1. A GYÓGYSZER NEVE

Eltrombopag Stada 25 mg filmtabletta

Eltrombopag Stada 50 mg filmtabletta

Eltrombopag Stada 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Eltrombopag Stada 25 mg filmtabletta

25 mg eltrombopagot tartalmaz eltrombopag-olamin formájában filmtablettánként.

Eltrombopag Stada 50 mg filmtabletta

50 mg eltrombopagot tartalmaz eltrombopag-olamin formájában filmtablettánként.

Eltrombopag Stada 75 mg filmtabletta

75 mg eltrombopagot tartalmaz eltrombopag-olamin formájában filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Eltrombopag Stada 25 mg filmtabletta

Fehér – halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott, megközelítőleg 7 mm átmérőjű filmtabletta. Törési felülete sötétpiros – barna színű.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Eltrombopag Stada 50 mg filmtabletta

Barna színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott, megközelítőleg 9 mm átmérőjű filmtabletta. Törési felülete sötétpiros – barna színű.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Eltrombopag Stada 75 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalon domború felületű, megközelítőleg 10 mm átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eltrombopag Stada primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Az Eltrombopag Stada 6 hónapja vagy annál hosszabb ideje fennálló primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan 1 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Az Eltrombopag Stada felnőttkori thrombocytopenia kezelésére javallott olyan krónikus hepatitis C fertőzésben (HCV) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a thrombocytopenia mértéke a legfontosabb gátló faktora az optimális interferon alapú terápia megkezdésének vagy fenntartásának (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az eltrombopag-kezelést a hematológiai betegségek vagy a krónikus hepatitis C és szövődményeinek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie, és mindvégig felügyelnie.

Adagolás

Az eltrombopag adagolását egyedileg kell meghatározni a beteg vérlemezkeszáma alapján. Az eltrombopag-kezelés célja nem a vérlemezkeszám normalizálása kell, hogy legyen.

Kereskedelmi forgalomban elérhető lehet az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is más néven.

A por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magasabb eltrombopag-expozíciót eredményezhet, mint a tabletta gyógyszerformájú készítmény (lásd 5.2 pont). A tabletta és a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú készítmények közötti váltáskor a thrombocytaszámot 2 hétig hetente monitorozni kell.

Immun (primer) thrombocytopenia

A ≥ 50 000/μl‑es vérlemezkeszám eléréséhez és fenntartásához szükséges legalacsonyabb eltrombopag dózist kell alkalmazni.

A dózismódosítás a vérlemezkeszám-válaszon kell alapuljon. Az eltrombopag nem alkalmazható a vérlemezkeszám normalizálására. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1‑2 héten belül emelkedett, és a kezelés befejezése után 1‑2 héten belül csökkent.

Felnőttek, valamint 6 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők

Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 50 mg. Kelet-/délkelet-ázsiai származású betegeknél a kezelést csökkentett dózissal, napi egyszer 25 mg‑mal kell kezdeni (lásd 5.2 pont).

1–5 éves gyermekek

Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg.

E gyermekek számára más gyógyszerformában is rendelkezésre állnak eltrombopagot tartalmazó gyógyszerek.

Monitorozás és dózismódosítás

Az eltrombopag-kezelés megkezdése után a dózist úgy kell beállítani, hogy a vérlemezkeszám ≥ 50 000/μl legyen, ami a vérzéskockázat csökkentéséhez szükséges érték. A napi dózis nem haladhatja meg a 75 mg‑ot.

Az eltrombopag-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a hematológiai és májfunkciós értékeket, és az eltrombopag adagolását a vérlemezkeszámnak megfelelően kell módosítani, az 1. táblázatban leírtak szerint. Az eltrombopag-kezelés során hetente értékelni kell a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet, a stabil vérlemezkeszám elérésig (≥ 50 000/μl legalább 4 hétig). Ezt követően havonta kell ellenőrizni a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet.

1. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása ITP‑s betegeknél

Vérlemezkeszám	Dózismódosítás vagy válasz
< 50 000/μl, legalább 2 hetes kezelés után	A napi dózist 25 mg‑mal kell emelni, legfeljebb napi 75 mg‑ig*.
≥ 50 000/μl – ≤ 150 000/μl	Az eltrombopagnak és/vagy az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereknek azt a legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni, amellyel fenntartható a vérzés elkerüléséhez vagy csökkentéséhez szükséges vérlemezkeszám.
> 150 000/μl – ≤ 250 000/μl	25 mg‑mal csökkenteni kell a napi dózist. A dóziscsökkentés, valamint a további dózismódosítások hatásának a megítéléséhez 2 hetet kell várni♦.
> 250 000/μl	Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell monitorozni. Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/μl, 25 mg‑mal alacsonyabb napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést.

* A minden második napon 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél a dózist naponta egyszer 25 mg‑ra kell emelni.

^♦ A naponta egyszer 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél mérlegelni kell a napi egyszeri 12,5 mg‑os dózis adását, vagy alternatív megoldásként a minden második napon szedett 25 mg‑os dózis adását.

Az eltrombopag az ITP kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel együtt is adható. Az ITP‑re egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisát úgy kell módosítani, ahogy az klinikailag indokolt, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám túlzott emelkedése az eltrombopag-kezelés alatt.

Legalább 2 hetet szükséges várni, hogy megítélhető legyen a dózismódosítás hatása a beteg vérlemezke-válaszára, mielőtt újabb dózismódosítás jöhet szóba.

A standard eltrombopag-dózismódosítás – növelés vagy csökkentés – naponta egyszer 25 mg.

A kezelés leállítása

Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám napi egyszer 75 mg eltrombopag 4 hétig történő alkalmazása után sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez elegendő szintet.

A betegek állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie. Nem splenectomizált betegeknél ennek ki kell terjednie a lépeltávolítással szembeni értékelésre is. A kezelés felfüggesztése után a thrombocytopenia kiújulhat (lásd 4.4 pont).

Krónikus hepatitis C‑hez (HCV) társuló thrombocytopenia

Amikor az eltrombopagot antivirális szerekkel kombinálva alkalmazzák, a szóban forgó együtt adott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását is figyelembe kell venni, a vonatkozó biztonságossági információk vagy ellenjavallatok minden részletét is beleértve.

Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1 héten belül emelkedett. Az eltrombopag-kezelés célja az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges minimális vérlemezkeszám elérése kell legyen, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ajánlásokkal összhangban. Az antivirális terápia során az eltrombopag-kezelés célja az, hogy fennmaradjon a vérzéses szövődmények kockázatának megelőzéséhez szükséges vérlemezkeszám, amely általában 50 000 ‑ 75 000/μl. A 75 000/μl‑nél magasabb vérlemezkeszám kerülendő. A terápiás célok eléréséhez szükséges legalacsonyabb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám-válaszon kell alapuljon.

Kezdő adagolási rend

Az eltrombopag kezdő dózisa napi egyszer 25 mg kell legyen. Nincs szükség dózismódosításra kelet-/délkelet-ázsiai származású HCV-betegeknél, illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Monitorozás és dózismódosítás

Az eltrombopag napi dózisát kéthetente 25 mg‑mal kell emelni, amíg az szükséges az antivirális terápia megkezdéséhez kellő vérlemezkeszám elérése érdekében. Az antivirális terápia megkezdése előtt hetente vizsgálni kell a vérlemezkeszámot. Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám csökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dózismódosítását el kell kerülni (lásd 2. táblázat).

Az antivirális kezelés során az eltrombopag dózisát szükség szerint úgy kell módosítani, hogy a vérlemezkeszám csökkenése miatt, amely növelheti a vérzés kockázatát a betegeknél, a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen (lásd 2. táblázat). Az antivirális terápia alatt a vérlemezkeszámot az 50 000 – 70 000/μl körüli stabil vérlemezkeszám eléréséig hetente ellenőrizni kell. Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet is. Ha a vérlemezkeszám meghaladja a szükséges célértéket, megfontolandó a napi dózis 25 mg‑mal való csökkentése. Javasolt 2 hétig várni, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen.

A naponta egyszeri 100 mg‑os dózist nem szabad túllépni.

2. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása HCV‑s betegeknél antivirális terápia mellett

Vérlemezkeszám	Dózismódosítás vagy válasz
< 50 000/μl, legalább 2 hetes kezelés után	A napi dózist 25 mg‑mal kell emelni, legfeljebb napi 100 mg‑ig.
≥ 50 000/μl – ≤ 100 000/μl	Az eltrombopag legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni, ami szükséges a peginterferon dóziscsökkentésének elkerüléséhez.
> 100 000/μl – ≤ 150 000/μl	A napi dózist 25 mg‑mal kell csökkenteni. Várni kell 2 hétig, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen♦.
> 150 000/μl	Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell monitorozni. Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/μl, 25 mg‑mal alacsonyabb napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést*.

* A naponta egyszer 25 mg‑ot szedő betegeknél megfontolandó a minden második nap szedett 25 mg dózissal történő újrakezdés.

^♦ Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám lecsökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dóziscsökkentését el kell kerülni.

A kezelés leállítása

Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám 100 mg eltrombopag 2 hétig történő alkalmazása után sem éri el az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges szintet.

Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amikor az antivirális terápia leállításra kerül, indokolt eseteket kivéve. Túlzott vérlemezkeszám-válasz vagy a májfunkciókban észlelt jelentős rendellenességek szintén szükségessé teszik a kezelés leállítását.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg gondos megfigyelése mellett, pl. a szérum-kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknél (Child‑Pugh pontszám ≥ 5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.4 pont).

Amennyiben májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknél az eltrombopag alkalmazását szükségesnek ítélik, a kezdő dózis naponta egyszer 25 mg kell, hogy legyen. A májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag-kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 3 hétig megfigyelés alatt kell tartani.

Nem szükséges dózismódosítás a krónikus HCV‑ben és enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám ≤ 6) szenvedő thrombocytopeniás betegeknél. A krónikus HCV‑s betegeknél, akiknek májkárosodása is van, az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni (lásd 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag-kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 2 hétig megfigyelés alatt kell tartani.

Azoknál az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akiket az invazív beavatkozásra történő előkészítés során, vagy a HCV miatti antivirális kezelés mellett eltrombopaggal kezelnek, fokozott a nemkívánt események kockázata, beleértve a hepatikus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket (TEE‑k) (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Idősek

65 éves és idősebb ITP‑s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban, illetve 85 évesnél idősebb ITP‑s betegek esetén nincs klinikai tapasztalat. Az eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget az eltrombopag biztonságosságát illetően a legalább 65 éves betegek és a fiatalabb betegek között. Más klinikai beszámolók szerint nem volt különbség a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek fokozott érzékenysége (lásd 5.2 pont).

HCV‑s, 75 évesnél idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Kelet-/délkelet-ázsiai betegek

Kelet-/délkelet-ázsiai származású felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél – a májkárosodásban szenvedőket is beleértve – az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg‑os dózissal kell elkezdeni (lásd 5.2 pont).

A betegek vérlemezkeszámát folyamatosan ellenőrizni kell, és a további dózismódosítások esetén a vonatkozó standard előírásokat kell követni.

