ENAP 10 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

1. Enap 5 mg tabletta

2. Enap 10 mg tabletta

3. Enap 20 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4. Enap 5 mg tabletta: 5 mg enalapril-maleát tablettánként.

5. Enap 10 mg tabletta: 10 mg enalapril-maleát tablettánként.

6. Enap 20 mg tabletta: 20 mg enalapril-maleát tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: laktóz-monohidrát, nátrium

Enap 5 mg tabletta: 129.80 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

7. Enap 10 mg tabletta: 124.60 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

8. Enap 20 mg tabletta: 117.80 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Enap 5 mg tabletta: fehér színű, kerek, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

10. Enap 10 mg tabletta: vörösesbarna színű, kerek, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel ellátott tabletta, felületén és a tabletta belső részén fehér pontokkal.

11. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

13. Enap 20 mg tabletta: halvány narancssárga színű, kerek, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel ellátott tabletta.

14. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

15. 4.1 Terápiás javallatok

• Hypertonia kezelése.

• Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése.

• Tünetekkel járó szívelégtelenség megelőzése tünetmentes balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegek esetében (ejekciós frakció ≤ 35%). (lásd 5.1 pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az enalapril felszívódását az elfogyasztott étel nem befolyásolja.

Az adagot egyénileg, a beteg kórtörténete (lásd 4.4 pont) és a vérnyomáscsökkentő hatás eredménye alapján kell meghatározni.

Hypertonia

A kezdő adag – a hypertonia súlyossági fokától és a beteg állapotától függően (lásd alább) – 5 mg-tól maximum 20 mg. Az enalaprilt naponta egyszer kell adni. Enyhe hypertonia esetén a javasolt kezdő adag 5‑10 mg. Fokozott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitással (pl. renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékvesztés, cardialis decompensatio, vagy súlyos hypertonia) rendelkező betegek a kezdő adagot követően jelentősebb vérnyomásesést tapasztalhatnak. Ezeknél a betegeknél 5 mg vagy ennél alacsonyabb kezdő dózis javasolt, és a kezelés kezdetén orvosi felügyelet szükséges.

Az enalaprillal való kezelés kezdetén a korábbi, nagy adaggal végzett diuretikus kezelés folyadékvesztést és hypotonia kialakulásának veszélyét eredményezheti. Ilyen betegeknél 5 mg, vagy ennél alacsonyabb kezdő adag ajánlott. Amennyiben lehetséges, az enalapril-kezelés megkezdése előtt a diuretikus kezelést 2‑3 napra meg kell szakítani. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell.

A szokásos fenntartó adag 20 mg naponta. A maximális fenntartó adag 40 mg naponta.

Szívelégtelenség/tünetmentes balkamra-diszfunkció

Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésében az enalapril diuretikum, és ahol szükséges, digitálisz vagy béta-blokkoló-kezelés mellett alkalmazandó. Tünetekkel járó szívelég­telenségben vagy tünetmentes balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegek esetén az enalapril kezdő adagja 2,5 mg, amit – a vérnyomásra gyakorolt kezdeti hatás megállapítása érdekében – szigorú orvosi ellenőrzés mellett kell szedni. Szívelégtelenségben – az enalapril-kezelés megkezdését követően kialakuló, tünetekkel járó hypotonia hatékony ellátását követően, illetve a tünetekkel járó hypotonia kialakulása nélkül – az adagot fokozatosan kell a szokásos 20 mg-os fenntartó adagig emelni, melyet a beteg toleranciájától függően, egyszeri adagban vagy két egyenlő adagra osztva kell bevenni. Ezt a dózistitrálást 2–4 hét alatt javasolt végrehajtani. A maximális adag napi 40 mg, két egyenlő részletben adva.

Az enalapril adagjának javasolt titrálása szívelégtelenségben/tünetmentes balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegeknél

Hét	Adag (mg/nap)
1. hét	1-3. nap: 2,5 mg/nap*, egyszeri adagban 4-7. nap: 5 mg/nap, két adagra elosztva
2. hét	10 mg/nap, egyszeri adagban vagy két adagra elosztva
3. és 4. hét	20 mg/nap, egyszeri adagban vagy két adagra elosztva

* Károsodott vesefunkciójú vagy diuretikumot szedő betegeknél különleges óvintézkedések szükségesek (lásd 4.4 pont).

