1. A GYÓGYSZER NEVE

Elymbus 0,1 mg/g szemgél egyadagos tartályban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A szemgél 0,1 mg bimatoprosztot tartalmaz grammonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szemgél.

Színtelen, opálos gél.

pH: 6,9–7,9.

Ozmolalitás: 250–350 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Felnőttek számára a megnövekedett szembelnyomás csökkentésére krónikus nyitott zugú glaucomában és ocularis hypertensio esetén (monoterápiaként vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítő kezeléseként adva).

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott dózis naponta egyszer egy csepp, amit este kell az érintett szem(ek)be becseppenteni. A dózis nem haladhatja meg a napi egyszeri cseppentést, mivel a gyakoribb alkalmazás gyengítheti a szembelnyomást csökkentő hatást.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az Elymbust nem vizsgálták közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért ilyen betegeknek csak kellő körültekintéssel adható. A bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp (tartósítószert tartalmazó készítmény) 24 havi adagolása nem károsította a májfunkciót olyan betegeknél, akiknek anamnézisében enyhe fokú májbetegség, vagy kóros kiindulási glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT/ALAT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT/ASAT) és/vagy bilirubinszint szerepelt.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az Elymbust nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, ezért ezen betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

Az Elymbus biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szemészeti alkalmazásra.

A bimatoproszt alkalmazását nem vizsgálták kontaktlencsét használók esetében, ezért a szemgél becseppentése előtt a kontaktlencséket el kell távolítani. 15 perc elteltével a kontaktlencsék visszahelyezhetőek.

Egyszerre több topicalis szemészeti készítmény alkalmazása esetén azokat legalább 15 perccel az Elymbus előtt kell alkalmazni. Az Elymbust kell utolsóként alkalmazni.

Egyetlen egyadagos tartály tartalma mindkét szem kezeléséhez elegendő szemgélt tartalmaz.

Egyszeri alkalmazásra.

Ez a gyógyszer egy steril szemgél, amely nem tartalmaz tartósítószert. Az egyadagos tartály felnyitása után a tartályban lévő szemgélt azonnal fel kell használni az érintett szem(ek)be való cseppentésre. Mivel a sterilitás nem tartható fenn az egyadagos tartály felnyitása után, a megmaradt tartalmat az alkalmazás után azonnal ki kell dobni.

A betegeket utasítani kell,

• hogy kerüljék el a cseppentő feltétnek a szemmel vagy a szemhéjjal történő érintkezését.

• hogy a szemgélt az egyadagos tartály első felnyitását követően azonnal fel kell használni és alkalmazás után az egyadagos tartályt ki kell dobni.

• hogy a bontatlan egyadagos tartályokat a tasakban kell tárolni.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szemészeti figyelmeztetések

A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a prosztaglandin-analóg okozta periorbitopathia (PAP) és a fokozott iris pigmentáció előfordulásának lehetőségéről, mivel a bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcseppel (tartósítószert tartalmazó készítmény) való kezelés közben ezeket a tüneteket tapasztalták. Az elváltozások közül némelyik tartós lehet, látómező-csökkenést okozhat és különbséget okozhat a két szem kinézete között, ha csak az egyik szemet kezelik (lásd 4.8 pont).

A bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcseppel (tartósítószert tartalmazó készítmény) történt kezelés után nem gyakran (≥1/1000 – <1/100) beszámoltak cystoid macula oedemáról. Ezért olyan betegeknél, akiknél a cystoid macula oedema kockázati tényezői állnak fenn (pl. aphakiás szem, pseudophakiás szem, melynek hátsó lencsetokja nem ép), az Elymbus csak kellő körültekintéssel alkalmazható.

Spontán jelentésekben ritkán beszámoltak korábbi cornealis infiltrátum újraképződéséről, illetve szemfertőzések reaktiválódásáról a bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp (tartósítószert tartalmazó készítmény) alkalmazása mellett. Az Elymbus kellő körültekintéssel alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében a szem jelentős vírusfertőzése (például herpes simplex) vagy uveitis/iritis fordult elő korábban.