Gyermekek és serdülők

Az Eltrombopag Stada nem javasolt egy éves kor alatti, ITP‑s gyermekek számára, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan. Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát krónikus HCV‑vel összefüggő thrombocytopeniában szenvedő gyermekek és (18 év alatti) serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát egyéb készítmények, például antacidok, tejtermékek (vagy egyéb, kalciumot tartalmazó élelmiszerek) vagy polivalens kationokat tartalmazó ásványianyag-pótló készítmények (pl. vas, kalcium, magnézium, alumínium, szelén és cink) tartalmazó ásványianyag-pótló készítmények bevétele előtt legalább két órával vagy ezek után legalább négy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azoknál az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő és thrombocytopeniás HCV‑s betegeknél (definíciója: ≤ 35 g/l‑nél alacsonyabb albuminszint vagy ≥ 10 MELD- [Model for End Stage Liver Disease] pontszám), akik eltrombopag-kezelésben részesülnek interferon alapú terápiával kombinációban, fokozott a mellékhatások kockázata, beleértve a potenciálisan halálos hepatikus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket is. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők aránya a placebóval kezelteknél tapasztalthoz képest (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35 g/l), a teljes vizsgálati csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag-kezelést csak az előrehaladott HCV kezelésében tapasztalt orvosnak szabad elkezdenie, és csak abban az esetben, ha a thrombocytopenia vagy az antivirális terápia felfüggesztésének kockázata elkerülhetetlenné teszi a beavatkozást. Ha a kezelést klinikailag indokoltnak tartják, akkor ezeknek a betegeknek a szoros monitorozása szükséges.

Kombináció direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel

A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.

A hepatotoxicitás kockázata

Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8 pont).

Ellenőrizni kell a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) és bilirubinszintjét az eltrombopag-kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában 2 hetente, majd a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1 és OATP1B1‑et, ami indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós teszteket 3‑5 napon belül megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha a GPT-szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3‑szorosára vagy annál magasabbra normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3‑szorosára, vagy a normálérték felső határának 5‑szörösére, a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve, olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzamináz-szintek állnak fenn), és ha az emelkedés:

• progresszív, vagy

• 4 hétig vagy tovább fennáll, vagy

• a direkt bilirubin emelkedésével jár együtt, vagy

• a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepatikus dekompenzáció nyilvánvaló jelei kísérik.

Elővigyázatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. Májkárosodásban szenvedő ITP‑s és SAA‑s betegeknél eltrombopag alkalmazásakor alacsonyabb kezdő dózis alkalmazandó. A májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása szükséges eltrombopag alkalmazásakor (lásd 4.2 pont).

Hepatikus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

Hepatikus dekompenzáció krónikus hepatitis C‑ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD-pontszám áll fenn.

A májcirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepatikus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepatikus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3‑szor nagyobb volt a hepatikus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított aránya tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35 g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható.

Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan vizsgálni kell a hepatikus dekompenzációra utaló jeleket és tüneteket. Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amennyiben hepatikus dekompenzáció miatt az antivirális terápia leállításra kerül.

Thromboticus/thromboemboliás szövődmények

Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955 eltrombopaggal kezelt beteg közül 38‑nál (4%), illetve 484 placebóval kezelt beteg közül 6‑nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, és a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD pontszámmal rendelkező betegeknél 2‑szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE‑k kockázata, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. A betegeknél gondosan vizsgálni kell a TEE‑re utaló jeleket és tüneteket.

A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2 hétig napi egyszeri 75 mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143 felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145 beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egy a portalis vénás rendszerben és egy myocardialis infarctus). A 6 eltrombopaggal kezelt beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény > 200 000/µl vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó dózisától számított 30 napon belül. Az eltrombopag nem javallott krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során.

ITP‑s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten előfordulnak thromboemboliára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan: öröklött (pl. V. vagy Leiden faktor) vagy szerzett (pl. ATIII-hiány, antifoszfolipid-szindróma) kockázati tényezők, előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag-kezelés leállítását (lásd 4.2 pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen eredetű TEE kockázata fennáll.

Egy refrakter SAA‑s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nem azonosítottak TEE esetet, azonban ezeknek az eseményeknek a kockázata nem zárható ki ebben a betegcsoportban, mivel a vizsgált betegszám alacsony volt. Mivel a SAA‑s betegek számára a gyógyszer az engedélyezett legnagyobb dózisban javasolt (150 mg/nap), valamint a reakció természetéből is adódóan, ebben a betegcsoportban TEE bekövetkezhet.

Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh pontszám ≥ 5) ITP‑s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis azonosított kockázatát. Ha a kezelést megfelelőnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Vérzés az eltrombopag-kezelés leállítása után

Az eltrombopag-kezelés befejezése után valószínű a thrombocytopenia kiújulása. Az eltrombopag-kezelés leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2 hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag-kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag-kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytagátló szerek leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag-kezelés leállítása után a vérlemezkeszámot 4 hétig hetente monitorozni kell.

HCV klinikai vizsgálatokban peginterferon, ribavirin és eltrombopag alkalmazásának leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeknél gondosan vizsgálni kell a gastrointestinalis vérzésre utaló jeleket és tüneteket.

Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata

Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin-receptor- (TPO‑R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg.

Az eltrombopag-kezelés elkezdése előtt a kiinduláskor fennálló kóros sejtmorfológiai eltérések megállapítása érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag-dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (pl. könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák szempontjából. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag-kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő-biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.

Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója

Elméleti megfontolások alapján a TPO‑R‑agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, pl. az MDS progresszióját. A TPO‑R‑agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoetikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezke termelődéshez vezetnek. A TPO‑R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik.

TPO‑R‑agonistákkal MDS‑ben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt-sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek.

Az ITP, illetve az SAA diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával meg kell erősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60 év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, pl. a perifériás blasztok számának emelkedése.

Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. Az eltrombopag a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában.

SAA‑s betegek citogenetikai rendellenességei és MDS/AML‑be való progressziója

Ismeretes, hogy SAA‑s betegeknél előfordulnak citogenetikai rendellenességek. Nem ismert, hogy az eltrombopag fokozza-e a citogenetikai rendellenességek kockázatát SAA‑s betegeknél. Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új citogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4‑nél 7‑es kromoszómaelváltozás állt fenn). A citogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt.

A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (figyelembe véve az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokat) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új citogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3‑nál 7‑es kromoszómaelváltozás állt fenn). Mind a 7 betegnél normál citogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő citogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban.

Az SAA‑ban végzett eltrombopag-kezelés klinikai vizsgálataiban a betegek 4%‑ánál (5/133) diagnosztizáltak MDS‑t. Az eltrombopag-kezelés megkezdésétől a diagnózisig eltelt időtartam medián értéke 3 hónap volt.

Azoknál az SAA‑s betegeknél, akik refrakterek a korábbi immunszuppresszív terápiára, vagy jelentős immunszuppresszív előkezelésben részesültek, ajánlott csontvelő aspirációval citogenetikai vizsgálatot végezni az eltrombopag-kezelés megkezdésekor, majd a kezelés 3. hónapjában majd 6 hónappal ezt követően. Új citogenetikai rendellenesség észlelése esetén értékelni kell, hogy helyes-e az eltrombopag-kezelés folytatása.

Szemészeti elváltozások

Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálóknál szürkehályogot okozott (lásd 5.3 pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV‑s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%‑ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%‑ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Retinabevérzéseket, többségében 1‑es vagy 2‑es fokozatúakat, jelentettek interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV-betegek esetén (2% az eltrombopag-csoportban és 2% a placebocsoportban). Előfordultak vérzések a retina felületén (preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti szűrése.

QT/QTc-megnyúlás

Egy egészséges önkénteseket bevonó QTc-vizsgálat, amelyben napi 150 mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. A QTc‑szakasz megnyúlásáról számoltak be ITP‑s és thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc‑megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert.

Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése

Ha az ajánlott dózistartományban alkalmazott eltrombopag-kezelés mellett megszűnik a terápiás válasz, vagy nem sikerül fenntartani a vérlemezkeszámot, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben.

Gyermekek és serdülők

Az ITP‑vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek a gyermekgyógyászati betegek esetében is.

Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás

Az eltrombopag erőteljesen színezett, így várható, hogy bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Eltrombopagot szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubin-, illetve a szérumkreatininszint-vizsgálatokat. Amennyiben a laboratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az eltrombopag hatása más gyógyszerekre

HMG‑CoA-reduktázgátlók

Napi egyszeri 75 mg eltrombopag az OATP1B1 és BCRP-szubsztrát rozuvasztatin egyszeri 10 mg dózisával együtt adva 5 napon át 39 egészséges felnőttnek, 103%‑kal növelte a plazma rozuvasztatin C_max-értékét (90%‑os CI: 82%, 126%) és 55%‑kal az AUC_0‑∞-értékét (90%‑os konfidenciaintervallum [CI]: 42%, 69%). Kölcsönhatásokra számítani lehet más HMG‑CoA-reduktázgátlókkal is, beleértve az atorvasztatint, fluvasztatint, lovasztatint, pravasztatint és a szimvasztatint. Eltrombopaggal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell a sztatinok dózisának csökkentését, és gondosan monotorozni kell azok mellékhatásait (lásd 5.2 pont).

OATP1B1 és BCRP-szubsztrátok

Eltrombopag és OATP1B1 (pl. metotrexát), valamint BCRP-szubsztrátok (pl. topotekán és metotrexát) együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 5.2 pont).

Citokróm P450-szubsztrátok

Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatokban az eltrombopag (100 µM‑ig) in vitro nem gátolta az 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, és 4A9/11 CYP450 enzimeket, továbbá paklitaxel és diklofenák teszt szubsztrátok használata esetén a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitora volt. 7 napon át, naponta egyszeri 75 mg eltrombopag, 24 egészséges férfi önkéntesnek adva, nem gátolta és nem is indukálta az 1A2 (koffein), a 2C19 (omeprazol), a 2C9 (flurbiprofén) vagy a 3A4 (midazolám) próbaszubtrátjainak metabolizmusát embereknél. Az eltrombopag és a CYP450-szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.2 pont).

HCV-proteázgátlók

Nincs szükség dózismódosításra, ha az eltrombopagot telaprevirrel vagy boceprevirrel adják együtt. Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 750 mg telaprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a telaprevir plazmaexpozícióját.

Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 800 mg boceprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a boceprevir AUC_(0-t)-értékét, azonban a C_max‑ot 20%‑kal növelte, míg a C_min‑t 32%‑kal csökkentette. A C_min csökkenésének klinikai jelentőségét nem igazolták. A HCV‑szuppresszió fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzése javasolt.

Egyéb gyógyszerek hatása az eltrombopagra

Ciklosporin

200 mg és 600 mg ciklosporin (BCRP inhibitor), illetve eltrombopag együttes adása során az eltrombopag expozíciójának csökkenését észlelték. A 200 mg ciklosporin együttes alkalmazása 25%‑kal csökkentette az eltrombopag C_max- és 18%‑kal az AUC_0‑∞-értékét. A 600 mg ciklosporin együttes alkalmazása 39%‑kal csökkentette az eltrombopag C_max- és 24%‑kal az AUC_0‑∞-értékét.

A kezelés során az eltrombopag dózismódosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján engedélyezett (lásd 4.2 pont). Ha az eltrombopagot ciklosporinnal együttesen alkalmazzák, a vérlemezkeszámot 2‑3 héten keresztül legalább hetente kell ellenőrizni. A vérlemezkeszám alapján szükségessé válhat az eltrombopag dózisának növelése.

Polivalens kationok (kelátképzés)

Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel. Egyetlen 75 mg‑os eltrombopag dózis és egy polivalens kationt tartalmazó antacid (1524 mg alumínium-hidroxid és 1425 mg magnézium-karbonát) együttes adásakor 70%‑kal csökkent a plazma-eltrombopag-AUC_0‑∞-értéke (90%‑os CI: 64%, 76%), és 70%‑kal a C_max-értéke (90%‑os CI: 62%, 76%).

