkel, nevezetesen az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A [¹⁴C]-kabazitaxel 25 mg/m² adagjának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott adag mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott adag 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott adagnak kevesebb, mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).

A kabazitaxel 48,5 l/h magas plazma-clearance-t (26,4 l/h/m² egy 1,84 m² medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis során 65 éves és annál idősebb 70 betegnél (57 beteg 65-75 év között és 13 beteg 75 év felett) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Májkárosodás:

A kabazitaxel elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik.

Egy 43, kizárólag májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1 - ≤ 1,5 × ULN vagy AST > 1,5 × ULN) vagy közepes fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 - ≤3,0 × ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisa 20 mg/m², illetve 15 mg/m² volt.

Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3 × ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel adagját csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A kabazitaxel ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (az adag 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepes fokú vesekárosodásban (30-50 ml/perc kreatinin-clearance) és 59 enyhe vesekárosodásban (50-80 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, az enyhe - közepes vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normális (8 beteg), valamint közepes mértékben (8 beteg) vagy súlyosan károsodott (9 beteg) vesefunkciójú szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m² kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél alacsonyabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak a következők voltak: a májban arteriolaris/periarteriolaris necrosis, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatok során nem, de patkányokban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél magasabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: subcapsuláris lencserost vizenyővel/degenerációval járó szembetegségeket. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak.

Kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. Nem bizonyult klasztogénnek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszóma aberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát) és patkányokkal végzett in vivo teszt során fokozta a micronucleus képződést. Ezek az (aneugén mechanizmuson keresztüli) genotoxicitási eredmények együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulin-depolimerizáció gátlása).

A kabazitaxel nem érintette a párzási képességet vagy a termékenységet a kezelt hím patkányoknál. Azonban ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák atrophiáját figyelték meg patkányokban, és a herék degenerációját (minimális epithelialissejt-necrosis a mellékherében) kutyákban. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró adagban kaptak kabazitaxelt.

A 6-17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányokban a kabazitaxel az anyai toxicitáshoz kapcsolódó embryofoetális toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testsúly formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró adagban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányokban átjutott a placentán.

Patkányokban a kabazitaxel és metabolitjai a 24 órán át adott adag mintegy 1,5%-áig kiválasztódnak az anyatejbe.

A környezeti ártalmak értékelése (ERA)

A környezeti ártalmakat értékelő vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem veszélyezteti jelentős mértékben a vízi környezetet (lásd 6.6 pontot a fel nem használt készítmények megsemmisítésére vonatkozóan).

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Koncentrátum

Poliszorbát 80

Citromsav

Oldószer

96%-os etanol

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához nem alkalmazhatóak PVC infúziós zsákok vagy palackok, vagy poliuretán infúziós szerelékek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek

3 év

Az injekciós üveg felbontása után

A koncentrátumot és az oldószert tartalmazó injekciós üveg tartalma felbontás után azonnal felhasználandó. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős.

A koncentrátum oldószerrel történő kezdeti felhígítását követően

Az alkalmazás alatti kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (15 °C-30 °C) bizonyítottan 30 perc. Mikrobiológiai szempontból az elkészített koncentrátum-oldószer keveréket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős.

Az infúziós zsákban/palackban történő végső hígítást követően

Az oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása környezeti hőmérsékleten tárolva 8 órán át (beleértve az 1 órás infúziós időt), hűtve (beleértve az 1 órás infúziós időt) 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy csomag egy injekciós üveg koncentrátumot és egy injekciós üveg oldószert tartalmaz:

• Koncentrátum: 1,5 ml koncentrátum egy 15 ml-es átlátszó injekciós üvegben (I-es típusú) 20 mm -es szürke klorobutil fluorotek bevonatú gumidugóval, 20 mm-es alumínium lepattintható védőlappal ellátva. Mindegyik 1,5 ml névleges térfogatú injekciós üveg 60 mg kabazitaxelt tartalmaz (töltet térfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml). Ezt a töltet térfogatot az Eleber fejlesztése során határozták meg a premix elkészítése során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy az Eleber-hez való oldószer teljes tartalmával történő hígítás után 6 ml minimálisan kinyerhető 10 mg/ml Eleber premix oldatot kapjunk, ami megfelel a feltüntetett 60 mg/injekciós üveg mennyiségnek.

