ELIDEL 10 mg/g krém betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Elidel 10 mg/g krém

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A krém 10 mg pimekrolimuszt tartalmaz grammonként.

Ismert hatású segédanyagok

A krém 10 mg benzil-alkoholt, 40 mg cetil-alkoholt, 40 mg sztearil-alkoholt és 50 mg propilénglikolt (E 1520) tartalmaz grammonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Fehéres, homogén krém.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A 3 hónapos vagy ennél idősebb, enyhe vagy közepesen súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegek kezelése, akiknél a lokális kortikoszteroidokkal történő kezelés nem javasolt vagy nem lehetséges. Ilyen eset lehet:

• intolerancia a helyi kortikoszteroidok iránt,

• helyi kortikoszteroidok hatástalansága,

• arcon és nyakon történő alkalmazás (ahol nem javasolt a kortikoszteroidokkal hosszú időn keresztül végzett időszakos kezelés).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Elidel­kezelést az atópiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében járatos orvosnak kell elkezdenie.

Az Elidel krém az atópiás ekzema jeleinek és tüneteinek rövid távú kezelésére alkalmazható, valamint időszakosan hosszú távon a fellángolásokhoz vezető progresszió megelőzésére.

Az Elidel­kezelést az atópiás dermatitis jeleinek és tüneteinek első megjelenésekor kell elkezdeni. Az Elidel­t csak az atópiás dermatitis által érintett területekre szabad felvinni. A pimekrolimuszt a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni, a betegség fellángolása alatt. A betegnek, illetve a gondviselőnek abba kell hagynia a pimekrolimusz alkalmazását, amikor a jelek és tünetek megszűnnek. A kezelés időszakos, rövid távú legyen és ne folyamatos.

Ha 6 hetes kezelés során nincs javulás vagy a betegség tünetei rosszabbodnak, a kezelést fel kell függeszteni. Az atópiás dermatitis diagnózisát újra kell értékelni, és fontolóra kell venni a további választható terápiás lehetőségeket.

Felnőttek

Az Elidel-t naponta két alkalommal szükséges az érintett bőrre vékonyan felkenni, majd gyengéden, teljesen bedörzsölni. Minden érintett bőrterületet feltisztulásig kell kezelni a pimekrolimusszal, majd abba kell hagyni a kezelést.

Az Elidel valamennyi bőrterületre alkalmazható, beleértve a fejet, arcot, nyakat és a hajlatokat, kivéve a nyálkahártyákat. Az Elidel okklúziós kötés alatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Az atópiás dermatitis (ekzema) hosszú tartamú kezelése során az Elidel-t az atópiás dermatitis jeleinek és tüneteinek első megjelenésekor alkalmazni kell, hogy a betegség fellángolását megelőzzék. Az Elidel-t naponta kétszer kell alkalmazni. Emolliensek használhatók az Elidel alkalmazása után közvetlenül.

Gyermekek

3–23 hónapos csecsemők és kisgyermekek, 2 és betöltött 12. életév közötti gyermekek, illetve 12 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők részére az adagolás és alkalmazás ugyanolyan, mint a felnőtteké.

Idősek

Atópiás dermatitist (ekzemát) 65 éves kor feletti betegeknél csak ritkán figyelnek meg. Az Elidel krémmel végzett klinikai vizsgálatokban nem volt elégséges számú beteg ebből a korcsoportból annak megállapításához, hogy másképpen reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek.

Az alkalmazás módja

Az Elidel-t naponta kétszer, vékonyan kell felvinni az érintett bőrterületre.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával (pimekrolimusszal) vagy más makrolaktámmal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pimekrolimusz-krém nem alkalmazható a veleszületett vagy szerzett immundeficienciában szenvedő, illetve immunszuppressziót okozó kezelésben részesülő betegek esetében.

A bőr helyi immunválaszára és a rosszindulatú bőrelváltozások előfordulási gyakoriságára kifejtett hosszú távú hatása nem ismert. A pimekrolimusz malignus vagy premalignus bőrelváltozások kezelésére nem alkalmazható.

A pimekrolimusz nem alkalmazható acut cutan vírusfertőzés által érintett területen (herpes simplex, bárányhimlő).

Felülfertőzött atópiás dermatitisben az Elidel hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták. Az Elidel­kezelés megkezdése előtt az érintett terület infekcióját meg kell szüntetni.