Az eltrombopagot legalább két órával előbb vagy négy órával később kell bevenni, mint bármilyen más készítményt, például az antacidokat, a tejtermékeket vagy polivalens kationokat tartalmazó sópótlókat, hogy az eltrombopag felszívódása ne csökkenjen jelentős mértékben a kelátképzés miatt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Lopinavir/ritonavir

Eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén csökkenhet az eltrombopag koncentrációja. Egy vizsgálat, melybe 40 egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy egyszeri 100 mg‑os eltrombopag dózis együttadása ismételten adott lopinavirral/ritonavirral (naponta kétszer 400/100 mg) az eltrombopag plazma AUC_0‑∞-értékének 17%‑os csökkenését eredményezte (90%‑os CI: 6,6%, 26,6%). Ezért eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén elővigyázatosság szükséges. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése, vagy abbahagyása esetén, hogy az orvos az eltrombopag dózisát helyesen tudja meghatározni.

CYP1A2- és CYP2C8-gátlók és -induktorok

Az eltrombopag többféle úton metabolizálódik, beleértve a CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket (lásd 5.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek egyetlen enzimet gátolnak vagy indukálnak, nem valószínű, hogy jelentős mértékben befolyásolják az eltrombopag plazmakocentrációját; míg azok a gyógyszerek, amelyek több enzimet is gátolnak vagy indukálnak, képesek az eltrombopag koncentrációját növelni (pl. fluvoxamin) vagy csökkenteni (pl. rifampicin).

HCV-proteázgátlók

Egy gyógyszer–gyógyszer farmakokinetikai interakció vizsgálat eredményei alapján a 8 óránként ismételten adagolt 800 mg boceprevir vagy 8 óránként ismételten adagolt 750 mg telaprevir 200 mg egyszeri dózisú eltrombopaggal történő együttadása nem befolyásolta jelentős mértékben az eltrombopag plazmaexpozícióját.

ITP kezelésére használt gyógyszerek

Klinikai vizsgálatokban az eltrombopagot az ITP kezelésére alkalmazott következő gyógyszerekkel adták együtt: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG), és anti‑D immunglobulin. Az eltrombopag és az ITP‑re adott más gyógyszerek kombinációban történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám monitorozása szükséges, a javasolt vérlemezkeszám határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatás élelmiszerekkel

Az eltrombopag tabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz magas kalciumtartalmú étellel (pl. tejtermékeket tartalmazó étkezés) történő adása jelentősen csökkentette az eltrombopag AUC_0‑∞‑t és C_max‑ot. Ezzel szemben az eltrombopagnak 2 órával a magas kalciumtartalmú étel előtt vagy 4 órával azután történő, vagy alacsony kalciumtartalmú étellel [< 50 mg kalcium] történő együtt adása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 pont).

Standard, magas kalóriájú, magas zsírtartalmú, tejtermékeket is tartalmazó reggeli mellett tabletta formájában adott egyetlen 50 mg‑os eltrombopag dózis az átlagos plazma-eltrombopag-AUC_0‑∞‑t 59%‑kal, és az átlagos C_max‑ot 65%‑kal csökkentette.

Egyszeri 25 mg‑os dózis eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magas kalciumtartalmú, mérsékelt zsír- és mérsékelt kalóriatartalmú étel fogyasztása mellett az átlagos AUC_0-∞ 75%‑kal, és az átlagos C_max 79%‑kal csökkent. Ez a csökkenés azonban mérséklődött, ha az egyszeri 25 mg‑os dózis eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása 2 órával a magas kalciumtartalmú étel fogyasztása előtt történt (az átlagos AUC_0‑∞ 20%‑kal és az átlagos C_max 14%‑kal csökkent).

Kalória- és zsírtartalmától függetlenül az alacsony kalciumtartalmú étel (< 50 mg kalcium), beleértve a gyümölcsöt, sovány sonkát, marhahúst és természetes (hozzáadott kalciumot, magnéziumot vagy vasat nem tartalmazó) gyümölcslevet, természetes szójatejet és természetes gabonát, nem befolyásolta jelentősen a plazma eltrombopag-expozícióját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az eltrombopag terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embereknél a lehetséges kockázat mértéke nem ismert.

Az Eltrombopag Stada nem javasolt terhesség alatt.

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az Eltrombopag Stada alkalmazása nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az eltrombopag/az eltrombopag metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatokkal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az eltrombopag valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont); ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Eltrombopag Stada alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A humán alkalmazással összevethető mértékű expozíciók mellett nem tapasztaltak a hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást.

Mindamellett az emberekre gyakorolt kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az eltrombopag elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket. A beteg ítélőképességét, motorikus és kognitív képességeit igénylő tevékenységek elvégzésének megítélésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás-profilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Immunológiai eredetű thrombocytopenia felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél

A nyílt elrendezésű, befejezett TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) és TRA112940 vizsgálatokból (N = 360) származó adatok mellett, az eltrombopag biztonságosságát felnőtt betegeknél (N = 763) az összesített, kettős vak, placebokontrollos TRA100773A és B, TRA102537 (RAISE) és TRA113765 vizsgálatok alapján értékelték, amelyekben 403 beteg kapott eltrombopagot, 179 pedig placebót (lásd 5.1 pont). A betegek legtovább 8 évig kapták a vizsgálati készítményt (az EXTEND vizsgálatban). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%‑ánál előforduló) mellékhatások a hányinger, hasmenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és hátfájás voltak.

Az eltrombopag biztonságosságát előzőleg ITP miatt már kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) két vizsgálatban igazolták (N = 171) (lásd 5.1 pont). A PETIT2 (TRA115450) egy két részes, kettős vak és nyílt rendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n = 63) vagy placebo (n = 29) készítménnyel történő 13 hetes kezelésre a vizsgálat randomizált időszakában.

A PETIT (TRA108062) egy három részes, többszakaszos, nyílt és kettős vak elrendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n = 44) vagy placebo- (n = 21) készítménnyel történő 7 hetes kezelésre. A mellékhatások jellege a felnőtteknél tapasztaltakkal összevethető volt, néhány további mellékhatással kiegészülve, amelyek az alábbi táblázatban ♦ jelzéssel szerepelnek. Az 1 éves vagy annál idősebb, ITP‑s gyermekgyógyászati betegek körében a leggyakoribb mellékhatások (legalább 3%, és magasabb, mint a placebo esetén) a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, köhögés, láz, hasi fájdalom, a száj-garat fájdalma, fogfájás, illetve orrfolyás voltak.

Thrombocytopenia HCV-fertőzéssel felnőtt betegeknél

Az ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 főt kezeltek eltrombopaggal) és az ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatok voltak, az eltrombopag hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, HCV-fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akik egyébként alkalmasak az antivirális terápia megkezdésére. A HCV vizsgálatokban a biztonságossági populáció magában foglalt minden olyan beteget, aki az ENABLE 1 vizsgálat 2. részében (eltrombopag-kezelés n = 450, placebokezelés n = 232) és az ENABLE 2 (eltrombopag-kezelés n = 506, placebokezelés n = 252) vizsgálat során kettős vak elrendezésben vizsgálati készítményt kaptak. A betegeket a kapott kezelés szerint elemezték (teljes biztonságossági kettős vak populáció, eltrombopag n = 955 és placebo n = 484). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb – a betegek legalább 10%‑ánál előforduló – mellékhatások a fejfájás, anaemia, étvágycsökkenés, köhögés, hányinger, hasmenés, hyperbilirubinaemia, alopecia, viszketés, izomfájdalom, láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, gyengeség, hidegrázás és oedema voltak.

Súlyos aplasticus anaemia felnőtt betegeknél

Az eltrombopag biztonságosságát súlyos aplasticus anaemiában egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (N = 43), amelyben 11 beteget (26%) kezeltek 6 hónapnál, és 7 beteget (16%) egy évnél tovább. A leggyakoribb – a betegek legalább 10%‑ánál előforduló – mellékhatások a fejfájás, szédülés, köhögés, szájgarat-fájdalom, orrfolyás, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom, emelkedett transzamináz-szint, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, izomgörcsök, fáradtság, illetve láz voltak.

A mellékhatások felsorolása

Az ITP‑s felnőttekkel végzett (N = 763), az ITP‑s gyermekekkel és serdülőkkel végzett (N = 171), a HCV-vizsgálatok (N = 1520) valamint az SAA-vizsgálatok (N = 43) során, továbbá a forgalomba hozatalt követő jelentésekben előforduló mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerinti osztályozásban, és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatás szerepel először. Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriája a következő megegyezésen alapul (CIOMS III): nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

ITP vizsgálati populáció

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Nasopharyngitis♦, felső légúti fertőzés♦
Gyakori	Pharyngitis, influenza, oralis herpes, pneumonia, sinusitis, tonsillitis, légúti fertőzések, gingivitis
Nem gyakori	Bőrfertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	Rectosigmoidealis carcinoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia, eosinophilia, leukocytosis, thrombocytopenia, csökkent hemoglobinszint, csökkent fehérvérsejtszám
Nem gyakori	Anisocytosis, haemolyticus anaemia, myelocytosis, emelkedett stab neutrophilszám, myelocyták jelenléte, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett hemoglobinszint
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypokalaemia, étvágycsökkenés, a húgysavszint emelkedése a vérben
Nem gyakori	Anorexia, köszvény, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Alvászavar, depressio
Nem gyakori	Apátia, hangulatváltozás, sírósság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Paraesthesia, hypaesthesia, aluszékonyság, migrén
Nem gyakori	Tremor, egyensúlyzavar, dysaesthesia, hemiparesis, aurával járó migrén, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, beszédzavar, toxikus neuropathia, vascularis fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Száraz szem, homályos látás, fájdalom a szemben, csökkent látásélesség
Nem gyakori	Szemlencse homály, astigmatismus, cataracta corticalis, fokozott könnyezés, retina vérzés, retina pigment epitheliopathia, látásromlás, kóros látásélességi vizsgálati eredmények, blepharitis, keratoconjunctivitis sicca
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Fülfájás, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Tachycardia, akut myocardialis infarctus, cardiovascularis betegségek, cyanosis, sinus tachycardia, QT-megnyúlás az EKG‑n
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Mélyvénás thrombosis, haematoma, hőhullámok
Nem gyakori	Embolia, felületes thrombophlebitis, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés♦
Gyakori	Oropharyngealis fájdalom♦, rhinorrhoea♦
Nem gyakori	Tüdőembolia, pulmonalis infarctus, kellemetlen érzés az orrban, oropharyngealis hólyagképződés, sinus betegség, alvási apnoe szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger, hasmenés
Gyakori	Szájnyálkahártya-fekély, fogfájás♦, hányás, hasi fájdalom*, a szájnyálkahártya vérzése, flatulentia * Nagyon gyakori ITP‑s gyermekeknél
Nem gyakori	Szájszárazság, a nyelv fájdalma, a has nyomásérzékenysége, a széklet elszíneződése, ételmérgezés, gyakori székletürítés, haematemesis, oralis diszkomfort
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint†
Gyakori	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint†, hyperbilirubinaemia, kóros májfunkció
Nem gyakori	Cholestasis, hepaticus laesio, hepatitis, gyógyszer okozta májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés, alopecia, hyperhydrosis, generalizált pruritus, petechiák
Nem gyakori	Urticaria, dermatosis, hideg verejték, erythema, melanosis, pigmentációs zavarok, a bőr elszíneződése, bőrhámlás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Hátfájás
Gyakori	Myalgia, izomgörcs, musculoskeletalis fájdalmak, csontfájdalom
Nem gyakori	Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Proteinuria, a kreatininszint emelkedése a vérben, thromboticus microangiopathia veseelégtelenséggel‡
Nem gyakori	Veseelégtelenség, leukocyturia, lupus nephritis, éjszakai vizelés, a karbamidszint emelkedése a vérben, a protein/kreatinin arány emelkedése a vizeletben
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Menorrhagia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Láz*, mellkasi fájdalom, asthenia * Nagyon gyakori ITP‑s gyermekeknél
Nem gyakori	Forróságérzés, vérzés az érfalszúrás helyén, idegesség, sebgyulladás, rossz közérzet, idegentest érzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett szérum alkalikus-foszfatáz-szint
Nem gyakori	Emelkedett szérum albuminszint, emelkedett összproteinszint, csökkent szérum albuminszint, emelkedett vizelet pH
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	Napégés

^♦ A gyermek- és serdülőkorú betegek vizsgálataiban megfigyelt további mellékhatások (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak).