Az Elymbust nem vizsgálták a szem gyulladásos betegségeiben, neovascularis, gyulladásos és zárt zugú glaucomában, congenitalis glaucomában, valamint zárt zugú glaucomában szenvedő betegeknél.

Bőrrel kapcsolatos figyelmeztetések

Szőrnövekedés fordulhat elő azokon a területeken, ahol az Elymbus oldat ismételten érintkezik a bőrfelszínnel (lásd 4.8 pont). Ezért fontos, hogy az Elymbust az előírások szerint alkalmazzák, és megakadályozzák, hogy az lefolyjon az orcára vagy más bőrterületre.

Légzőrendszeri figyelmeztetések

Az Elymbust nem vizsgálták károsodott légzésfunkciójú betegeknél. Habár korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknek az anamnézisében asthma vagy COPD szerepel, a forgalomba hozatal után jelentették asthma, dyspnoe és COPD exacerbatióját, valamint asthmás eseteket (lásd 4.8 pont). Ezeknek a tüneteknek a gyakorisága nem ismert. A COPD-ben vagy asthmában szenvedő, illetve egyéb betegség miatt károsodott légzésfunkciójú betegek kezelését kellő körültekintéssel kell végezni.

Cardiovascularis figyelmeztetések

Az Elymbust nem vizsgálták elsőfokúnál súlyosabb szívblokk és kezeletlen pangásos szívelégtelenség esetén. Korlátozott számú spontán jelentésben a bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp (tartósítószert tartalmazó készítmény) alkalmazása mellett fellépett bradycardiáról és hypotensióról számoltak be. Az Elymbus alkalmazása kellő körültekintést igényel alacsony szívfrekvenciára, illetve alacsony vérnyomásra hajlamos betegek esetében.

Egyéb információk

A 0,3 mg/ml bimatoproszttal végzett vizsgálatok során a glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében kimutatták, hogy a napi egy dózisnál több bimatoproszt gyakoribb expozíciójának hatására romolhat az intraocularis nyomást (IOP) csökkentő hatás (lásd 4.5 pont). Az Elymbust más prosztaglandin-analógokkal együtt alkalmazó betegeket monitorozni kell, hogy nem változik-e a szembelnyomásuk.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Embereknél gyógyszerkölcsönhatások kialakulása nem várható, mivel a bimatoproszt szisztémás koncentrációja a bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp (tartósítószert tartalmazó készítmény) szemészeti alkalmazása után rendkívül alacsony (kevesebb mint 0,2 ng/ml).

A bimatoproszt biotranszformációját több enzim különböző metabolikus utakon végzi (lásd 5.2 pont), és a preklinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

A klinikai vizsgálatok során a bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcseppet (tartósítószert tartalmazó készítmény) együtt alkalmazták számos különböző szemészeti béta-blokkolóval, és nem tapasztaltak kölcsönhatásra utaló jeleket.

A bimatoproszt és a glaucoma-ellenes gyógyszerek – a topicalis béta-blokkolók kivételével – egyidejű alkalmazását a glaucoma kiegészítő kezelésében nem vizsgálták.

Glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében más prosztaglandin-analógokkal való együttes alkalmazás esetén romolhat a prosztaglandin-analógok (pl. Elymbus) IOP-csökkentő hatása (lásd 4.4 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A bimatoproszt terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatkísérletek magas, az anyára nézve toxikus dózisok esetén reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az Elymbust a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bimatoproszt kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek során a bimatoproszt kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. Az Elymbus alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nincsenek adatok a bimatoprosztnak a humán termékenységre gyakorolt hatásáról.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Elymbus kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mint minden más szemészeti kezelésnél, ha a cseppentés után átmeneti homályos látás jelentkezik, a betegnek meg kell várnia, míg ez elmúlik, mielőtt gépjárművet vezetne, vagy gépeket kezelne.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Egy 3 hónapos III. fázisú klinikai vizsgálatban, melyben a tartósítószer-mentes Elymbus, valamint a tartósítószert tartalmazó bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcsepp referenciakészítmény hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, 236 beteg részesült Elymbus-expozícióban. Az Elymbusszal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a conjunctiva hyperaemia (6,8%), szemirritáció (5,1%), idegentestérzés a szemben (2,5%), szemszárazság (2,5%) és átmeneti homályos látás (2,1%) voltak. Az 1. táblázat az Elymbusszal a III. fázisú vizsgálat során azonosított mellékhatásokat tartalmazza. A legtöbb mellékhatás a szemet érintette, enyhe fokú volt, és egyik sem volt súlyos.