Mind az enalapril-kezelés megkezdése előtt, mind pedig azt követően a vérnyomást és a veseműködést szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont), mivel hypotoniáról, és (ritkább esetben) ennek következményeként kialakuló veseelégtelenségről számoltak be. Diuretikummal kezelt betegeknél a diuretikum adagját, ha lehetséges az enalapril-kezelés megkezdése előtt csökkenteni kell. Az enalapril kezdő adagja után jelentkező hypotonia nem jelenti azt, hogy a hypotonia az enalaprillal történő krónikus kezelés során is visszatér és nem zárja ki az enalapril további alkalmazását. A szérum káliumszintet és a veseműködést szintén ellenőrizni kell.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Általában, az enalapril adagolása közti időtartamot kell növelni és/vagy az adagot csökkenteni.

Enalapril adagolása vesekárosodás esetén

Kreatinin-clearance (KrCL) (ml/perc)	Kezdőadag (mg/nap)
30 < KrCL < 80 ml/perc	5 – 10 mg
10 < KrCL ≤ 30 ml/perc	2,5 mg
KrCL ≤ 10 ml/perc	A dialízis napján 2,5 mg*

* Lásd 4.4 pont; Az enalaprilát dializálható. A dialízismentes napokon az adagolást a vérnyomásválasznak megfelelően kell beállítani.

Idősek

Az adagot az idős beteg veseműködésének megfelelően kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Kevés, klinikai vizsgálatból származó tapasztalat áll rendelkezésre az enalapril hypertoniás gyermekeknél és srdülőknél való alkalmazásáról (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akik a tablettát le tudják nyelni, az adagot egyedileg, a beteg kórtörténetének és a vérnyomásválasz figyelembe vételével kell meghatározni. A javasolt kezdő adag 20 – < 50 kg testtömegű betegeknél 2,5 mg, ≥ 50 kg testtömegű betegeknél pedig 5 mg. Az enalaprilt naponta egyszer kell bevenni. Az adagolást a beteg szükségleteinek megfelelően kell módosítani, 20 – < 50 kg testtömegű betegek esetén maximum napi 20 mg-ig, ≥ 50 kg testtömegű betegeknél pedig maximum napi 40 mg-ig (lásd 4.4 pont).

Adatok hiányában az enalapril szedése újszülötteknek és < 30 ml/perc/1,73 m² glomeruláris filtrációs rátával rendelkező gyermekeknek nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggésben jelentkező angiooedema az anamnézisben.

• Örökletes vagy idiopathiás angiooedema.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Az Enap tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Enap-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tünetekkel járó hypotonia

Tünetekkel járó hypotonia szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegeknél ritkán fordul elő. Enalaprilt kapó hypertoniás betegekben nagyobb valószínűséggel lép fel tünetekkel járó hypotonia, ha a beteg folyadékhiányos állapotban van, pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás következtében (lásd 4.5 és 4.8 pont). Veseelégtelenséggel járó vagy anélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tünetekkel járó hypotoniát figyeltek meg. Ez leginkább azoknál a betegeknél fordul elő, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, amire a nagy adagban alkalmazott kacsdiuretikum, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. Ezeknél a betegeknél orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni a kezelést és minden alkalommal megfigyelés alatt kell tartani a betegeket az enalapril és/vagy a diuretikum adagjának módosításakor. Az ischaemiás szívbetegekre és a cerebrovascularis betegségben szenvedőkre, akiknél egy nagymértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést válthat ki, hasonló megfontolások lehetnek érvényesek.

Ha hypotonia jelentkezik, a beteget le kell fektetni és amennyiben szükséges, intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell kapnia. Az átmenetileg kialakult vérnyomásesés nem zárja ki a további alkalmazást, és a volumenpótlás utáni vérnyomásemelkedést követően a kezelés nehézség nélkül tovább folytatható.

Néhány – normál vagy alacsony vérnyomású –, szívelégtelenségben szenvedő betegben az enalapril hatására a szisztémás vérnyomás tovább csökkenhet. Ezzel a hatással számolni kell, de a kezelést emiatt nem kell megszakítni. Amennyiben a hypotonia tüneteket okoz, a diuretikum és/vagy az enalapril adagjának csökkentése és/vagy adagolásának felfüggesztése válhat szükségessé.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

A többi vazodilatátorhoz hasonlóan, az ACE-gátlókat is fokozott óvatossággal szabad csak adni a balkamra billentyűinek és a kiáramlási pályájának a szűkületében és adásukat kerülni kell cardiogen shock és hemodinamikailag jelentős obstrukció esetén.

Veseműködési zavar

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) az enalapril kezdő adagját a beteg kreatinin‑clearance-ének megfelelően (lásd 4.2 pont), majd pedig a kezelésre adott válaszának függvényében kell beállítani. A kálium- és a kreatininszint szokásos ellenőrzése hozzátartozik az ilyen betegeknél alkalmazott mindennapos orvosi gyakorlathoz.