^† Az glutamát-piruvát-transzamináz-szint és az glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése előfordulhat párhuzamosan, habár kisebb gyakorisággal.

^‡ Csoportosított kifejezés az akut vesekárosodás és a veseelégtelenség preferált kifejezések alapján

HCV vizsgálati populáció (antivirális interferonnal és ribavirin-kezeléssel kombinációban)

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Húgyúti fertőzés, felsőlégúti fertőzések, bronchitis, nasopharyngitis, influenza, oralis herpes
Nem gyakori	Gastroenteritis, pharyngitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Gyakori	A máj malignus daganata
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anaemia
Gyakori	Lymphopenia
Nem gyakori	Haemolyticus anaemia
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csökkent étvágy
Gyakori	Hyperglykaemia, kóros testtömegcsökkenés
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Depressio, szorongás, alvászavar
Nem gyakori	Zavartság, agitáció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés, figyelemzavar, ízérzékelési zavar, hepaticus encephalopathia, levertség, memóriazavar, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Szürkehályog, retinális exszudáció, száraz szem, ocularis icterus, retina vérzés
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Palpitatiók
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés
Gyakori	Dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, terhelésre jelentkező dyspnoe, produktív köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger, hasmenés
Gyakori	Hányás, ascites, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, székrekedés, haspuffadás, fogfájás, stomatitis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, hasi diszkomfort, oesophagus varixok
Nem gyakori	Oesophagus varix vérzés, gastritis, stomatitis aphthosa
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Hyperbilirubinaemia, sárgaság, gyógyszer okozta májkárosodás
Nem gyakori	Vena portae thrombosis, májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Pruritus
Gyakori	Bőrkiütés, bőrszárazság, ekcéma, viszkető bőrkiütés, erythema, hyperhidrosis, generalizált pruritus, alopecia
Nem gyakori	Bőrlézió, bőr elszíneződés, bőr hyperpigmentatio, éjszakai izzadás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Myalgia
Gyakori	Arthralgia, izomgörcs, hátfájás, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, csontfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Thromboticus microangiopathia akut veseelégtelenséggel†, dysuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, asthenia, hidegrázás
Gyakori	Ingerlékenység, fájdalom, rossz közérzet, az injekció beadási helyén fellépő reakció, nem szíveredetű mellkasi fájdalom, oedema, perifériás oedema
Nem gyakori	Az injekció beadási helyén fellépő pruritus, az injekció beadási helyén fellépő kiütés, mellkasi diszkomfortérzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett bilirubinszint a vérben, testtömegcsökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, csökkent hemoglobinszint, csökkent neutrofilszám, megnyúlt INR („international normalised ratio”), megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, vércukorszint emelkedés, csökkent albuminszint a vérben
Nem gyakori	QT-megnyúlás az elektrokardiogramon

^† Csoportosított kifejezés az oliguria, veseelégtelenség és vesekárosodás preferált kifejezések alapján

SAA vizsgálati populáció

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Neutropenia, lépinfarctus
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Vastúlterhelés, étvágycsökkenés, hypoglykaemia, étvágyfokozódás
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Szorongás, depressio
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Szemszárazság, szürkehályog, a szemfehérje besárgulása, homályos látás, látáskárosodás, üvegtesti homályok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés, oropharyngealis fájdalom, rhinorrhoea
Gyakori	Orrvérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, hányinger, ínyvérzés, hasi fájdalom
Gyakori	Szájnyálkahártya felhólyagosodás, szájüregi fájdalom, hányás, hasi diszkomfort, székrekedés, hasi distensio, dysphagia, elszíneződött széklet, a nyelv duzzanata, gastrointestinalis motilitási zavar, flatulencia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett transzaminázszintek
Gyakori	Emelkedett bilirubinszint a vérben (hyperbilirubinaemia), sárgaság
Nem ismert	Gyógyszer okozta májkárosodás* *Gyógyszer okozta májkárosodás eseteket ITP‑s és HCV‑betegeknél jelentettek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Petechia, bőrkiütés, pruritus, urticaria, bőrlaesio, maculosus bőrkiütés
Nem ismert	Bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia, végtagfájdalom, izomgörcsök
Gyakori	Hátfájás, myalgia, csontfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Chromaturia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság, láz, hidegrázás
Gyakori	Asthenia, perifériás oedema, általános rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint a vérben

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Thromboticus/thromboemboliás események (TEE‑k)

Három kontrollos és két nem kontrollos klinikai vizsgálatban az eltrombopagot kapó felnőtt ITP‑s betegek (n = 446) közül 17 betegnél összesen 19 thromboemboliás esemény fordult elő, amelyek közé tartozott (csökkenő előfordulási sorrendben) a mélyvénás thrombosis (n = 6), a tüdőembolia (n = 6), az akut myocardialis infarctus (n = 2), az agyi infarctus (n = 2), az embolia (n = 1) (lásd 4.4 pont).

Egy placebokontrollos vizsgálatban (n = 288, biztonságossági populáció), 2 heti kezelés után az invazív beavatkozás előkészítése során, 143, krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt felnőtt beteg közül 6‑nál (4%) tapasztaltak 7, a portalis rendszert érintő thromboemboliás eseményt. A placebocsoportban a 145 beteg közül 2‑nél (1%) tapasztaltak 3 thromboemboliás eseményt. Az eltrombopaggal kezelt 6 beteg közül ötnél alakult ki thromboemboliás esemény > 200 000/µl vérlemezkeszámnál.

A ≥ 200 000/µl vérlemezkeszám kivételével specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény fordult elő (lásd 4.4 pont).

Thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38‑nál (4%) fordult elő TEE, és a placebocsoportba tartozó 484 beteg közül 6‑nál fordult elő TEE. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban) (lásd 4.4 pont). Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD pontszámmal rendelkező betegeknél 2‑szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE‑k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva.

Hepatikus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

A cirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal jelentettek hepaticus dekompenzációt (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%).

Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD pontérték állt fenn, 3‑szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan ellenőrizni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jeleket és tüneteket (lásd 4.4 pont).

Hepatotoxicitás

A kontrollos, eltrombopaggal végzett krónikus ITP klinikai vizsgálatokban a szérum GPT-, GOT- és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).

Ezek a jelenségek többnyire enyhék (1‑2. fokozat) és reverzibilisek voltak, és nem kísérték őket károsodott májműködésre utaló, klinikailag jelentős tünetek. A 3, krónikus ITP‑s felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban 1 betegnek a placebocsoportban, és 1 betegnek az eltrombopag-csoportban volt 4‑es fokozatú májfunkciós zavara. A krónikus ITP‑s gyermekekkel és serdülőkkel (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) végzett két, placebokontrollos vizsgálatban a normálérték felső határának  3‑szorosát elérő GPT‑szintről számoltak be az eltrombopag-csoport 4,7%‑ánál, míg a placebocsoportban ez 0% volt.

Két kontrollos, HCV‑s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT‑szintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 34%‑ánál, és a placebóval kezelt csoport 38%‑ánál. Az eltrombopagot peginterferon/ribavirin kombinációban alkalmazva a betegek többségénél indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezik.

Összességében, a normálérték felső határának legalább 1,5‑szeresét elérő, vagy azt meghaladó összbilirubinszintet jelentettek az eltrompopaggal kezelt csoport 76%‑ánál, és a placebóval kezelt csoport 50%‑ánál.

Az egykaros, II. fázisú, monoterápiás, refrakter SAA vizsgálatban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT‑szint-növekedésről, és a normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó össz-(indirekt) bilirubinszint-növekedésről számoltak be a betegek 5%‑ánál. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó összbilirubinszint-növekedés a betegek 14%‑ánál fordult elő.

Thrombocytopenia a kezelés leállítása után

A 3 kontrollos ITP vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezelés befejezését követően a vérlemezkeszám átmenetileg a kiindulási érték alá csökkent az eltrombopag-csoport 8%‑ánál és a placebocsoport 8%‑ánál (lásd 4.4 pont).

Retikulinfelszaporodás a csontvelőben

A programban egyetlen betegnél sem találtak klinikailag jelentős csontvelő-rendellenességet vagy a csontvelő rendellenes működésére utaló klinikai jeleket. Kis számú ITP‑s betegnél az eltrombopag-kezelést a csontvelőben kimutatott retikulin miatt szakították meg (lásd 4.4 pont).

Citogenetikai rendellenességek

Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új citogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4‑nél 7‑es kromoszómaelváltozás állt fenn). A citogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt.

A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokkal) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új citogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3‑nál 7‑es kromoszómaelváltozás állt fenn). Mind a 7 betegnél normál citogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő citogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban.

Hematológiai malignitások

Az egykaros, nyílt elrendezésű, SAA‑s betegekkel végzett vizsgálatban három (7%) betegnél diagnosztizáltak MDS‑t az eltrombopag-kezelést követően. A folyamatban lévő két vizsgálatban (ELT116826 és ELT116643) MDS‑t vagy AML‑t 28 beteg közül 1 (4%), illetve 62 beteg közül 1 (2%) esetében diagnosztizáltak a vizsgálatok megadott sorrendjében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation-tartalmú készítmény, pl. kalcium-, alumínium- vagy magnézium-készítmények per os adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást. Gondosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag-kezelést az adagolási és alkalmazási előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000 mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, átmeneti bradycardia, GPT- és GOT-emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2‑18. napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6‑szorosa volt a GOT, az ULN 3,9‑szerese volt a GPT, és az ULN 2,4‑szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672 000/µl volt a gyógyszer bevétele utáni 18. napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929 000/µl volt. A mellékhatások a kezelés után következmények nélkül megszűntek.

Mivel az eltrombopag renálisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatékonyan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagiás készítmények, egyéb szisztémás vérzéscsillapítók. ATC kód: B02BX05.

Hatásmechanizmus

A TPO a megakaryopoiesis szabályozásában és a vérlemezke termelésben részt vevő legfontosabb citokin, és a TPO‑R endogén ligandja. Az eltrombopag kölcsönhatásba lép a humán TPO‑R transzmembrán domenjével, és az endogén thrombopoietinéhoz (TPO) hasonló, de azzal nem azonos kaszkád mechanizmust indít el, ami indukálja a proliferációt és differenciálódást a csontvelő progenitor sejtjeiből.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Immun (primer) thrombocytopenia (ITP) vizsgálatok

Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát korábban ITP miatt kezelt felnőtt betegeknél két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat, a RAISE (TRA102537) és a TRA100773B, valamint két nyílt vizsgálat, a REPEAT (TRA108057) és az EXTEND (TRA105325) értékelte. Összességében 277 ITP‑s beteg kapott eltrombopagot legalább 6 hónapig és 202 beteg legalább 1 évig. A TAPER (CETB115J2411) nevű egykaros, II. fázisú vizsgálatban az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát, valamint a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz kiváltása iránti képességét tanulmányozták 105 olyan felnőttkorú ITP‑s betegnél, akiknél első vonalbeli kortikoszteroid-kezelés után relapszus lépett fel, vagy nem alakult ki terápiás válasz.

Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok

RAISE: 197, ITP‑s beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopag- (n = 135) és placebokarra (n = 62), a stratifikációnál a splenectomiás státuszt, az ITP‑re a vizsgálat indításakor alkalmazott gyógyszereket és a kiindulási vérlemezkeszámot vették figyelembe. Az eltrombopag dózisát a 6 hónapos kezelési idő alatt a betegek vérlemezkeszáma alapján egyedileg állították be. A kezelést minden betegnél 50 mg eltrombopaggal indították.

A 29. naptól a kezelés végéig az eltrombopaggal kezelt betegek 15‑28%‑a kapott 25 mg‑ot vagy annál kevesebbet, és 29‑53%‑a kapott 75 mg‑ot.

Emellett a betegek fokozatosan csökkenthették az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereket, és a helyi kezelési standardok szerint kaphatták a mentő kezelést („rescue treatment”). Mindkét kezelési csoportban a betegeknek több mint a fele kapott korábban legalább 3 kezelést ITP miatt, és 36%‑uknak korábban eltávolították a lépét.

A medián vérlemezkeszám a vizsgálat indításakor mindkét kezelési csoportban 16 000/µl volt, és az eltrombopag-csoportban a 15. naptól kezdődően minden kontroll alkalmával 50 000/µl felett maradt; ezzel szemben a placebocsoportban a medián vérlemezkeszám 30 000/µl alatt maradt a vizsgálat egész ideje alatt.

Szignifikánsan több beteg ért el 50 000–400 000/µl közötti vérlemezkeszámot mentő kezelés nélkül az eltrombopag-csoportban a 6 hónapos kezelés alatt (p < 0,001). Az eltrombopaggal kezelt betegek ötvennégy százaléka és a placebot kapók 13%‑a ért el ilyen szintű választ 6 hét kezelés után. Hasonló vérlemezke választ sikerült fenntartani a kezelés teljes időtartama alatt, és a betegek 52%‑a ill. 16%‑a reagált a 6 hónapos kezelési időszak végén.

4. táblázat A RAISE vizsgálat másodlagos hatásossági eredményei

	Eltrombopag N = 135	Placebo N = 62
A legfontosabb másodlagos végpontok
Kumulatív hetek száma ≥ 50 000‑400 000/µl vérlemezkeszámmal, átlagérték (SD)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Betegek, akiknél a mért értékek ≥ 75%‑a a megcélzott tartományban (50 000‑400 000/µl) volt, n (%) p-értéka	51 (38)	4 (7)
< 0,001
Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 1‑4. fokozat) bármikor a 6 hónap során, n (%) p-értéka	106 (79)	56 (93)
0,012
Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 2‑4. fokozat) bármikor a 6 hónap során, n (%) p-értéka	44 (33)	32 (53)
0,002
Mentő terápiát igénylő betegek, n (%) p-értéka	24 (18)	25 (40)
0,001
A vizsgálat indításakor ITP miatt kezelést kapott betegek (n)	63	31
A vizsgálat indításakor kapott gyógyszerek csökkentését vagy abbahagyását megpróbáló betegek, n (%)b p-értéka	37 (59)	10 (32)
0,016

^a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell

^b Az eltrombopaggal kezelt 63 beteg közül, akik a vizsgálat indításakor az ITP kezelésére gyógyszert szedtek, 21 (33%) tartósan abbahagyta az összes, kiinduláskor ITP‑re alkalmazott gyógyszert.

A vizsgálat indításakor minden kezelési csoportban az ITP‑s betegek több mint 70%‑a számolt be vérzésről (WHO 1‑4. fokozat), és több mint 20% számolt be klinikailag jelentős vérzésről (WHO 2‑4. fokozat). A bármilyen vérzést (1‑4. fokozat) és a klinikailag jelentős vérzést (2‑4. fokozat) észlelő, eltrombopagot kapó betegek aránya megközelítőleg 50%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest a 15. naptól kezdődően a 6 hónapos kezelés alatt, a kezelés végéig.

TRA100773B: Az elsődleges hatásossági végpont a válaszadók aránya volt, akik a definíció szerint olyan, ITP‑s betegek voltak, akiknek a vérlemezkeszáma ≥ 50 000/µl értékre emelkedett a 43. napon a kiinduláskor mért < 30 000/µl‑ről; a vizsgálatból 200 000/µl‑nél magasabb vérlemezkeszám miatt idő előtt kivont betegeket válaszadónak tekintették, azokat, akik más okból léptek ki vizsgálatból, választ nem adónak tekintették, tekintet nélkül a vérlemezkeszámra. Összesen 114, korábban ITP miatt kezelt beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopagra (n = 76) és placebora (n = 38).

5. táblázat A TRA100773B vizsgálat hatásossági eredményei

	Eltrombopag N = 74	Placebo N = 38
A legfontosabb elsődleges végpontok
Hatásossági analízisre alkalmas, n	73	37
Legfeljebb 42 napos adagolás után  50 000/µl vérlemezkeszámot elérő betegek (a kiindulási < 30 000/µl értékhez képest), n (%) p-értéka	43 (59)	6 (16)
< 0,001
A legfontosabb másodlagos végpontok
Betegek, akiket a 43. napon vérzés szempontjából értékeltek, n	51	30
Vérzés (WHO 1‑4  fokozat) n (%) p-értéka	20 (39)	18 (60)
0,029

^a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell

Mind a RAISE, mind a TRA100773B vizsgálatban a placebóra és az eltrombopagra adott válasz hasonló volt, tekintet nélkül az ITP kezelésére alkalmazott gyógyszerekre, a splenectomiás státuszra és a randomizáláskor mért kiindulási vérlemezkeszámra (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl).

A RAISE és a TRA100773B vizsgálatban az ITP‑s betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kiindulási vérlemezkeszám ≤ 15 000/µl volt, a medián vérlemezkeszám nem érte el a megcélzott szintet (> 50 000/µl), bár mindkét vizsgálatban ezeknek az eltrombopaggal kezelt betegeknek a 43%‑a reagált 6 hét után a kezelésre. Ezen túlmenően, a RAISE vizsgálatban azoknak az eltrombopaggal kezelt betegeknek, akiknek kiinduláskor ≤ 15 000/µl volt a vérlemezkeszáma, 42%‑a reagált a 6 hónapos kezelési időszak végén. A RAISE vizsgálatban az eltrombopagot kapó betegek 42‑60%‑a kapott 75 mg‑ot a 29. naptól kezdve a kezelés végéig.

Nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatok

REPEAT (TRA108057): Ez a nyílt, ismételt dózisú vizsgálat (6 hetes kezelés 4 hét szünettel 3 ciklusban) azt mutatta, hogy a többszöri eltrombopag-kúra epizódszerű alkalmazása nem csökkenti a terápiás választ.

EXTEND (TRA105325): Ebben a kiterjesztett, nyílt vizsgálatban 302, ITP‑s beteg kapott eltrombopagot; 218 beteg 1 évig, 180 beteg 2 évig, 107 beteg 3 évig, 75 beteg 4 évig, 34 beteg 5 évig, 18 beteg 6 évig kapta a kezelést. A medián kiindulási vérlemezkeszám 19 000/µl volt az eltrombopag adása előtt. A medián vérlemezkeszám a vizsgálat 1, 2, 3, 4, 5, 6 és 7 évében 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl, illetve 76 000/µl volt, ebben a sorrendben.

TAPER (CETB115J2411): Ebben az egykaros, II. fázisú vizsgálatban olyan ITP‑s betegek vettek részt, akiket eltrombopaggal kezeltek az első vonalban alkalmazott kortikoszteroidok kudarcát követően, a diagnózis óta eltelt időre való tekintet nélkül. Összesen 105 beteget vontak be a vizsgálatba, akik naponta egyszer 50 mg dózissal kezdték meg az eltrombopag-kezelést (a dózis naponta egyszer 25 mg volt a kelet- vagy délkelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél). A kezelési időszak során az adott beteg vérlemezkeszáma szerint módosították az eltrombopag dózisát azzal a céllal, hogy a vérlemezkeszám elérje vagy meghaladja a 100 000/µl‑t.

A vizsgálatba beválasztott és legalább egy eltrombopag-dózist kapott, 105 beteg közül 69 beteg (65,7%) teljesítette a kezelést, 36 beteg (34,3%) pedig idő előtt abbahagyta azt.

A kezelés abbahagyása után fennmaradó tartós válasz elemzése

Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik tartós választ értek el a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig. Lehetőség volt az eltrombopag dózisának fokozatos csökkentésére és a kezelés abbahagyására azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma elérte a ≥ 100 000/µl értéket, a továbbiakban pedig 100 000/µl érték körül alakult 2 hónapig (egyszer sem csökkenve 70 000/µl alá). Azokat a betegeket tekintették a kezelés abbahagyása után tartós választ elérőknek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni a dózis fokozatos csökkentésének időszakában, valamint a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig.

A fokozatos dóziscsökkentés időtartamát egyénileg állapították meg a kezdődózis és a beteg terápiás válasza függvényében. A fokozatos dóziscsökkentés ütemterve 2 hetenként 25 mg‑os dóziscsökkentést ajánlott abban az esetben, ha a vérlemezkeszám stabil volt. Miután a napi dózist 2 hétre 25 mg‑ra csökkentették, a kezelés abbahagyásáig már csak minden második napon adtak 25 mg‑os dózist 2 hétig. Kelet- vagy délkelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél kisebb – minden második héten 12,5 mg‑os – lépésekkel végezték a fokozatos dóziscsökkentést. Amennyiben relapszus (meghatározása: 30 000/µl alatti vérlemezkeszám) következett be, a betegeknek újabb eltrombopag-kezelést ajánlottak fel, amelyet a megfelelő kezdődózissal indítottak.

Nyolcvankilenc beteg (84,8%) ért el teljes választ (vérlemezkeszám ≥ 100 000/µl) (1. lépés, 6. táblázat), 65 betegnél (61,9%) pedig legalább 2 hónapig fennmaradt a tartós válasz anélkül, hogy a vérlemezkeszám 70 000/µl alá csökkent volna (2. lépés, 6. táblázat). Negyvennégy betegnél (41,9%) sikerült a fokozatos csökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni (3. lépés, 6. táblázat).

A vizsgálat igazolta, hogy az eltrombopag tartós választ tudott indukálni vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül, a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 32 főnél (30,5%; p < 0,0001; 95%‑os CI: 21,9; 40,2), és ezzel elérte elsődleges célját (4. lépés, 6. táblázat). A 24. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 20 főnél (19,0%; 95%‑os CI: 12,0; 27,9) maradt fenn tartós válasz vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül a kezelés abbahagyása után (5. lépés, 6. táblázat).

A kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 12. hónapig 33,3 hét volt (szélsőértékek: 4 és 51 hét), a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 24. hónapig pedig 88,6 hét volt (szélsőértékek: 57 és 107 hét).

Az eltrombopag-dózis fokozatos csökkentése és a kezelés abbahagyása után 12 betegnél szűnt meg a terápiás válasz; 8‑an közülük újrakezdték az eltrombopag alkalmazását, és 7 főnél helyre is állt a terápiás válasz.

A 2 éves követés ideje alatt 105‑ből 6 betegnél (5,7%) léptek fel thromboemboliás események: közülük 3 betegnél (2,9%) mélyvénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) felszíni vénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) sinus cavernosus thrombosis, 1 betegnél (1,0%) cerebrovascularis történés, 1 betegnél (1,0%) pedig pulmonalis embolia alakult ki. A 6 beteg közül 4 főnél léptek fel 3. vagy magasabb fokozatúnak jelentett thromboemboliás események, 4 betegnél pedig súlyosnak jelentett thromboemboliás esemény fordult elő. Nem számoltak be végzetes kimenetelű esetekről.