Az Elymbusszal kapcsolatos mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: A nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és a nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza szervrendszerek, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint.

1. táblázat

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	conjunctiva hyperaemia, szemfájdalom, szemirritáció, nem infektív conjunctivitis, idegentestérzés a szemben, szemszárazság, szemviszketés, átmeneti homályos látás*
nem gyakori	keratitis punctata, szem paraesthesia, blepharitis, madarosis, szempilla-növekedés, photophobia, fokozott könnyezés, szempillák sötétedése, szemhéj pigmentáció, szemhéj oedema, szemhéj ekcéma
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert	szédülés

*átmeneti homályos látást a szemgélnek a szemészeti alkalmazását követően figyeltek meg (lásd 4.7 pont)

Egy 12 hónapos III. fázisú klinikai vizsgálatban a bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcseppel (tartósítószert tartalmazó készítmény) kezelt betegek körülbelül 38%-a tapasztalt mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a conjunctiva hyperaemia volt (mértéke az alig észrevehetőtől az enyhéig terjedt, és nem volt gyulladásos jellegű), ami a betegek 29%-ánál alakult ki. A 12 hónapos vizsgálat során a betegeknek körülbelül 4%-a hagyta abba a vizsgálatot valamilyen nemkívánatos esemény miatt.

A bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcseppel (tartósítószert tartalmazó készítmény) végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatal utáni időszakban a következő mellékhatásokat jelentették. A legtöbb mellékhatás a szemet érintette, enyhe fokú volt, és egyik sem volt súlyos.

2. táblázat

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert	túlérzékenységi reakció, beleértve a szemallergia és az allergiás dermatitis jeleit és tüneteit is
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	fejfájás
nem ismert	szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek	nagyon gyakori	conjunctiva hyperaemia, prosztaglandin-analóg okozta periorbitopathia
gyakori	keratitis punctata, szemirritáció, szem pruritus, szempilla-növekedés, szemfájdalom, szemhéj erythemája, szemhéj pruritus
nem gyakori	asthenopia, homályos látás, a conjunctiva rendellenességei, conjunctiva oedema, az iris hyperpigmentatiója, madarosis, szemhéj oedema
nem ismert	szemhéj pigmentáció, macula oedema, szemszárazság, szemváladékozás, szem oedema, idegentestérzés a szemben, fokozott könnyezés, ocularis diszkomfort, photophobia
Érbetegségek és tünetek	nem ismert	hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nem ismert	asthma, asthma exacerbatiója, COPD exacerbatiója, dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	hányinger
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	gyakori	a bőr hyperpigmentatiója, hypertrichosis
nem gyakori	száraz bőr, beszáradt váladék a szemhéjak szélein, pruritus
nem ismert	bőrelszíneződés (periocularis)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyakori	irritáció a becseppentés helyén

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Prosztaglandin-analóg okozta periorbitopathia (PAP)

A prosztaglandin-analógok, beleértve az Elymbust is, periorbitalis lipodystrophiás változásokat okozhatnak, amelyek a szemhéj sulcusának elmélyüléséhez, ptosishoz, enophthalmushoz, szemhéj-visszahúzódáshoz, dermatochalasis involutióhoz és a sclera inferior láthatóvá válásához vezethetnek. A változások jellemzően enyhék, már az Elymbus-kezelés megkezdését követő első hónap után megjelenhetnek, és a látómező csökkenését okozhatják még abban az esetben is, ha a beteg nem észleli. A PAP a szem körüli bőr hyperpigmentatiójával vagy elszíneződésével, és hypertrichosisával is járhat. Mindegyik változásról úgy találták, hogy részben vagy teljesen reverzibilis, ha a kezelést leállítják vagy más kezelésre térnek át.