Az enalapril alkalmazásának kapcsán veseelégtelenségről számoltak be, mely leginkább súlyos szívelégtelenségben vagy egyidejűleg fennálló vesebetegségben – beleértve a veseartéria szűkületét – szenvedő betegeknél fordult elő. Amennyiben azonnal felismerik és megfelelően kezelik, az enalapril‑kezelés kapcsán jelentkező veseelégtelenség általában reverzibilis.

Néhány hypertoniás betegben, akik nyilvánvalóan nem szenvedtek vesebetegségben, a vér karbamid- és kreatininszintje megemelkedett, amikor az enalaprilt diuretikumokkal együtt kapták. Ilyen esetekben az enalapril adagjának csökkentése és/vagy a diuretikum adásának felfüggesztése válhat szükségessé. Ilyen esetben gondolni kell a veseartéria szűkületének lehetőségére (lásd 4.4 pont).

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-szűkületben vagy a szoliter vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlóval való kezelésekor a hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázata áll fenn. A vesefunkciók elvesztése már a szérum kreatininszint enyhe emelkedésekor is jelentkezhet. Ezeknél a betegeknél a keze­lést szigorú orvosi felügyelet mellett, alacsony adaggal, óvatos titrálással, és a vesefunkciók ellenőrzése mellett kell elkezdeni.

Vesetranszplantáció

A közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegek enalapril-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat, ezért az enalapril alkalmazása nem javasolt.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlók alkalmazásakor ritkán egy tünetegyüttes jelentkezett, mely cholestaticus sárgasággal vagy hepatitisszel kezdődik és fulmináns hepaticus necrosissal és (néha) halállal végződik.

A szindróma mechanizmusa nem ismert. Azoknak az ACE-gátlókkal kezelt betegeknek, akiknél sárgaság alakul ki és a májemzimszintek jelentősen megemelkednek, abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, és megfelelő orvosi megfigyelésben kell részesülniük.

Neutropenia/agranulocytosis

ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek kapcsán neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. A normál veseműködéssel és egyéb komplikáló tényezővel nem rendelkező betegeknél ritkán fordul elő neutropenia. Az enalapril alkalmazása rendkívüli odafigyelést igényel kollagén-érbetegség, immunszuppresszív kezelés, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen csökkent veseműködés fennállása mellett. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzés alakult ki, ami egyes esetekben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ilyen betegeknél az enalapril alkalmazásakor, a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni és a beteget figyelmeztetni kell, hogy jelezzen bármilyen fertőzésre utaló jelet.

Túlérzékenység, angiooedema

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, pl. enalaprillal kezelt betegekkel kapcsolatban az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemájáról számoltak be. A kezelés során ez bármikor előfordulhat. Ilyen esetben az enalapril-kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget megfelelően meg kell figyelni annak érdekében, hogy a tünetek a beteg elbocsátása előtt teljesen megszűn­jenek. A betegnek tartós megfigyelésre lehet szüksége még azokban az esetekben is, amikor csak a nyelv duzzad meg és nem lép fel légzési elégtelenség, mivel előfordulhat, hogy az antihisztamin- és a kortikoszteroid-kezelés nem elegendő.

Nagyon ritkán halálos kimenetelű esetekről számoltak be – gégeödéma vagy nyelvödéma kapcsán jelentkező – angiooedema kialakulása miatt. A nyelv, a glottis vagy a gége érin­tett­sége légúti elzáródás kialakulásához vezethet, különösen azon betegeknél, akinek anamnézisében légúti műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége – nagy valószínűséggel légúti szűkületet okozó – érintettsége esetén azonnal megfelelő terápia alkalmazása (pl. 0,3 ml – 0,5 ml 1:1000 hígítású adrenalin oldat sc. adása) és/vagy a légutak szabad átjárhatóságának biztosítása szükséges.

Az ACE-gátlót kapó feketebőrű betegeknél gyakrabban fordult elő angiooedema, mint a nem‑feketebőrű betegek esetében.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében az angiooedema nem ACE-gátló-kezeléssel kapcsolatban fordult elő, az ACE-gátló-kezelés alatt az angiooedema fokozott veszélyének lehetnek kitéve (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az enalapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Hártyásszárnyú rovarok mérge elleni deszenzibilizálás során jelentkező anaphylactoid reakciók

A hártyásszárnyú rovarok mérge elleni deszenzibilizálás alatt ACE-gátlót kapó betegek ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezeket a reakciókat úgy kerülték el, hogy minden egyes deszenzibilizáló eljárás előtt az ACE-gátló szedését átmenetileg felfüggesztették.

Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során

Azoknál a betegeknél, akik dextrán-szulfáttal történő kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis alatt ACE-gátlót kapnak, ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezeket a reakciókat az ACE-gátló alkalmazásának – az aferezisek előtti – átmeneti leállításával előzték meg.

Hemodializált betegek

High-flux membránnal (pl. AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegekben anaphylactoid reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél más dializáló membrán használatát vagy egy másik osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazását meg kell fontolni.

Hypoglykaemia

Az orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt betegeket az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt figyelmeztetni kell, hogy szigorúan ellenőrizzék a vércukorszintjüket a hypoglykaemia megelőzése érdekében, főleg az együttes kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Köhögés

Az ACE-gátlók alkalmazása kapcsán köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően improduktív, perzisztáló és a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnosztikája során az ACE-gátló-kezelés mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni.

Műtéti beavatkozások/anesztézia

Nagyobb műtéti beavatkozás során, vagy hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia esetén az enalapril gátolja a kompenzatorikus renin-felszabadulást követő angiotenzin II-képződést. Ha hypotonia alakul ki és feltételezhető, hogy a fenti mechanizmus következtében, akkor az volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából fokozott kockázatot jelent a veseelégtelenség, hypoaldosteronismus, a veseműködés romlása, a kor (70 év feletti életkor), a diabetes mellitus, az interkurrens események, főleg a dehidráció, az akut cardialis dekompenzáció, a metabolikus acidózis és a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótló készítmények egyidejű alkalmazása, vagy azok a betegek, akik más, szérum káliumszintet emelő gyógyszert alkalmaznak (pl. heparin, trimetoprim vagy ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása. Káliumpótlók, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótló készítmények alkalmazása – különösen károsodott vesefunkciójú beteg esetében – a szérum káliumszint jelentős növekedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha halálos kimenetelű arrhythmiát okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben az enalapril és a fent említett szerek egyidejű alkalmazása helyénvaló, akkor a szérum káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítium enalaprillal való együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Az Enap tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők

Hatásosság és biztonságosság szempontjából kevés tapasztalat áll rendelkezésre a 6 évesnél idősebb hypertoniás gyermekekkel kapcsolatban és egyéb indikációkban egyáltalán nincs tapasztalat. Két hónaposnál idősebb gyermekekre vonatkozóan kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). Az enalapril alkalmazása nem javasolt gyermekkorban hypertonián kívül egyéb indikációkban.

Adatok hiányában az enalapril szedése újszülötteknek és < 30 ml/perc/1,73 m² glomeruláris filtrációs rátával rendelkező gyermekeknek nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Etnikai különbségek

Egyéb angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan az enalapril látszólag kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a feketebőrű emberekben, mint a nem-feketebőrűeknél, melynek valószínűleg az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás populációban nagyobb az alacsony reninszint gyakorisága.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók:

Az ACE-gátlók mérséklik a diuretikumok által indukált káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes enalaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. a spironolakton, az eplerenon, a triamteren vagy az amilorid), a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótló készítmények adása a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. Elővigyázatosság szükséges az enalapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az enalapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha igazolt hypokalemia miatt együttes alkalmazás szükséges, ezt körültekintően és a szérum káliumszint gyakori monitorozásával kell végezni (lásd 4.4 pont).

Diuretikumok (tiazid- vagy kacsdiuretikumok)

Az enalaprillal való kezelés megkezdésekor a korábbi, nagy adaggal végzett diuretikus kezelés folyadékvesztést és hypotonia kialakulásának veszélyét eredményezheti (lásd 4.4 pont).

A vérnyomáscsökkentő hatást a diuretikum alkalmazásának abbahagyásával, a folyadék- vagy sóbevitel növelésével vagy alacsony adagú enalaprillal történő kezelés megkezdésével lehet csökkenteni.

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

Ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása fokozhatja az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerin és más nitrátok, vagy egyéb értágítók együttes alkalmazása tovább csökkentheti a vérnyomást.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Lítium

Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a lítium szérumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitásának fokozódásáról számoltak be. Az ACE-gátlók tiazid diuretikumokkal való együttes alkalmazása tovább növelheti a lítiumszintet és fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát. Az enalapril lítiummal való alkalmazása nem ajánlott, de amennyiben ez a kombináció elkerülhetetlen, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok/narkotikumok

Bizonyos anesztetikus hatású gyógyszerek, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE‑gátlóval való együttes alkalmazása a vérnyomás további csökkenéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok)

NSAID-ok krónikus alkalmazása csökkentheti az ACE-gátló vérnyomáscsökkentő hatását.