A 105‑ből 20 beteg (19,0%) tapasztalt enyhétől súlyosig terjedő vérzéses eseményeket a kezelés során, mielőtt megkezdődött volna a fokozatos dóziscsökkentés. A fokozatos csökkentést megkezdő 65 beteg közül 5 betegnél (7,7%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a fokozatos dóziscsökkentés során. Nem számoltak be súlyos vérzésről a fokozatos dóziscsökkentés során. Az eltrombopag-kezelést fokozatos dóziscsökkentés után abbahagyó 44 beteg közül 2 betegnél (4,5%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig. Nem számoltak be súlyos vérzésről ebben az időszakban. Az eltrombopag-kezelést abbahagyó és a követés második évét megkezdő betegek közül senkinél sem lépett fel vérzéses esemény a második év során. Kettő végzetes kimenetelű intracranialis vérzéses eseményről számoltak be a 2 éves követés során. Mindkét eseményre a kezelés közben került sor, nem a fokozatos dóziscsökkentéssel összefüggésben. Az eseményeket nem tekintették a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek.

Az általános biztonságossági elemzés összhangban van a korábban jelentett adatokkal, az ITP‑s betegeknél alkalmazott eltrombopagra vonatkozó előny-kockázat értékelés nem változott.

6. táblázat A kezelés abbahagyása után tartós választ elérő betegek aránya a 12. hónapban és a 24. hónapban (teljes elemzési populáció) a TAPER vizsgálat során

	Minden beteg N = 105		Hipotézisvizsgálat
n (%)	95%‑os CI	p‑érték	H0 elvetése
1. lépés: Azon betegek, akik legalább egyszer elérték a ≥ 100 000/µl vérlemezkeszámot	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
2. lépés: Azon betegek, akiknél stabil maradt a vérlemezkeszám 2 hónapig, miután elérték a 100 000/µl értéket (egy alkalommal sem süllyedt 70 000/µl alá)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
3. lépés: Azon betegek, akiknél sikerült a fokozatos dóziscsökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
4. lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	< 0,0001	Igen
5. lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónaptól a 24. hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/µl maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni	20 (19,0)	(12,0; 27,9)
N: A kezelési csoportba tartozó betegek összesített száma. A százalékos arány (%) számításakor ez szerepel a nevezőben. n: Az adott kategóriába tartozó betegek száma. A gyakoriságeloszláshoz tartozó 95%‑os CI számítása a Clopper–Pearson-féle egzakt módszerrel történt. Clopper–Pearson-teszttel állapították meg, hogy a terápiás választ adók aránya meghaladja-e a 15%‑ot. A CI‑t és a p‑értékeket jelentették. * (Egy oldalú) statisztikai szignifikanciát jelez 0,05‑ös szignifikanciaszinten.

A kezelés során adott terápiás válasz elemzése az ITP diagnózisa óta eltelt idő függvényében

Az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam szerinti ad hoc elemzést végeztek az n = 105 betegnél, melynek célja az eltrombopagra adott korai válasz felmérése volt az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam négy különböző kategóriájában (újonnan diagnosztizált, < 3 hónapja fennálló ITP, 3‑ < 6 hónapja perzisztáló ITP, 6‑12 hónapja perzisztáló ITP, valamint krónikus, > 12 hónapja fennálló ITP). A betegek 49%‑ánál (n = 51) < 3 hónapja, 20%‑uknál (n = 21) 3‑ < 6 hónapja, 17%‑uknál (n = 18) 6‑ ≤ 12 hónapja, 14%‑uknál (n = 15) pedig > 12 hónapja állapítottak meg ITP‑t.

Az adatok lezárásáig (2021. okt. 22.) a betegek eltrombopag-expozíciójának medián (Q1‑Q3) időtartama 6,2 hónap (2,3‑12,0 hónap) volt. A medián (Q1‑Q3) vérlemezkeszám kiindulási értéke 16 000/µl (7800‑28 000/µl) volt.

A vérlemezkeszámban megnyilvánuló választ (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 50 000/µl legalább egy alkalommal a 9. hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) az újonnan diagnosztizált ITP‑s betegek 84%‑a (95%‑os CI: 71%‑93%), a 3‑ < 6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegek 91%‑a (95%‑os CI: 70%‑99%), a 6‑ ≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegek 94%‑a (95%‑os CI: 73%‑100%) és a krónikus ITP‑s betegek 87%‑a (95%‑os CI: 60%‑98%) érte el.

A teljes válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 100 000/µl legalább egy alkalommal a 9. hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 75% volt az újonnan diagnosztizált ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 60%‑86%), 76% volt a 3‑ < 6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 53%‑92%), 72% volt a 6‑ ≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 47%‑90%) és 87% volt a krónikus ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 60%‑98%).

A tartós válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 50 000/µl a vizsgálat első 6 hónapja során 8 egymást követő mérésből legalább 6 alkalommal anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 71% volt az újonnan diagnosztizált ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 56%‑83%), 81% volt a 3‑ < 6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 58%‑95%), 72% volt a 6‑ ≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 47%‑90,3%) és 80% volt a krónikus ITP‑s betegeknél (95%‑os CI: 52%‑96%).

A WHO szerinti vérzésskálával végzett értékelés során a 4. héten vérzéssel nem érintett, újonnan diagnosztizált és perzisztáló ITP‑s betegek aránya 88% és 95% között alakult a kiindulási 37% és 57% közötti értékhez képest.

Krónikus ITP‑s betegeknél ez az arány 93% volt a kiindulási 73%‑hoz képest.

Az eltrombopag biztonságossága konzisztens volt valamennyi ITP-kategóriában és összhangban volt az ismert biztonságossági profiljával.

Olyan klinikai vizsgálatokat, amelyekben az eltrombopagot más kezelési lehetőségekhez (pl. splenectomia) viszonyították, nem folytattak. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az eltrombopag hosszú távú biztonságosságát.

Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)

Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél 2 vizsgálatban értékelték.

TRA115450 (PETIT2): Az elsődleges végpont a tartós válasz volt, amit a placebóhoz viszonyítva azoknak az eltrombopagot kapó betegeknek az arányával definiáltak, akik a kettős vak, randomizált időszak alatt ≥ 50 000/µl thrombocytaszámot értek el az 5. és 12. hét között, a 8 hétből legalább 6 alatt („mentő” kezelés nélkül). A betegeket krónikus ITP‑vel diagnoztizálták legalább egy éve és legalább egy korábbi ITP elleni kezelésre nem reagáltak, vagy a kezelés után állapotuk ismét súlyosbodott, vagy orvosi ok miatt nem kaphattak más ITP elleni kezelést, és a thrombocytaszámuk < 30 000/µl volt. Kilencvenkét beteget randomizáltak három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) eltrombopagra (n = 63) vagy placebóra (n = 29). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett.

Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya (40%) érte el az elsődleges végpontot, mint placebót kapó beteg (3%) (esélyhányados: 18,0 [95%‑os CI: 2,3, 140,9] p < 0,001), ami mindhárom életkor kohorszban hasonló volt (7. táblázat).

7. táblázat Tartós thrombocyta-válaszarányok életkor-kohorszonként a krónikus ITP-s gyermekeknél és serdülőknél

	Eltrombopag n/N (%) [95%‑os CI]	Placebo n/N (%) [95%‑os CI]
1. kohorsz (12‑betöltött 18. életév)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%; 61%]	[0%; 45%]
2. kohorsz (6‑11 év)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%; 63%]	[N/A]
3. kohorsz (1‑5 év)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%; 65%]	[N/A]

A randomizált időszak alatt statisztikailag kevesebb eltrombopagot kapó betegnél volt szükség „mentő” kezelésre (rescue treatment), mint placebót kapó betegnél (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

A vizsgálat megkezdésekor az eltrombopag-csoport betegeinek 71%‑a és a placebocsoport betegeinek 69%‑a számolt be valamilyen vérzésről (WHO 1‑4. fokozat). A 12. héten a valamilyen vérzésről beszámoló, eltrombopagot kapó betegek aránya a kiindulási érték felére csökkent (36%). Összehasonlításképpen a 12. héten a placebót kapó betegek 55%‑a számolt be valamilyen vérzésről.

A betegeknél csak a vizsgálat nyílt elrendezésű fázisa alatt csökkenthették vagy hagyhatták abba a kiindulási ITP elleni kezelést, és a betegek 53%‑ánál (8/15) lehetett csökkenteni (n = 1) vagy abbahagyni (n = 7) a kiindulási ITP elleni kezelést, elsősorban a kortikoszteroidokat, anélkül, hogy „mentő” kezelésre lett volna szükségük.

TRA108062 (PETIT): Az elsődleges végpont a randomizált időszak 1. és 6. hete között legalább egyszer ≥ 50 000/µl‑es thrombocytaszámot elérő betegek aránya volt. A betegeknél ITP‑t diagnosztizáltak legalább 6 hónapja, és nem reagáltak legalább egy megelőző ITP elleni kezelésre, vagy állapotuk súlyosbodott, vérlemezkeszámuk < 30 000/µl volt (n = 67). A vizsgálat randomizált időszaka alatt a betegeket három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) randomizálták eltrombopagra (n = 45) vagy placebóra (n = 22). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett.

Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada (62%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebót kapó betegeké (32%) (esélyhányados: 4,3 [95%‑os CI: 1,4, 13,3]; p = 0,011).

Tartós válasz alakult ki a kezdetben reagáló betegek 50%‑ánál a 24 hétből 20 hétig a PETIT2 vizsgálatban és 24 hétből 15 hétig a PETIT vizsgálatban.

Krónikus hepatitis C‑hez kapcsolódó thrombocytopenia-vizsgálatok

Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát thrombocytopeniás HCV-fertőzött betegeknél két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az ENABLE 1 peginterferon alfa‑2a‑t és ribavirint, míg az ENABLE 2 peginterferon alfa‑2b‑t és ribavirint alkalmazott antivirális terápiaként. A betegek nem kaptak közvetlenül ható antivirális szert. Mindkét vizsgálatba a < 75 000/µl vérlemezkeszámú betegeket válogatták be, és csoportosították őket a vérlemezkeszámuk alapján (< 50 000/µl és ≥ 50 000/µl‑től < 75 000/µl‑ig), szűrték őket HCV RNS‑re (< 800 000 NE/ml és ≥ 800 000 NE/ml) és HCV genotípusra (2/3‑as genotípus és 1/4/6‑os genotípus).

A betegség kiindulási jellemzői hasonlóak voltak mindkét vizsgálatban, és összhangban voltak a kompenzált cirrhosisos HCV-betegpopulációéval. A betegek többsége HCV 1‑es genotípusú volt (64%) és „bridging” fibrosisuk/cirrhosisuk volt. A betegek harmincegy százaléka korábban részesült HCV-ellenes kezelésben, elsődlegesen pegilált interferon- és ribavirin-kezelésben. A medián kiindulási vérlemezkeszám 59 500/µl volt mindkét csoportban: a beválogatott betegek 0,8%‑ánál < 20 000/µl, 28%‑ánál < 50 000/µl és 72%‑ánál ≥ 50 000/µl volt a vérlemezkeszám.

A vizsgálatoknak két fázisa volt – egy antivirális kezelés előtti fázis és egy antivirális kezelési fázis.

Az antivirális kezelés előtti fázisban a betegek nyílt elrendezésben eltrombopagot kaptak annak érdekében, hogy a vérlemezkeszám ≥ 90 000/µl‑re emelkedjen az ENABLE 1, illetve ≥ 100 000/µl‑re emelkedjen az ENABLE 2 vizsgálatban. A ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) vagy ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) vérlemezkeszám célérték elérésének medián ideje 2 hét volt.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a tartós virológiai válasz (SVR) volt, azon betegek százalékában definiálva, akiknél a tervezett kezelési periódus vége után 24 héttel HCV‑RNS nem volt kimutatható.