Iris hyperpigmentatio

Az iris fokozott pigmentációja valószínűleg tartós. A pigmentáció változását a melanocytákban lévő megnövekedett melanintartalom okozza, és nem a melanocyták számának növekedése. Az iris fokozott pigmentációjának hosszú távú hatásai nem ismertek. A bimatoproszt szemészeti alkalmazásakor megfigyelt iris-színváltozás akár hónapokig vagy évekig észrevétlen maradhat. Jellemzően a pupilla körüli barna pigmentáció koncentrikusan szétterjed az iris perifériája felé, és az egész iris vagy annak több része barnább lesz. Úgy tűnik, hogy a kezelés nincs hatással az irisnek sem a naevusaira, sem a szeplőire. A bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcseppel tizenkét hónapon át végzett kezelés során az iris hyperpigmentatiójának incidenciája 0,5%-os volt. A bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp esetében a tizenkét havi kezelés során tapasztalt incidencia 1,5% volt (lásd a 4.8 pontban lévő 3. táblázatot), és 3 éves kezelés után sem növekedett.

A klinikai vizsgálatok során több mint 1800 beteget kezeltek bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcseppel (tartósítószert tartalmazó készítmény). A bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcseppnek (tartósítószert tartalmazó készítmény) a III. fázisú klinikai vizsgálatokban monoterápia vagy kiegészítő kezelés formájában történő alkalmazásából származó adatok összegzése alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak:

• szempilla-növekedés, mely az első évben legfeljebb 45%-ban fordult elő, az új bejelentések előfordulási gyakorisága a 2. év végére lecsökkent 7%-ra, a 3. év végére 2%-ra;

• conjunctiva hyperaemia (többnyire alig észrevehetőtől az enyhéig terjedő mértékű és nem gyulladásos jellegűnek tekintett) legfeljebb 44%-ban az első évben, az új bejelentések előfordulási gyakorisága a 2. év végére lecsökkent 13%-ra, a 3. év végére 12%-ra;

• a szem viszketése a betegek legfeljebb 14%-ában az első évben, az új bejelentések előfordulási gyakorisága a 2. év végére lecsökkent 3%-ra, a 3. év végére 0%-ra. A kezelést a betegek kevesebb mint 9%-a hagyta abba valamilyen nemkívánatos esemény miatt az első év során, a kezelés abbahagyásának incidenciája a 2. és 3. évben egyaránt további 3% volt.

A bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcseppel kapcsolatban jelentett további mellékhatásokat a 3. táblázat tartalmazza. A táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyek mindkét készítmény alkalmazása mellett felléptek, de eltérő gyakorisággal. A legtöbb mellékhatás a szemet érintette, enyhe vagy közepesen súlyos volt, és egyik sem volt súlyos. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	fejfájás
nem gyakori	szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek	nagyon gyakori	szemviszketés, szempilla-növekedés
gyakori	cornea erosio, égő érzés a szemben, allergiás conjunctivitis, blepharitis, a látásélesség gyengülése, asthenopia, conjunctiva oedema, idegentestérzés, szemszárazság, szemfájdalom, photophobia, könnyezés, szemváladékozás, látászavarok/homályos látás, az iris fokozott pigmentációja, szempillák sötétedése
nem gyakori	retinavérzés, uveitis, cystoid macula oedema, iritis, blepharospasmus, szemhéj retractio, periorbitalis erythema
Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypertensio
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	nem gyakori	hirsutismus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nem gyakori	asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	gyakori	kóros májfunkciós értékek

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be és szemészeti alkalmazás során túladagolás előfordulása valószínűtlen is.

Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell folytatni. Az Elymbus véletlen lenyelése esetén az alábbi információk hasznosak lehetnek: egereknél és patkányoknál rövid ideig orálisan (szondával) adott bimatoproszt 100 mg/ttkg/nap dózisig nem okozott toxicitást. Ez a dózis legalább 1100-szer akkora, mintha egy 10 kg-os gyermek egy csomag Elymbus teljes tartalmát (30 db egyadagos tartály × 0,3 g = 9 g) nyelné le.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, prosztaglandin-analógok, ATC kód: S01EE03

Hatásmechanizmus

A hatásmechanizmus, amellyel a bimatoproszt embereknél csökkenti a szembelnyomást, részben a csarnokvíz elfolyásának serkentése a trabecularis hálózaton keresztül, részben az uveoscleralis elfolyás fokozása. A szembelnyomás csökkenése kb. 4 órával az első alkalmazás után kezdődik és a maximális hatás kb. 8-12 órán belül alakul ki. A hatás legalább 24 óráig tart.