Bár az atópiás dermatitises betegeknél gyakoribbak a felületes bőrfertőzések, mint pl. az ekzema herpeticum (Kaposi-féle varicelliform eruptio), a pimekrolimusz­kezelés is fokozhatja a bőr herpes simplex infekciójának vagy az ekzema herpeticumnak (mely hólyagos, erosiv laesiók gyors terjedéseként jelenik meg) kockázatát. Herpes simplex bőrfertőzés esetén a pimekrolimusz­kezelést a fertőzés helyén abba kell hagyni, amíg a vírusfertőzés nem szűnik meg.

Súlyos atópiás dermatitisben szenvedő betegeknél nagyobb kockázata lehet a bakteriális infekciónak (impetigo) a pimekrolimusz­kezelés alatt.

Az Elidel az alkalmazás helyén enyhe átmeneti reakciót válthat ki: melegséget vagy égő érzést (lásd 4.8 pont). Ha az alkalmazás helyén kialakuló reakció súlyos, mérlegelni kell a terápiás előny/kockázat arányt.

Kerülni kell, hogy a készítmény szembe, nyálkahártyákra jusson. Amennyiben a krém véletlenül az említett területekre kerül, azt le kell törölni és/vagy bő vízzel lemosni.

Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket a megfelelő napfényvédelmi intézkedésekre, így a napon töltött idő minimalizálására, fényvédők alkalmazására és a megfelelő fedőruházat viselésére (lásd 4.5 pont).

Az Elidel krém hatóanyaga a pimekrolimusz, amely egy kalcineurin­gátló vegyület. Szervátültetetésen átesett betegeknél a kalcineurin­gátlók szisztémás alkalmazását követő hosszú távú szisztémás fokozott immunszuppresszió a lymphomák és rosszindulatú bőrelváltozások kialakulásának megnövekedett kockázatával járt.

Rosszindulatú elváltozások – beleértve a cutan és egyéb típusú lymphomákat, illetve a bőr daganatos megbetegedéseit – eseteiről számoltak be a pimekrolimusz-krémet alkalmazó betegek körében (lásd 4.8 pont). Mindamellett az Elidel krémmel kezelt atópiás dermatitisben szenvedő betegek szisztémás pimekrolimusz-szintje nem volt szignifikáns.

Klinikai vizsgálatokban 1544 betegből 14-nél (0,9%) számoltak be lymphadenopathiáról az Elidel 10 mg/g krém alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A lymphadenopathia ezen esetei általában fertőzéssel összefüggésbe hozhatóak voltak, és a megfelelő antibiotikus kezelésre megszűntek. Ezen 14 eset többsége vagy tisztázott etiológiájú volt, vagy ismert módon rendeződött. Amennyiben az Elidel 10 mg/g krém alkalmazása idején egy betegnél lymphadenopathia alakul ki, ennek etiológiáját ki kell vizsgálni. A lymphadenopathia egyértelmű etiológiájának hiánya esetén, illetve ha akut mononucleosis infectiosa áll fenn, a pimekrolimusz-kezelést fel kell függeszteni. Lymphadenopathia jelentkezése esetén a beteget monitorozni kell a lymphadenopathia rendeződésének biztosítása érdekében.

A szisztémás expozíció kockázata szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegcsoportok

Netherton‑szindrómában szenvedő betegeknél az Elidel krémet nem vizsgálták. A pimekrolimusz fokozott szisztémás felszívódásának lehetősége miatt ilyen betegeknél az Elidel alkalmazása nem ajánlott.

Erythrodermiás betegeknél a pimekrolimusz-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ilyen betegeknél alkalmazása nem ajánlott.

Az Elidel okklúziós kötés alatti alkalmazását nem vizsgálták, ilyen kezelés nem ajánlott.

Súlyosan gyulladt és/vagy károsodott bőrű betegek esetében a szisztémás koncentrációk magasabbak lehetnek.

Az Elidel cetil-alkoholt és sztearil-alkoholt tartalmaz, amelyek helyi bőrreakciót okozhatnak (pl. kontakt dermatitis).

Az Elidel 10 mg benzil-alkoholt tartalmaz grammonként. A benzil-alkohol allergiás reakciót és enyhe helyi irritációt okozhat.