Mindkét HCV-vizsgálatban, a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (n = 65, 13%), az eltrombopaggal kezelt betegek jelentősen nagyobb arányánál (n = 201, 21%) jelentkezett tartós virológiai válasz (lásd 8. táblázat). A tartós virológiai választ mutató betegek arányában történt javulás következetesen előfordult a randomizációs rétegek mindegyik alcsoportjában [kiindulási vérlemezkeszám (< 50 000 vs. > 50 000), vírusterhelés (< 800 000 NE/ml vs. ≥ 800 000 NE/ml) és genotípus (2/3 vs. 1/4/6)].

8. táblázat Az ENABLE 1 és az ENABLE 2 HCV-betegeinek virológiai válasza

	Összesített adatok		ENABLE 1a		ENABLE 2b
A vérlemezkeszám célértéket elérő és antivirális terápiát megkezdő betegekc	1439/1520 (95%)		680/715 (95%)		759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Az antivirális kezelési fázisba belépő betegek teljes száma	n = 956	n = 485	n = 450	n = 232	n = 506	n = 253
	Virológiai választ mutató betegek %‑a
Teljes SVRd	21	13	23	14	19	13
HCV RNS genotípus
2/3‑as genotípus	35	25	35	24	34	25
1/4/6‑os genotípuse	15	8	18	10	13	7
Albuminszintekf
≤ 35 g/l	11	8
> 35 g/l	25	16
MELD-pontszámf
≥ 10	18	10
< 10	23	17

^a Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa‑2a‑val (hetente egyszer 180 μg 48 héten át 1/4/6‑os genotípus esetén; 24 héten át 2/3‑as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800‑tól 1200 mg‑ig, 2 adagra elosztva, per os)

^b Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa‑2b‑vel (hetente egyszer 1,5 μg/ttkg 48 héten át 1/4/6‑os genotípus esetén; 24 héten át 2/3‑as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800‑tól 1400 mg‑ig, 2 adagra elosztva, per os)

^c A vérlemezkeszám célértéke  90 000/µl volt az ENABLE 1 esetén, és  100 000/µl az ENABLE 2 esetén. Az ENABLE 1 esetén 682 beteget randomizáltak az antivirális kezelési szakaszba, azonban 2 beteg visszavonta a beleegyezését, mielőtt antivirális terápiában részesültek volna

^d Eltrombopag esetén p‑érték < 0,05 versus placebo

^e Az ENABLE 1 és ENABLE 2‑ben résztvevő betegek 64%‑a 1‑es genotípusú volt

^f Post hoc analízisek

A vizsgálat egyéb másodlagos megfigyelései közé tartoztak a következők: a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan kevesebb eltrombopaggal kezelt beteg hagyta abba az antivirális terápiát idő előtt (45% vs 60%, p = < 0,0001). Az eltrombopaggal kezelt betegek nagyobb hányadánál volt szükségtelen az antivirális szerek dóziscsökkentése a placebóhoz viszonyítva (45% vs. 27%). Az eltrombopag-kezelés késleltette és csökkentette a peginterferon dóziscsökkentésének számát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetika

A TRA100773A és TRA100773B vizsgálatokból 88 ITP‑s beteg plazma-eltrombopag-koncentráció-idő adatait vetették össze 111 egészséges felnőtt adataival egy populációs PK-elemzésben. Megadták az ITP‑s betegek becsült plazma-eltrombopag-AUC_(0-t)- és C_max-értékeit (9. táblázat).

9. táblázat ITP‑s felnőttek steady-state plazma-eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagértéke (95%‑os konfidenciaintervallum)

Eltrombopag-dózis, naponta egyszer	N	AUC(0‑t)a, mg×óra/ml	Cmaxa, µg/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

^a AUC_(0‑t) és C_max, populációs PK post hoc becslés alapján.

A TPL103922/ENABLE 1 és TPL108390/ENABLE 2, III. fázisú vizsgálatokba beválogatott 590 HCV‑s betegnél gyűjtött plazma-eltrombopag-koncentráció–idő adatokat kiegészítették a TPL102357 II. fázisú vizsgálat HCV-betegeinek adataival, valamint egy populációs farmakokinetikai (PK)-analízis egészséges felnőtt alanyainak adataival. A III. fázisú vizsgálatokba bevont HCV‑s betegekre vonatkozó plazma-eltrombopag C_max és AUC_(0‑t) becsült értékeket az összes dózisra vonatkozóan a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat A plazma-eltrombopag-szint dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagértéke (95%‑os CI) krónikus HCV‑s betegeknél

Eltrombopag-dózis (naponta egyszer)	N	AUC(0-t) (µg×h/ml)	Cmax (µg/ml)
25 mg	330	118 (109, 128)	6,40 (5,97; 6,86)
50 mg	119	166 (143, 192)	9,08 (7,96; 10,35)
75 mg	45	301 (250, 363)	16,71 (14,26; 19,58)
100 mg	96	354 (304, 411)	19,19 (16,81; 21,91)

Mértani átlagként szerepeltetett adatok (95%‑os CI).

AUC _(0‑t)- és C_max-értékek a populációs farmakokinetika alapján, post hoc becsléssel minden egyes beteg legnagyobb dózisához tartozó adatának figyelembe vételével.

Felszívódás és biohasznosulás

Az eltrombopag per os alkalmazás után 2‑6 órával kialakuló csúcskoncentrációval szívódik fel.

Az eltrombopag egyidejű alkalmazása antacidokkal és egyéb polivalens kationokat tartalmazó készítményekkel, így tejtermékekkel és ásványianyag-pótló készítményekkel, jelentősen csökkenti az eltrombopag expozícióját (lásd 4.2 pont). Egy felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatban az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz 22%‑kal magasabb plazma AUC_(0‑∞-)‑t eredményezett, mint a filmtabletta gyógyszerforma. Az abszolút orális biohasznosulást embereknél nem határozták meg. A vizelettel történő kiválasztódás és a széklettel ürülő metabolitok alapján a gyógyszerrel kapcsolatos anyagok becsült per os abszorpciója 75 mg eltrombopag oldat egyszeri alkalmazása után legalább 52% volt.

Eloszlás

Az eltrombopag nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (> 99,9%), elsősorban az albuminhoz.

Az eltrombopag a BCRP‑nek szubsztrátja, de nem szubsztrátja a P‑glikoproteinnek vagy az OATP1B1‑nek.

Biotranszformáció

Az eltrombopag elsősorban hasadással, oxidációval, illetve glükuronsavval, glutationnal, vagy ciszteinnel történő konjugációval metabolizálódik. Egy humán radioizotópos vizsgálatban a plazma radiokarbon AUC_(0‑∞)-érték közel 64%‑át az eltrombopag adta. Glükuronidációból és oxidációból származó kisebb metabolitokat is kimutattak. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP1A2 és a CYP2C8 felelős az eltrombopag oxidatív metabolizmusáért. Az UDP-glükuronozil-transzferázok, az UGT1A1 és UGT1A3 felelősek a glükuronidációért, és a gyomor-bélrendszer alsó traktusában található baktériumok felelősek a hasadási útvonalért.

Elimináció

A felszívódott eltrombopag nagymértékben metabolizálódik. Elsősorban a széklettel ürül (59%), a dózis 31%‑a jelenik meg a vizeletben metabolitok formájában. A változatlan anyavegyület (eltrombopag) nem mutatható ki a vizeletben. A dózis közel 20%‑a ürül a széklettel változatlan formában. Az eltrombopag plazma eliminációs felezési ideje megközelítőleg 21‑32 óra.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Egy humán vizsgálat szerint, melyet radioizotóppal jelzett eltrombopaggal végeztek, a glükuronidáció csekély szerepet játszik az eltrombopag metabolizmusában. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok az UGT1A1 és UGT1A3 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag glükuronidációjáért. Az eltrombopag számos UGT enzim gátlószere volt in vitro. Glükuronidációval járó, klinikailag jelentős interakciók kialakulása nem várható, mivel az egyes UGT enzimek csekély szerepet játszanak az eltrombopag glükuronidációjában.

Az eltrombopag-dózis közel 21%‑a mehet át oxidatív metabolizmuson. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok a CYP1A2 és CYP2C8 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag oxidációjáért. In vitro és in vivo adatok szerint az eltrombopag nem gátolja és nem is indukálja a CYP enzimeket (lásd 4.5 pont).

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag az OATP1B1 transzporter és a BCRP transzporter gátlószere, továbbá egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az eltrombopag növelte az OATP1B1 és BRCP-szubsztrát rozuvasztatin-expozíciót (lásd 4.5 pont). Eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban a sztatinok dózisának 50%‑os csökkentését javasolták.

Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel (lásd 4.2 és 4.5 pont).

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag nem szubsztrátja az organikusanion-transzporter polipeptidnek, az OATP1B1‑nek, de inhibitora annak (IC₅₀-érték: 2,7 µM/l [1,2 µg/ml]). In vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy az eltrombopag az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja és inhibitora (IC₅₀-érték: 2,7 µM/l [1,2 µg/ml]).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az eltrombopag farmakokinetikáját károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeknél vizsgálták. Egyszeri 50 mg‑os dózis adását követően az eltrombopag AUC_0‑∞-értéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 32‑36%‑kal, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 60%‑kal volt alacsonyabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációkat ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg szoros megfigyelése mellett, pl. a szérum-kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 4.2 pont). Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban és májkárosodásban egyaránt szenvedő beteg esetében.

Májkárosodás

Az eltrombopag farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél vizsgálták, eltrombopag alkalmazása után. Egyszeri 50 mg‑os dózis adását követően az eltrombopag AUC_0-∞-értéke enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 41%‑kal, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 80‑93%‑kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációt ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek.

A májkárosodásnak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt, ismételt adagolást követő hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 28, egészséges önkéntesnél és 714 krónikus májkárosodásban szenvedő betegnél (673 HCV‑s beteg és 41 egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő beteg). A 714 beteg közül 642‑nél enyhe, 67‑nél közepesen súlyos és 2‑nél súlyos májkárosodás állt fenn. Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek plazma-eltrombopag-AUC_(0‑t)-értékei hozzávetőleg 111%‑kal (95%‑os CI: 45%; 283%), a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma-eltrombopag-AUC_(0‑t)-értékei hozzávetőleg 183%‑kal (95%‑os CI: 90%; 459%) magasabbak voltak.

Ezért az eltrombopag nem adható májkárosodásban szenvedő ITP‑s betegeknek (Child–Pugh pontszám ≥ 5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.2 és 4.4 pont). A HCV‑s betegeknél az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni (lásd 4.2 pont).

Rassz

A kelet-ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111 egészséges önkéntesnél (31 kelet-ázsiai) és 88 ITP‑s betegnél (18 kelet-ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a kelet-ázsiai ITP‑s betegek plazma-eltrombopag-AUC_(0-t)-értékei közel 49%‑kal magasabbak voltak, összehasonlítva a nem kelet-ázsiai betegekkel, akik főként fehér bőrűek voltak (lásd 4.2 pont).

A kelet-/délkelet-ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV‑s betegnél (145 kelet-ázsiai és 69 délkelet-ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a kelet-/délkelet-ázsiai betegek plazma-eltrombopag-AUC_(0-t)-értékei közel 55%‑kal magasabbak voltak, összehasonlítva az egyéb rasszba tartozó betegekkel, akik főként fehér bőrűek voltak (lásd 4.2 pont).

Nem

A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111 egészséges önkéntesnél (14 nő) és 88 ITP‑s betegnél (57 nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték.

A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján az ITP‑s nőbetegek plazma-eltrombopag-AUC_(0-t)-értékei közel 23%‑kal magasabbak voltak, összehasonlítva a férfi betegekkel, ha a testsúlykülönbségeket nem vesszük figyelembe.

A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV‑s betegnél (260 nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A modell becslések alapján a HCV‑s nőbetegek plazma-eltrombopag-AUC_(0‑t)-értékei közel 41%‑kal magasabbak voltak, mint a férfi betegeknél.