A bimatoproszt hatékony szemészeti hypotensiv hatóanyag. A bimatoproszt egy szintetikus prosztamid, a prosztaglandin F2α (PGF2α) olyan szerkezeti analógja, amely nem hat egyetlen ismert prosztaglandin receptoron sem. A bimatoproszt szelektíven utánozza a bioszintetikus prosztamidok hatását. A prosztamid receptor szerkezetét azonban még nem azonosították.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy randomizált, vizsgáló számára vak elrendezésű, multicentrikus, 3 hónapos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a tartósítószer-mentes Elymbus hatásossságát és biztonságosságát hasonlították össze a tartósítószert tartalmazó bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcsepp referenciakészítménnyel az IOP-csökkentés tekintetében 485, glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegnél. A betegek két randomizációt követő viziten (6. és 12. héten) vettek részt a vizsgálat során. A vizsgálatban résztvevők átlagéletkora 63,4 év volt (tartomány: 30–91 év).

A vizsgálat elrendezése az Elymbusnak a 0,1 mg/ml-es bimatoproszt referenciakészítménnyel (mindkettőt naponta egyszer, esténként adagolva) szembeni non-inferioritásának igazolására irányult. Az elsődleges hatásossági végpont az átlagos szembelnyomás-változás volt a kiindulási értékhez képest 3 időpontban (08:00, 10:00 és 16:00) a 12. héten. Az alkalmazott non-inferioritási határérték az ≤1,5 Hgmm-es átlagos IOP-különbség volt minden időpontban.

Az Elymbus klinikailag szignifikáns IOP-csökkenést mutatott minden időpontban, és non-inferior volt a 0,1 mg/ml bimatoproszt referenciakészítménnyel szemben (4. táblázat).

4. táblázat. Átlagos IOP (Hgmm) vizit és időpont szerint, valamint korrigált átlagos különbség (Elymbus-bimatoproszt 0,1 mg/ml referenciakészítmény) a rosszabb szem esetében (mITT populáció)

Vizsgálati vizitek és időpontok		Elymbus		Bimatoproszt 0,1 mg/ml (referenciakészítmény)		Különbség Hgmm±SE (95%-os CI) Elymbus – Bimatoproszt 0,1 mg/ml (referenciakészítmény)
N	Hgmm±SD	N	Hgmm±SD
Kiindulási érték (1. nap)	08:00	229	24,66±2,18	240	24,59±2,05
	10:00	229	24,21±2,43	240	24,13±2,36
	16:00	229	23,81±2,66	240	23,50±2,84
12. hét	08:00	221	14,98±2,60	228	15,15±2,46	-0,17±0,23 (-0,62; 0,28)
	10:00	218	14,82±2,50	227	14,93±2,37	-0,15±0,22 (-0,58; 0,27)
	16:00	219	14,82±2,44	227	14,95±2,30	-0,19±0,22 (-0,61; 0,23)

CI = konfidenciaintervallum; N = az értékelhető adatokkal rendelkező betegek száma; mITT = módosított beválasztás szerinti; SD = szórás; SE = standard hiba

A 3 hónapos vizsgálat során az Elymbus esetében nem észleltek nemkívánatos eseményeket a bimatoproszt 0,1 mg/ml referenciakészítménynél már dokumentáltakon kívül. A hyperaemia (conjunctivalis és ocularis) volt a leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény mindkét kezelési csoportban, és ritkábban fordult elő az Elymbus esetében (a betegek 6,8%-a), mint a 0,1 mg/ml-es bimatoproszt referenciakészítmény esetében (11,2%). A conjunctiva hyperaemia rosszabbodása szintén kevésbé volt gyakori az Elymbus csoportban, mint a 0,1 mg/ml bimatoproszt esetében a 6. héten (20,1% vs. 29,3%) és a 12. héten (18,3% vs. 30,4%). Az Elymbus alkalmazása a 12. héten kevesebb napközbeni szubjektív szemtünettel járt (irritáció/égő érzés: 12,3% vs. 19,5% és szemszárazság érzése: 16,4% vs. 25,6%), valamint kevesebb cseppentéskor kialakuló szubjektív tünettel járt (irritáció/égő érzés: 12,8% vs. 21,2%, viszketés: 5,4% vs. 10,4% és szemszárazság érzése: 7,3% vs. 14,3%) a referenciakészítményhez képest.