Az Elidel 50 mg propilénglikolt (E 1520) tartalmaz grammonként, amely bőrirritációt okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pimekrolimusz és más gyógyszerek közti kölcsönhatásokat szisztematikusan nem vizsgálták. A pimekrolimuszt kizárólag a CYP 450 3A4 metabolizálja. Az abszorbció minimális mértékéből adódóan valószínűtlen, hogy a pimekrolimusz és a szisztémásan adott gyógyszerek között interakció fordulhatna elő (lásd 5.2 pont).

Jelen adatok szerint a pimekrolimusz együtt adható antibiotikumokkal, antihisztaminokkal és (orális/nazális/inhalációs) kortikoszteroidokkal.

Minimális felszívódása miatt az Elidel a vakcinációk hatását szisztémásan vélhetően nem befolyásolja. Kiterjedt betegség esetén a vakcinációt a kezelésmentes időszakban javasolt alkalmazni.

A pimekrolimusz vakcináció helyén történő alkalmazását a helyi reakciók fennállása alatt nem vizsgálták, ezért nem ajánlott. Egy, a beválogatás időpontjában 3 hónapos és <12 hónapos kor közötti, enyhe vagy közepesen súlyos atopiás dermatitisben szenvedő csecsemőkkel végzett 5 éves időtartamú vizsgálatban, amelyben az atopiás dermatitist Elidel krémmel vagy helyi kortikoszteroiddal (topical corticosteroid, TCS) sel kezelték, a résztvevőknél normális immunválaszérés volt megfigyelhető és hatékony immunizáció alakult ki a vakcinaantigénekre (lásd 5.1 pont).

Nincs tapasztalat egyéb, atópiás ekzemában alkalmazott kezeléssel – pl. UVB, UVA, PUVA, azatioprin és ciklosporin A – együtt történő alkalmazásról.

A pimekrolimusz állatoknál nem mutatott fotokarcinogén hatást (lásd 5.3 pont). Ennek ellenére, mivel ezen tény humán gyógyászati relevanciája nem ismert, a pimekrolimusz­kezelés alatt a fokozott ultraibolya sugárzást (UVA, UVB, PUVA kezelést), szoláriumot kerülni kell.

Ritkán kipirulást, kiütést, égő érzést, viszketést vagy duzzanatot figyeltek meg pimekrolimusz-krém alkalmazása mellett történő alkoholfogyasztást követően (lásd 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincs megfelelő adat a pimekrolimusz terhesség nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek – bőrön alkalmazva – sem közvetlen, sem közvetett káros hatásokat nem mutattak a terhességre, az embrionális/foetalis fejlődésére.

Per os alkalmazás állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). A pimekrolimusz helyi alkalmazása során a pimekrolimusz felszívódása minimális (lásd 5.2 pont), ezért a potenciális kockázat embereknél kicsi. Mindazonáltal terhesség alatt a pimekrolimusz nem alkalmazható.

Szoptatás

A pimekrolimusznak az Elidel krém helyi alkalmazását követő, tejbe történő kiválasztódását vizsgáló állatkísérleteket nem végeztek és a szoptatás ideje alatti alkalmazásra vonatkozó humán adatok sincsenek. Nem ismert, hogy a pimekrolimusz kiválasztódik-e az anyatejjel helyi alkalmazás során.

Mivel helyi alkalmazást követően a pimekrolimusz felszívódása minimális (lásd 5.2 pont), ezért a potenciális kockázat embereknél kicsi. A pimekrolimusz csak kellő körültekintéssel alkalmazható szoptató nőknél.

Szoptató nőknél alkalmazható az Elidel krém, de a mell tájékát szigorúan kikerülve, hogy elkerüljük a gyógyszernek az újszülött általi véletlen lenyelését.

Termékenység

A pimekrolimusznak sem a női, sem a férfi termékenységre kifejtett hatásáról nincsenek klinikai adatok (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Elidel nem befolyásolja hátrányosan a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás az alkalmazás helyén jelentkező reakció volt, mely az Elidel­lel kezeltek 19%-ánál jelentkezett, szemben a kontrollcsoport 16%-ával. Ezek a reakciók általában a kezelés legelején jelentkeztek, enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és rövid ideig tartottak.

Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg a lent ismertetett gyakoriságokkal az 1%-os pimekrolimusz-krémmel végzett klinikai vizsgálatok és a spontán jelentések során.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, a leggyakoribbal kezdve, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	molluscum contagiosum
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	anafilaxiás reakció, beleértve annak súlyos formáit is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Ritka	alkoholintolerancia (a legtöbb esetben: kipirulás, kiütés, égő érzés, viszketés vagy duzzanat röviddel alkoholfogyasztást követően)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	bőrfertőzések (folliculitis)
Nem gyakori	furunculus, impetigo, herpes simplex, herpes zoster, herpes simplex dermatitis (ekzema herpeticum), bőr papilloma és az állapot rosszabbodása
Ritka	allergiás reakciók (pl. bőrkiütés, csalánkiütés, angiooedema), a bőr elszíneződése (pl. hipopigmentáció, hiperpigmentáció)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	égő érzés az alkalmazás helyén
Gyakori	alkalmazás helyén jelentkező reakció (irritatio, viszketés, erythema)
Nem gyakori	alkalmazás helyén jelentkező rendellenességek (pl. bőrkiütés, fájdalom, paraesthesia, hámlás, bőrszárazság, oedema)

Forgalomba hozatal után: Rosszindulatú elváltozások – beleértve a cutan és egyéb típusú lymphomákat, illetve a bőr daganatos megbetegedéseit – eseteiről számoltak be a pimekrolimusz-krémet alkalmazó betegek körében (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően, és klinikai vizsgálatokban történő alkalmazás során lymphadenopathiás eseteket jelentettek, bár a pimekrolimusz‑kezeléssel ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Az 1%-os pikrolimusz-krémmel kezelt 3 hónapos és idősebb gyermekek klinikai biztonságossági adatbázisa széleskörű, ebben rendelkezésre állnak – legfeljebb 5 éves időtartamra vonatkozó – hosszú távú biztonságossági adatok. A csecsemők, gyermekek és serdülők esetében tapasztalt biztonságossági profilok hasonlóak voltak a megfigyelt nemkívánatos események jellege és gyakorisága szerint. A leggyakoribb nemkívánatos események az alkalmazás helyén kialakuló reakciók voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat az Elidel krém túladagolásával kapcsolatban.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei kortikoszteroidok kivételével; ATC kód: D11AH02

Hatásmechanizmus

A pimekrolimusz lipofil, gyulladásgátló aszkomicin típusú makrolaktám-származék, mely sejtszelektíven gátolja a proinflammatorikus citokinek termelését és felszabadulását.

A pimekrolimusz nagy affinitással kötődik a makrofilin-12-höz és gátolja a kalcium-dependens foszfatázt, a kalcineurint. Ennek következtében gátolja a T sejtek gyulladásos citokinjeinek szintézisét.

Farmakodinámiás hatások

Állatmodellekben a pimekrolimusz erős gyulladásgátló hatást mutat helyi vagy szisztémás alkalmazáskor. Az allergiás kontakt dermatitises (ACD) sertés modellben a lokális pimekrolimusz ugyanolyan hatásos, mint a legerősebb kortikoszteroidok. A kortikoszteroidoktól eltérően a pimekrolimusz nem okoz a sertéseknél bőratrophiát, rágcsálóknál nincs hatással a Langerhans-sejtekre.

A pimekrolimusz allergiás kontakt dermatitises rágcsálóknál nem gyengíti a primer immunválaszt és nincs hatással a nyirokcsomókra. A helyileg alkalmazott pimekrolimusz a kortikoszteroidokhoz hasonlóan penetrál a bőrbe, de azoknál sokkal kevésbé hatol át rajta, ami csak kismértékű szisztémás felszívódást jelent.

Összegezve, a pimekrolimusz a kortikoszteroidoktól eltérő bőrszelektív farmakológiai tulajdonságokat mutat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Elidel hatásossági és biztonságossági profilját több mint 2000 betegnél vizsgálták – beleértve 3 hónapos vagy idősebb csecsemőket, gyermekeket, serdülőket és felnőtteket – II. és III. fázisú vizsgálatokban. Közülük több mint 1500-at kezeltek Elidel-lel, és több mint 500-at kontrollként, vivőanyagkrémmel és/vagy helyi kortikoszteroidokkal.

Rövid távú (akut) kezelés

Gyermekek és serdülők: Két, 6 hetes, vivőanyagkontrollos vizsgálatot végeztek, összesen 403, 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekkel és serdülővel. A betegek naponta kétszeri Elidel-kezelést kaptak. A két vizsgálat adatait összevonták.

Csecsemők: Hasonló, 6 hetes vizsgálatot végeztek 186, 3-23 hónapos beteggel.