Életkor

Az életkornak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 19‑74 éves korú, 28 egészséges önkéntesnél, 673 HCV‑s betegnél és 41 egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő betegnél. Nem állnak rendelkezésre az eltrombopag alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok a ≥ 75 éves korúak esetében. A modell becslések alapján az idősebb betegek (≥ 65 éves) plazma-eltrombopag-AUC_(0‑t)-értékei közel 41%‑kal magasabbak voltak, mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)

A naponta egyszer adott eltrombopag farmakokinetikai tulajdonságait 168 ITP‑s gyermeknél és serdülőnél értékelték két vizsgálatban, a TRA108062/PETIT‑ben és a TRA115450/PETIT2‑ben. Szájon át történő alkalmazást követően az eltrombopag látszólagos plazma-clearance‑e (CL/F) a testtömeg növekedésével együtt növekedett. A rassznak és a nemnek az eltrombopag látszólagos plazma-clearance számításokra gyakorolt hatása a gyermek- és serdülőkorú, valamint a felnőtt betegeknél konzisztens volt. Az ITP‑s kelet-/délkelet-ázsiai gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 43%‑kal magasabbak voltak a plazma-eltrombopag-AUC_(0‑t)-értékek, mint a nem ázsiai betegeknél. Az ITP‑s lány gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 25%‑kal magasabbak voltak a plazma-eltrombopag-AUC_(0‑t)-értékek, mint a fiú betegeknél.

Az eltrombopag ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai paramétereit a 11. táblázat mutatja.

11. táblázat A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek mértani átlaga (95%‑os CI) ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél (napi egyszeri 50 mg‑os adagolási rend)

Életkor	Cmax (µg/ml)	AUC(0-t) (µg × óra/ml)
12‑től betöltött 18. életév (n = 62)	6,80 (6,17, 7,50)	103 (91,1, 116)
6‑11 év (n = 68)	10,3 (9,42, 11,2)	153 (137, 170)
1‑5 év (n = 38)	11,6 (10,4, 12,9)	162 (139, 187)

Az adatok mértani átlagban (95%‑os CI) vannak megadva. Az AUC_(0-t) és a C_max populációs farmakokinetikai post hoc becsléseken alapul

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási jellemzők

Egyedülálló TPO-receptorspecificitása miatt az eltrombopag nem fokozza a vérlemezke-termelést egéreknél, patkányoknál vagy kutyáknál. Ezért az ilyen állatoktól származó adatok, beleértve a reprodukciós és karcinogenitási vizsgálatokat, nem teljesen modellezik az eltrombopag farmakológiájával kapcsolatos lehetséges mellékhatásokat embereknél.

A kezeléssel összefüggésben lévő szürkehályogot észleltek rágcsálóknál, mely dózis- és időfüggő volt. Az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó, felnőtt ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 6‑szorosánál, illetve 100 mg/nap dózist kapó, felnőtt HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosánál egereknél 6 hét után, patkányoknál 28 hét után figyeltek meg szürkehályogot. Az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 4‑szeresénél, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szeresénél egereknél 13 hét után, patkányoknál 39 hét után figyeltek meg szürkehályogot. Az AUC alapján az ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél a napi 75 mg‑os, maximális humán klinikai expozíció 9‑szeresének megfelelő, nem tolerálható dózisokban a 4. és 32. nap között (az adagolási időszak végén megközelítőleg egy kétéves gyermeknek felel meg) adagolva, az elválasztás előtt álló fiatal patkányoknál ocularis opacitást észleltek (szövettani vizsgálatot nem végeztek). Ugyanakkor az AUC alapján az ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél a humán klinikai expozíció 5‑szörösének megfelelő, tolerálható dózisokban fiatal patkányoknak adva cataractát nem figyeltek meg. Felnőtt kutyáknál 52 hét után nem észleltek szürkehályogot (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval).

Legfeljebb 14 napig tartó vizsgálatokban renalis tubularis toxicitást figyeltek meg egereknél és patkányoknál, rendszerint megbetegedést és halált okozó expozícióknál. Tubularis toxicitást egy 2 éves orális karcinogenitási vizsgálatban is megfigyeltek egereknél, napi 25, 75 és 150 mg/ttkg dózisoknál. Kisebb dózisoknál a hatások kevésbé voltak súlyosak, és azokat regeneratív elváltozások sora jellemezte. A legkisebb dózisnál az expozíció az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 1,2‑szerese vagy 0,8‑szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 0,6‑szorosa volt. Nem tapasztaltak renális hatásokat patkányoknál 28 hét után, kutyáknál 52 hét után, az AUC alapján számított 75 mg/nap dózist kapó felnőtt ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4- illetve 2‑szeresénél, valamint gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3- illetve 2‑szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval.

Hepatocyta-degenerációt és/vagy nekrózist figyeltek meg egereknél, patkányoknál és kutyáknál, gyakran a szérum-májenzimszintek emelkedésével együtt, megbetegedést vagy halált okozó, illetve rosszul tolerált dózisoknál. Hosszú távú kezelés során patkányoknál (28 hét) illetve kutyáknál (52 hét) nem észleltek hepatikus hatásokat az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4- illetve 2‑szeresénél, valamint gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3- vagy 2‑szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval.

Rövid távú vizsgálatokban, patkányoknál és kutyáknál, a rosszul tolerált dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció több mint 10‑szerese vagy több mint 7‑szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció > 4‑szerese) a retikulocitaszám csökkenését és regeneratív csontvelő erythroid hyperplasiát (csak patkányoknál) figyeltek meg. Nem voltak figyelemre méltó hatások a vörösvértest-tömeget és a retikulocitaszámot illetően patkányoknál legfeljebb 28 hétig tartó, kutyáknál legfeljebb 52 hétig tartó és egereknél legfeljebb 2 évig tartó kezelés során a legnagyobb tolerált dózisoknál, melyek az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑4‑szeresét, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≤ 2‑szeresét tették ki.

Egy 28 hetes toxicitási vizsgálatban endostealis hyperostosist figyeltek meg patkányoknál napi 60 mg/ttkg nem tolerált dózisnál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 6‑szorosa vagy 4‑szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa).

Élethosszig tartó (2 éves) expozíciónál nem figyeltek meg csontelváltozásokat egereknél, illetve patkányoknál az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4‑szeresénél vagy 2‑szeresénél, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szeresénél.

Karcinogenitás és mutagenitás

Az eltrombopag nem volt karcinogén egéreknél legfeljebb napi 75 mg/ttkg‑os dózisoknál és patkányoknál legfeljebb napi 40 mg/ttkg‑os dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíciók legfeljebb 4‑szerese vagy 2‑szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció szerese). Az eltrombopag nem volt mutagén vagy klasztogén egy bakteriális mutációs kísérletsorozatban, illetve két in vivo kísérletsorozatban patkányoknál (mikronucleus és nem betervezett DNS szintézis, a C_max alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 10‑szeresénél vagy 8‑szorosánál, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 7‑szeresénél). Az in vitro egér limfóma tesztsorozatban az eltrombopag marginálisan pozitív volt (a mutációk gyakoriságának kevesebb mint 3‑szoros növekedése). Ezek az in vitro és in vivo hatások arra utalnak, hogy az eltrombopag nem jelent genotoxikus kockázatot az emberre.

Reprodukciós toxicitás

Az eltrombopag nem befolyásolta a nőstény fertilitást, a korai embrionális fejlődést, vagy az embriofoetalis fejlődést patkányoknál, legfeljebb napi 20 mg/ttkg‑os dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú (12 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szerese, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval). Ugyancsak nem befolyásolta az embriofoetalis fejlődést nyulaknál legfeljebb napi 150 mg/ttkg‑os dózisoknál, amely a legnagyobb vizsgált dózis volt (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP‑s és 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 0,3‑0,5‑szöröse). Mindazonáltal, az anyára nézve toxikus, napi 60 mg/ttkg dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 6‑szorosa, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa) az eltrombopag-kezelés patkányoknál az embrió elhalálozásával (megnövekedett pre- és post-implantációs veszteség), csökkent magzati testtömeggel és a terhes méh súlyának csökkenésével járt együtt a nőstény fertilitás vizsgálatban, és a nyaki borda ritka előfordulásával, valamint csökkent magzati testtömeggel járt együtt az embriofoetalis fejlődési vizsgálatban. Az eltrombopag csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelés várható előnye ellensúlyozza a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatot (lásd 4.6 pont). Az eltrombopag nem befolyásolta a hím fertilitást patkányoknál legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisoknál, amely a legnagyobb vizsgált dózis volt (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2‑szerese).

Patkányoknál végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban nem toxikus anyai dózisoknál (napi 10 és 20 mg/ttkg) nem találtak nemkívánatos hatást az F₀ nőstény patkányok vemhességére, ellésére és szoptatására, valamint az utódok (F₁) növekedésére, fejlődésére, idegi-viselkedési vagy reprodukciós funkcióira.

Az F₀ anyáknál történő gyógyszeralkalmazást követően az eltrombopagot az összes F₁ patkánykölyök plazmájában kimutatták a teljes 22 órás mintavételi idő alatt, ami arra utal, hogy a patkánykölykök eltrombopag-expozícióját valószínűleg a szoptatás eredményezte.

Fototoxicitás

Az eltrombopaggal végzett in vitro vizsgálatok felvetik a fototoxicitás kockázatának lehetőségét; azonban rágcsálóknál nem volt látható jele bőr-fototoxicitásnak (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 10‑szerese vagy 7‑szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 5‑szöröse) vagy szem-fototoxicitásnak (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú ITP‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 4‑szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV‑s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3‑szorosa). Továbbá, egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 36 személynél nem volt bizonyíték arra, hogy a fényérzékenység fokozódott volna 75 mg eltrombopag adagolása után. Ezt a késleltetett fototoxicitási index segítségével mérték. Mindazonáltal, a fényallergia potenciális kockázata nem zárható ki, mivel nem végezhető specifikus preklinikai vizsgálat.

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

Nem tolerálható dózisokban adagolva, az elválasztás előtt álló fiatal patkányoknál ocularis opacitást észleltek. Tolerálható dózisoknál nem figyeltek meg ocularis opacitást (lásd fent a „Farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási jellemzők” c. alpontot).

Következésképpen, az AUC alapján meghatározott expozíciós határokat figyelembe véve az eltrombopaggal összefüggő szürkehályog kialakulásának kockázatát gyermekeknél és serdülőknél nem lehet kizárni. A fiatal patkányoknál nem észleltek arra utaló eredményeket, hogy az eltrombopag-kezelés mellett nagyobb a toxicitás kockázata az ITP‑s gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Eltrombopag Stada 25 mg filmtabletta

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

mannit

povidon K90

karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol

talkum

Eltrombopag Stada 50 mg filmtabletta

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

mannit

povidon K90

karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171);

makrogol

talkum

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Eltrombopag Stada 75 mg filmtabletta

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

mannit

povidon K90

karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol

talkum

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás vagy oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 14 db, 28 db, illetve 84 db filmtabletta vagy 14 ×1 db, 28 ×1 db, illetve 84 ×1 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18.

61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Eltrombopag Stada 25 mg filmtabletta

OGYI-T-24555/01 14× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/02 14×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/03 28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/04 28×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/05 84× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/06 84×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Eltrombopag Stada 50 mg filmtabletta

OGYI-T-24555/07 14× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/08 14×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/09 28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/10 28×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/11 84× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/12 84×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Eltrombopag Stada 75 mg filmtabletta

OGYI-T-24555/13 14× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/14 14×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/15 28× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/16 28×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/17 84× oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24555/18 84×1 oPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 08.