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az Elymbus nyitott zugú pseudoexfoliativ glaucomában, pigment glaucomában valamint átjárható iridotomiás nyílású krónikus zárt zugú glaucomában szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Gyermekek és serdülők

Az Elymbus biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Elymbusszal nem végeztek humán farmakokinetikai vizsgálatokat, de a bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcseppel (tartósítószert tartalmazó készítmény) igen.

Felszívódás

A bimatoproszt in vitro könnyen bejut a humán corneába és sclerába. Szemészeti alkalmazás után felnőtteknél a bimatoproszt szisztémás expozíciója rendkívül alacsony és idővel nem akkumulálódik. Két hétig naponta egy csepp 0,3 mg/ml koncentrációjú bimatoproszt-oldat (tartósítószert tartalmazó készítmény) mindkét szembe történő cseppentése után a bimatoproszt vérszintje a becseppentés után 10 percen belül elérte maximumát és 1,5 órán belül a kimutathatósági határ (0,025 ng/ml) alá csökkent. Az átlagos C_max- és AUC_{0-24 h}-értékek hasonlóak voltak a 7. és 14. napon (0,08 ng/ml és 0,09 ng×h/ml körül), tehát a bimatoproszt állandó koncentrációja a szemészeti alkalmazás első hetében kialakult.

Eloszlás

A bimatoproszt kis mértékben oszlik el a test szöveteiben; embereknél a szisztémás eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 0,67 l/ttkg. A humán vérben a bimatoproszt főleg a plazmában található. A plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke mintegy 88%.

Biotranszformáció

Szemészeti alkalmazást követően a szisztémás keringésben a bimatoproszt a fő keringő speciesz. A bimatoprosztból azután oxidációval, N-deetilálódással és glükuronidációval különböző metabolitok képződnek.

Elimináció

A bimatoproszt elsősorban a vesén keresztül ürül ki, egészséges felnőtt önkénteseknél az intravénás dózis 67%-a a vizelettel és 25%-a a széklettel ürül. Intravénás adagolás után az eliminációs felezési idő kb. 45 perc, a teljestest-clearance 1,5 l/h/ttkg volt.

Jellemzők időseknél

A 0,3 mg/ml bimatoproszt (tartósítószert tartalmazó készítmény) napi kétszeri adagolása után az átlagos AUC_{0-24 h} 0,0634 ng×h/ml volt időseknél (65 éves és e feletti korú betegeknél), ami szignifikánsan magasabb volt, mint a fiatal egészséges felnőtteknél mért érték (0,0218 ng×h/ml). Azonban ennek nincs klinikai jelentősége, mivel a szisztémás expozíció szemészeti alkalmazás esetén mind a fiatalok, mind az idősek esetében rendkívül alacsony. A bimatoproszt idővel nem akkumulálódik a vérben és biztonsági profilja mind idősek, mind fiatalok esetén hasonló.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Majmoknál a ≥0,3 mg/ml koncentrációban adott bimatoproszt egy évig naponta történő szemészeti alkalmazása fokozta az iris pigmentációját és dózisfüggő, reverzibilis periocularis tüneteket – kiemelkedő felső és/vagy alsó sulcus és a szemrés kiszélesedése – okozott. A fokozott iris pigmentációt valószínűleg a melanocyták melanintermelésének serkentése okozza és nem a melanocyták számának növekedése. A periocularis tünetekkel kapcsolatban nem tapasztaltak sem funkcionális, sem mikroszkópos elváltozásokat és a periocularis változások kialakulásának mechanizmusa nem ismert.