E három 6 hetes vizsgálat hatásossági eredményei a kezelés végén az alábbiak voltak:

		Gyermekek és serdülők			Csecsemők
Végpont	Kritériumok	Elidel 1% (N=267)	Vivőanyag-krém (N=136)	p-érték	Elidel 1% (N=123)	Vivőanyag-krém (N=63)	p-érték
IGA*	Tiszta vagy csaknem tiszta1	34,8%	18,4%	<0,001	54,5%	23,8%	<0,001
IGA*	Javulás2	59,9%	33%	nem történt	68%	40%	nem történt
Pruritus	Nincs vagy enyhe	56,6%	33,6%	<0,001	72,4%	33,3%	<0,001
EASIº	Összes (átlagos %-os változás)3	-43,6	-0,7	<0,001	-61,8	+7,35	<0,001
EASIº	Fej/nyak (átlagos %-os változás3	-61,1	+0,6	<0,001	-74,0	+31,48	<0,001
* A vizsgáló globális értékelése º Ekzema Area Súlyossági Index (EASI): a klinikai tünetek (erythema, infiltratio, excoriatio, lichenificatio) és az érintett testfelület átlagos %-os változása 1 a p-érték a centrum által stratifikált CMH teszt alapján 2 javulás = a kiindulásinál alacsonyabb IGA 3 a p-érték a 43. napon értékelt EASI ANCOVA értékelése alapján (faktorok: centrumok és kezelések, kovariáns: EASI az 1. napon)

A gyermekek és serdülők 44%-ánál, a csecsemők 70%-ánál a viszketés szignifikánsan javult a kezelés első hetében.

Felnőttek: a közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitis rövid távú (3 hetes) kezelésében az Elidel kevésbé volt hatásos, mint az 0,1%-os betametazon-17-valerát.

Hosszú távú kezelés

Két, atópiás dermatitises betegek hosszú távú kezelését értékelő, kettős vak vizsgálatot végeztek, melybe 713 gyermeket és serdülőt (2 és betöltött 18. életév között) és 251 csecsemőt (3-23 hónapos) vontak be; az Elidel-t alapkezelésként értékeltek ki.

Az Elidel-csoport a viszketés és bőrpír első jelére Elidel-t kapott, hogy az atópiás dermatitis fellángolásig terjedő progresszióját megelőzzék. Lokális, közepes hatású kortikoszteroidot abban az esetben kaptak, ha a súlyos fokú betegség fellángolását Elidel-lel nem sikerült kontrollálni. A kortikoszteroid-kezelés elkezdésekor az Elidel alkalmazását felfüggesztették. A vizsgálat vak jellegét a kontrollcsoportban alkalmazott vivőanyag-krém biztosította.

Mindkét vizsgálat a fellángolások incidenciájának szignifikáns csökkenését mutatta (p<0,001) az 1%-os pimekrolimusz-krémmel végzett kezelés javára; a pimekrolimusz­terápia jobb hatásosságot mutatott valamennyi másodlagos kiértékelés (Ekzema Area Súlyossági Index, IGA, a beteg megítélése) alapján is; a viszketést a pimekrolimusz­kezelés egy héten belül csökkentette. A pimekrolimusz­kezelés mellett szignifikánsan több beteg fejezte be a 6 hónapos vizsgálatot (gyermekek: 61% Elidel vs 34% kontroll, csecsemők: 70% Elidel vs 33% kontroll), illetve a 12 hónapos vizsgálatot (gyermekek: 51% Elidel vs 28% kontroll, csecsemők: 57% vs 28% kontroll) fellángolás nélkül.

Az Elidel csökkentette a helyi kortikoszteroidok alkalmazásának mennyiségét: a pimekrolimusz­kezelés mellett szignifikánsan több beteg nem használt helyi kortikoszteroidokat a 12 hónapos vizsgálat ideje alatt (gyermekek: 57% Elidel vs 32% kontroll, csecsemők: 64% Elidel vs 35% kontroll). A pimekrolimusz hatásossága a kezelés végéig megmaradt.

Hasonló elrendezésű, 6 hónapos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, vivőanyagkontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 192 közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitises felnőttnél. A 24 hetes kezelési periódusban az Elidel-csoportban a napok 14,2 ± 24,2%-án, a kontrollcsoportban 37,2 ± 34,6%-án alkalmaztak lokális kortikoszteroidot (p<0,001). A pimekrolimusz-csoportban a betegek 50%-a, a kontrollcsoportba válogatott betegeknek pedig 24%-a nem tapasztalt fellángolást.