• Oldószer: 4,5 ml oldószer egy 15 ml-es átlátszó injekciós üvegben (I-es típusú) szürke klorobutil fluorotek bevonatú gumidugóval, 20 mm-es alumínium lepattintható védőlappal ellátva. Mindegyik injekciós üveg névleges térfogata 4,5 ml (töltet térfogat: 5,67 ml). Ezt a töltet térfogatot a fejlesztés során határozták meg és ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a 60 mg Eleber-hez való oldószer teljes tartalmával történő hígítás után 10 mg/ml koncentrációjú Eleber premix oldatot kapjunk.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Eleber elkészítése és adagolása csak cytotoxicus szerek kezelésére kiképzett személyzet által végezhető. Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan az Eleber oldatok kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben az Eleber az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

Mindig hígítsa fel az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot a teljes mellékelt oldószerrel, mielőtt az infúziós oldathoz adná.

A keverés és hígítás előtt figyelmesen olvassa el ezt az EGÉSZ szakaszt. Az Eleber-t beadás előtt KÉTSZER kell hígítani. Kövesse az elkészítésre vonatkozó alábbi utasításokat.

Megjegyzés: Mind az Eleber 60 mg/1,5ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (töltet térfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml), mind az oldószert tartalmazó injekciós üveg (töltet térfogat: 5,67 ml) töltetrámérést tartalmaz a készítés során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a mellékelt oldószer TELJES tartalmával történő hígítást követően az oldat 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz.

A következő kétlépéses hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.

1. lépés: Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum kezdeti hígítása a mellékelt oldószerrel.

1.1 lépés

Ellenőrizze a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és a mellékelt oldószert. A koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben lévő oldatnak és az oldószernek tisztának kell lennie.

1.2 lépés

Az injekciós üveget részben felfordítva, t űvel ellátott fecskendőt használva, aszeptikus módon szívja fel a mellékelt oldószer teljes tartalmát.

1.3 lépés

A fecskendő teljes tartalmát fecskendezze a megfelelő koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegbe.

Ahhoz, hogy amennyire csak lehetséges csökkentse a habzást, az oldószer befecskendezésekor irányítsa a tűt a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg belső falára, és lassan fecskendezze be.

Feloldás után a kapott oldat 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz.

1.4 lépés

T ávolítsa el a fecskendőt és a tűt, és manuálisan, ismétlődő mozdulatokkal, óvatosan felfordítva keverje össze mindaddig, amíg egy tiszta homogén oldatot nem kap. Ez körülbelül 45 másodpercig tarthat.

1 .5 lépés

Hagyja ezt az oldatot körülbelül 5 percig állni, majd ellenőrizze, hogy az oldat homogén és tiszta-e.

Az normális, ha még ezután is megmarad a hab.

Az így kapott koncentrátum-oldószer keverék 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz (legalább 6 ml beadható térfogatú oldat). A második hígítást azonnal (1 órán belül) el kell végezni, a 2. lépésben részletezettek szerint.

Az előírt adag beadásához egynél több koncentrátum-oldószer keverékre is szükség lehet a beteg számára.

2. lépés: Oldatos infúzióvá történő második (végső) hígítás

2.1 lépés

Aszeptikus módon szívja ki a koncentrátum-oldószer keverékből (10 mg/ml kabazitaxel) a szükséges mennyiséget egy beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendővel. Példaként, egy 45 mg-os Eleber adaghoz például az 1. lépés során elkészített koncentrátum-oldószer keverékből 4,5 ml-re lenne szükség.

Mivel az oldatot tartalmazó üveg falán hab lehet, az 1. lépésben leírt elkészítést követően, az oldat felszíváskor célszerű a tűt a középpont felé irányítani.

2.2 lépés

Fecskendezze az oldatot egy 5%-os glükóz oldatos infúziót vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó PVC-mentes infúziós tartályba. Az elkészített infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26 mg/ml között kell lenni.

2.3 lépés

Távolítsa el a fecskendőt, és manuálisan, ringató mozdulatokkal keverje össze az infúziós zsák vagy palack tartalmát.

2.4 lépés

Mint minden parenterális készítményt, az elkészített infúziós oldatot az alkalmazás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Mivel az infúziós oldat túltelített, idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az infúziós oldat nem használható fel, és meg kell semmisíteni.

Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Mindazonáltal a felhasználhatóság ideje a 6.3 pontban leírt különleges tárolási körülmények között hosszabb lehet.

Egy 0,22 mikrométer névleges pórusméretű (0,2 mikrométeresként is ismert) az infúziós szerelékbe épített szűrő alkalmazása ajánlott az infúzió adásakor.

Ne használjon PVC infúziós tartályokat vagy poliuretán infúziós szereléket az Eleber elkészítésekor és alkalmazásakor.

Az Eleber a felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23867/01 1×1,5 ml koncentrátum I-es típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegben + 1×4,5 ml oldószer I-es típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegben

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 28.

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. november 15.