A bimatoproszt in vitro és in vivo vizsgálatok sorozatában nem volt mutagén vagy karcinogén hatású.

A bimatoproszt patkányoknál 0,6 mg/ttkg/nap dózisig nem csökkentette a fertilitást (ez legalább 103-szorosa a bimatoproszt 0,3 mg/ml szokásos humán expozíciójának). Az embryonalis/foetalis fejlődési vizsgálatokban, patkányoknál illetve egereknél a bimatoproszt 0,3 mg/ml szokásos humán dózisának legalább 860-szorosa, ill. 1700-szorosa vetélést okozott, de fejlődési rendellenességet nem. Ezek a dózisok legalább 33-szor, ill. 97-szer akkora szisztémás expozíciót jelentenek, mint a szokásos humán expozíció bimatoproszt 0,3 mg/ml esetében. Patkányoknál, peri/postnatalis vizsgálatokban az anyaállatot érintő toxicitás csökkent gesztációs időt, magzatelhalást és csökkent születési testtömeget okozott ≥0,3 mg/ttkg/nap dózisban (ami legalább 41-szerese a bimatoproszt 0,3 mg/ml szokásos humán expozíciójának). Az ivadékok neurobehaviorális funkcióit nem befolyásolta.

Szemészeti felszívódás

Állatokon végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint a bimatoprosztsav (a fő aktív metabolit) a legmagasabb koncentrációját az alkalmazást követően 1 órával érte el Elymbus és bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcsepp esetében mind a csarnokvízben, mind a corpus ciliareban.

A kumulatív bimatoproszt- és szabad bimatoprosztsav-tartalom alapján:

• az Elymbus esetén a C_max 3,3-szeres, illetve 4-szeres értéket mutatott a bimatoproszt 0,1 mg/ml oldatos szemcsepp C_max-értékéhez képest a csarnokvízben, valamint a corpus ciliareban; és 0,74-szoros illetve 0,78-szoros értéket a bimatoproszt 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp C_max-értékéhez képest a csarnokvízben és a corpus ciliareban.

• az Elymbus esetén az AUC_0,5-12h 2,7-szeres, illetve 3,6-szeres értéket mutatott a bimatoproszt 0,1 mg/ml-es oldatos szemcsepp (tartósítószert tartalmazó készítmény) AUC_0,5-12h-értékéhez képest a csarnokvízben, valamint a corpus ciliareban; és 0,7-szeres valamint 0,6-szeres értéket a bimatoproszt 0,3 mg/ml-es oldatos szemcsepp (tartósítószert tartalmazó készítmény) AUC_0,5-12h -értékéhez képest a csarnokvízben és a corpus ciliareban.

Szemészeti toxicitás

Az Elymbus napi egyszeri szemészeti alkalmazása állatokon 28 napon át nem mutatott semmilyen lokális vagy szisztémás toxikus hatást.

5. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

szorbit

karbomer

nátrium-acetát-trihidrát

makrogol

nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)

injekcióhoz való víz

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A tasak felbontását követően az egyadagos tartályt 1 hónapon belül fel kell használni.

Az egyadagos tartály felbontása után: azonnal fel kell használni és alkalmazás után az egyadagos tartályt ki kell dobni.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az egyadagos tartályt tartsa a tasakban.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, egyenként 0,3 g szemgélt tartalmazó LDPE egyadagos tartály polietilén/aluminium/polietilén/PET tasakban.

Kiszerelések: 10 db (1×10 db), 30 db (3×10 db) vagy 90 db (9×10 db) egyadagos tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratoires THEA

12 rue Louis Blériot

63100 Clermont-Ferrand

Franciaország

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24258/01 30×0,3 g egyadagos tartály (LDPE) tasakba csomagolva (polietilén/alumínium/polietilén/PET)

OGYI-T-24258/02 90×0,3 g egyadagos tartály (LDPE) tasakba csomagolva (polietilén/alumínium/polietilén/PET)

OGYI-T-24258/03 10×0,3 g egyadagos tartály (LDPE) tasakba csomagolva (polietilén/alumínium/polietilén/PET)

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 13.

5. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 13.