Egy 1 évig tartó, közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitisben szenvedő felnőttekkel végzett kettős vak vizsgálatban a 0,1%-os triamcinolon-acetonid-krém (törzsre, végtagokra) plusz 1%-os hidrokortizon-acetát-krém (arcra, nyakra, hajlatokra) hatását hasonlították össze Elidel-lel. Mindegyiket korlátozás nélkül alkalmazták. A kontrollcsoportban a betegek fele kapott helyi kortikoszteroidot a vizsgálat napjainak több, mint 95%-ában. Ebben a hosszú távú (52 hetes) vizsgálatban a közepesen súlyos-súlyos atópiás dermatitisben szenvedő felnőttek kezelésében a pimekrolimusz kevésbé volt hatásos, mint a 0,1%‑os triamcinolon‑acetonid-krémmel (törzsre, végtagokra) plusz 1%‑os hidrokortizon‑acetát-krémmel (arcra, nyakra, hajlatokra) végzett kezelés.

Hosszú távú biztonságosság

Egy 5 éves, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot végeztek 2418, a beválogatás időpontjában 3 hónapos és <12 hónapos életkor közötti, enyhe, illetve közepes súlyosságú atopiás dermatitisben (AD) szenvedő csecsemővel. Elsődleges célként a biztonságosság összehasonlítása szolgált, a nemkívánatos események, továbbá a kezeléseknek a fejlődő immunrendszerre és a növekedés gyorsaságára kifejtett hatásának értékelése révén. A csecsemőket az Elidel-csoportba (n=1205; rövid távú helyi kortikoszteroid (TCS) kezelésekkel a betegség fellángolásai esetén), illetve egy alacsony/közepes hatékonyságú kortikoszteroid kezelést kapó csoportba (TCS; n=1213) sorolták be véletlenszerűen.

Az Elidelt az enyhe, illetve közepes súlyosságú atopiás dermatitisben szenvedő, a vizsgálat kezdetén 3 hónapos és <12 hónapos közötti korú betegek jól tolerálták. A mellékhatásprofil és gyakoriságok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Nem észleltek károsodást a immunrendszer szisztémás értékelése során, és a pimekrolimusszal, illetve TCS-sel kezelt atopiás dermatitises betegeknél normális immunválaszérést, valamint a vakcinaantigének elleni hatékony immunizációt figyeltek meg. A növekedés gyorsaságában nem volt észlelhető különbség.

Speciális vizsgálatok

A tolerálhatósági vizsgálatok az Elidel sem kontakt szenzibilizáló, fototoxikus vagy fotoszenzibilizáló hatás lehetőségét, sem kumulatív irritációs hatást nem mutattak ki.

Az Elidel emberben atrophiát okozó hatását vizsgálták – 16 egészséges önkéntesnél, 4 héten keresztül – közepes, ill. erős hatású lokális kortikoszteroidokkal (0,1%-os betametazon-17-valerát-krém, 0,1%-os triamcinolon-acetonid-krém), valamint vivőanyagkrémmel összehasonlítva. Mindkét lokális kortikoszteroid szignifikánsan csökkentette a bőr vastagságát (amit echographiával igazoltak) összehasonlítva a pimekrolimusszal és a vivőanyagkrémmel, melyek a bőr vastagságát nem csökkentették.

Gyermekek

A csecsemőkkel, gyermekekkel és serdülőkkel végzett releváns vizsgálatok eredményeit részletesen lásd feljebb ugyanebben a pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Humán adatok

Felszívódás felnőtteknél

A pimekrolimusz szisztémás expozícióját 12 felnőtt atópiás dermatitises beteg naponta kétszer 3 héten át adott Elidel­kezelése során vizsgálták. Az érintett testfelszínük (BSA) 15-59% között volt. A pimekrolimusz vérkoncentrációja 77,5%-ban 0,5 ng/ml alatt maradt, és a minták 99,8%-a 1 ng/ml alatt volt. A legmagasabb mért pimekrolimusz-vérkoncentráció egy betegnél 1,4 ng/ml volt.

Negyven felnőtt beteg esetében, akiknek kiindulási testfelszín-érintettsége 14-62% volt, és legfeljebb egy évig kaptak Elidel-t, a pimekrolimusz-vérkoncentráció 98%-ban 0,5 ng/ml alatt maradt. A maximális vérkoncentráció 0,8 ng/ml volt, ezt két betegnél mérték a kezelés 6. hetében. A 12 hónapos kezelés során a vérkoncentráció nem nőtt egyetlen betegnél sem. Nyolc felnőtt atópiás dermatitises betegben, akiknél mérhető volt az AUC-szint, az AUC_{(0-12 óra)} értékek 2,5–11,4 ng×h/ml között változtak.

Felszívódás csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél

A pimekrolimusz szisztémás expozícióját 58, 3 hónapos–14 éves életkorú gyermeknél vizsgálták, akik közül 41 2 év alatti volt. Az érintett testfelszín a teljes testfelszín 10-92%-a volt. Ezeket a gyermekeket naponta kétszer kezelték Elidel-lel 3 héten át. Ötvennyolc beteg közül 5-öt (8,6%) kezeltek legfeljebb 1 éven át “szükség szerinti” alapon. Közülük 2 beteg volt ≥3–≤6 hónapos, míg 3 beteg >6–≤12 hónapos életkorú.

A pimekrolimusz-vérkoncentráció következetesen alacsony volt, függetlenül a kezelt laesiók kiterjedésétől vagy a kezelés időtartamától, és hasonló tartományban volt, mint a felnőtt betegeknél mért értékek.

A pimekrolimusz-vérkoncentráció a (3–23 hónapos) csecsemők és kisgyermekek kb. 67%-a esetében 0,5 ng/ml alatt, míg 93%-a esetében 2 ng/ml alatt volt.

A ≥3–≤6 hónapos korcsoportban a vérminták 31%-ában a pimekrolimusz-koncentráció 0,5 ng/ml alatt, míg 90%-ában 2,0 ng/ml alatt volt; a legmagasabb vérkoncentráció-érték 4,14 ng/ml volt, amelyet egy olyan mintában mértek, amely a vénapunkció során gyanítottan kontaminálódott.

A >6–≤12 hónapos korcsoportban a vérminták 66%-a tartalmazott 0,5 ng/ml alatti, továbbá 90%-a 2,0 mg/ml alatti pimekrolimusz-vérkoncentrációt; a legmagasabb vérszint 2,6 ng/ml volt, amit egy mintában mértek.

A >12–<24 hónapos kisgyermekek vérmintáinak 80%-ában 0,5 ng/ml alatti, míg 97%-ában 2,0 ng/ml alatti vérkoncentráció-értékeket mértek. A legnagyobb pimekrolimusz-koncentráció ebben a korcsoportban 2,0 ng/ml volt, amelyet egy mintában mértek.

Az 1 évig kezelt 5 gyermeknél (közülük 2 gyermek ≥3–≤6 hónapos, illetve 3 gyermek >6‑≤12 hónapos volt) a vérkoncentráció-értékek következetesen alacsonyak voltak; a legnagyobb vérkoncentráció 1,94 ng/ml volt egy ≥3–≤6 hónapos életkorú beteg mintájában. A vérkoncentráció a kezelés 12 hónapja alatt az idő függvényében egyetlen betegnél sem emelkedett.

A (2–14 éves) gyermekeknél a pimekrolimusz-vérkoncentrációk az összes minta 68%-ában 0,5 ng/ml alatt, míg 99%-ában 2 ng/ml alatt voltak, a legmagasabb vérkoncentráció értéke egy betegnél 2,0 ng/ml volt.

Nyolc gyermeknél (2-14 éves) az AUC_{(0-12 óra)} értékek 5,4 – 18,8 ng×h/ml között változtak. A <40% testfelszín-érintettségű és a ≥ 40% testfelszín-érintettségű betegek kiindulási AUC-értékei hasonlóak voltak.

A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a kezelt maximális testfelszín-érintettség 92% volt, a III. fázisú vizsgálatokban pedig legfeljebb 100%.

Eloszlás

Bőrszelektivitása folytán a helyi alkalmazás után a pimekrolimusz vérszintjei nagyon alacsonyak. A pimekrolimusz metabolizmusa ezért lokális alkalmazás során nem vizsgálható.

In vitro plazmaprotein-kötődési vizsgálatok azt mutatták, hogy a plazmában a pimekrolimusz 99,6%-ban a proteinekhez kötődik. A pimekrolimusz legnagyobb része a plazmában különböző lipoproteinekhez kötődik.

Biotranszformáció

Egészséges alanyoknak radioaktív anyaggal jelzett pimekrolimusz egyszeri per os adása után a változatlan pimekrolimusz volt a fő speciesz a vérben; számos kisebb jelentőségű, mérsékelt polaritású metabolit is jelen volt, melyek főleg O-demetiláció és oxidáció termékei voltak.

In vitro nem lehetett kimutatni a pimekrolimusz metabolizmusát humán bőrben.

Elimináció

Per os alkalmazást követően a hatóanyaghoz kötött radioaktív anyag főként a széklettel (78,4%) ürült, és csak egy igen kis rész (2,5%) jelent meg a vizeletben. A bevitt radioaktivitás 80,9%-át lehetett visszanyerni. Az anyavegyületet nem lehetett kimutatni a vizeletben, és a székletben csak a radioaktivitás 1%-a volt a változatlan pimekrolimusznak tulajdonítható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos ismételt dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási, valamint karcinogenitási vizsgálatok per os alkalmazás során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó mennyiségek esetén mutattak hatásokat, melyeknek elhanyagolható a klinikai jelentőségük. A pimekrolimusznak nincs genotoxikus, antigén, fototoxikus, fotoallergén vagy fotokarcinogén hatása. Dermális alkalmazás során az patkányokon és nyulakon végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatok, illetve az egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak.

Törpemalacoknál egyetlen dermális dózis alkalmazása után (22 órán át, félig okklúzív kötés alatt alkalmazva) a pimekrolimusz biohasznosulása 0,03% volt. A specieszek mennyisége (majdnem kizárólag változatlan pimekrolimusz) a bőrben az alkalmazás helyén 10 napig gyakorlatilag azonos maradt.

Hím és nőstény patkányoknál a reprodukciós szervekre gyakorolt hatás és a nemihormon-funkció változása volt látható, 10 vagy 40 mg/ttkg/nap per os alkalmazása esetén (=a dermális alkalmazás utáni maximális humán expozíció 20‑60‑szorosa) ismételt dózistoxicitási vizsgálat során; ezt a fertilitási vizsgálatok eredményei is mutatják. A nőstények fertilitásra gyakorolt megfigyelhető mellékhatást még nem okozó szint (NOAEL – no observed adverse effect level) 10 mg/ttkg/nap volt (=a dermális alkalmazás utáni maximális humán expozíció 20-szorosa). A nyulakon végzett per os embriotoxicitási vizsgálatban 20 mg/ttkg/nap adag mellett (= a dermális alkalmazás utáni maximális humán expozíció 7-szerese) a maternális toxicitással összefüggően magasabb reszorpciós arány volt megfigyelhető, de az élő foetusok száma nem változott.

Majmokon végzett 39 hetes orális toxikológiai vizsgálatban valamennyi dózis mellett a lymphomák előfordulási gyakoriságának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Néhány állat esetében a gyógyulás jeleit és/vagy a hatások legalább részleges reverzibilitását észlelték az adagolás abbahagyása után. Mivel NOAEL nem állapítható meg, ezért a majmoknál észlelt nem karcinogén koncentráció és a betegek expozíciója közötti biztonsági határ nem mérhető fel. A 15 mg/ttkg/nap LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level – mellékhatást okozó legalacsonyabb szint) melletti szisztémás expozíció az embereknél (gyermekeknél és serdülőknél) megfigyelt legnagyobb maximális expozíció 31‑szerese volt. Az emberekre vonatkozó kockázat nem zárható ki teljesen, mivel a pimekrolimusz-krém hosszú távú alkalmazása mellett a helyi immunszuppresszió kialakulásának valószínűsége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidroxid

vízmentes citromsav

benzil-alkohol

nátrium-cetil-sztearil-szulfát

mono- és digliceridek

sztearil-alkohol

cetil-alkohol

propilénglikol (E 1520)

oleil-alkohol

közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjei

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

A tubus felbontása után: 12 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium tubus belsőleg epoxi-fenol védőlakkal bevonva, csavaros polipropilén kupakkal lezárva.

5 g, 15 g, 30 g, 60 g vagy 100 g krém tubusban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9011/01 1×15 g Al tubusban

OGYI-T-9011/02 1×30 g Al tubusban

OGYI-T-9011/03 1×100 g Al tubusban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. augusztus 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 17.