Az NSAID-ok és az ACE-gátlók szérum káliumszintet növelő hatása összeadódik, ami a veseműködés romlását eredményezheti. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség alakulhat ki, különösen csökkent vesefunkciójú betegeknél, mint amilyenek az idős vagy a dehidrált betegek.

Arany

Parenterális arany-készítménnyel (nátrium-aurotiomaláttal) és ACE-gátlóval (köztük enalaprillal) egyidejűleg kezelt betegeknél ritkán nitrit-reakciókat (tünetei lehetnek: az arc kipirulása, émelygés, hányás és hypotonia) jelentettek.

Szakubitril/valzartán

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Racekadotril, mTOR-gátlók és vildagliptin

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

Csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Antidiabetikumok

Epidemiológiai vizsgálatok szerint az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális hypoglykaemiás szerek) együttes alkalmazása – hypoglykaemia kialakulásának kockázatával járó – fokozott vércukorcsökkentő hatást eredményezhet. Ez a jelenség inkább a kombinált kezelés első hetében és a csökkent vesefunkciójú betegeknél jelentkezett (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Alkohol

Az alkohol fokozza az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók

Az enalapril biztonságosan alkalmazható együtt acetilszalicilsavval (kardiológiában alkalmazott adagban), trombolitikumokkal és béta-blokkolókkal.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Előfordult anyai oligohydramnion, mely a magzat károsodott vesefunkciójára utal, valamint végtagkontraktúrákat, koponya- és arcdeformitásokat és hypoplasiás tüdőfejlődést eredményezhet.

Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése.

ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni a hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint a koncentrációk nagyon alacsonyak az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, az Enap alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll a cardiovascularis és renalis hatások elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén az Enap szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Gépjárművezetésnél és gépekkel való munkavégzésnél figyelembe kell venni, hogy a tabletta szedése mellett esetenként szédülés vagy kimerültség jelentkezhet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enalapril-maleát kezelés során az alábbiakban felsorolt mellékhatások jelentkeztek az alábbi gyakorisággal:

Nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori ( 1/100 – < 1/10);

nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100);

ritka ( 1/10 000 – < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000);

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori: anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus anaemiát).

Ritka: neutropenia, csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokritérték, thrombocytopenia, agranulocytosis, csontvelő-depresszió, pancytopenia, lymphadenopathia, autoimmun betegségek.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nem gyakori: hypoglykaemia (lásd 4.4 pont)

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori: depresszió

Nem gyakori: zavartság, álmatlanság, idegesség

Ritka: rendellenes álmok, alvászavarok

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: szédülés

Gyakori: fejfájás, ájulás, az ízérzés zavara

Nem gyakori: paraesthesia, vertigo, aluszékonyság

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Nagyon gyakori: homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Gyakori: mellkasi fájdalom, szívritmuszavar, angina pectoris, tachycardia

Nem gyakori: palpitatio, myocardialis infarctus, vagy agyi érszövődmény* ami a magas kockázatú betegek esetében valószínűleg a nagymértékű vérnyomásesés következménye (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek:

Gyakori: hypotonia (beleértve az orthostaticus hypotoniát is)

Nem gyakori: kipirulás, orthostaticus hypotonia

Ritka: Raynaud-jelenség

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: köhögés

Gyakori: dyspnoe

Nem gyakori: rhinorrhoea, torokfájás vagy rekedtség, bronchospasmus/asthma

Ritka: pulmonalis infiltrátumok, rhinitis, allergiás alveolitis/eosinophil pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: émelygés

Gyakori: hasmenés, hasi fájdalom,

Nem gyakori: ileus, pancreatitis, hányás, emésztési zavar, székrekedés, étvágytalanság, gyomorirritáció, szájszárazság, peptikus fekély

Ritka: stomatitis/aphtosus fekélyek, glossitis

Nagyon ritka: intestinalis angiooedema

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Ritka: májelégtelenség, hepatitis (hepatocellularis vagy cholestaticus), hepatitis necrosissal, cholestasis (a sárgaságot is beleértve)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: bőrkiütés, túlérzékenység/angiooedema: az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.4 pont)

Nem gyakori: diaphoresis, pruritus, urticaria, alopecia

Ritka: erythema multiforme, Stevens-Johnson–szindróma, exfoliativ dermatitis, toxicus epidermalis necrolysis, pemphygus, erythroderma

Egy tünetegyüttesről is beszámoltak, ami a következő tünetek némelyikét vagy akár az összeset is magában foglalhatja: láz, serositis, vasculitis, myalgia/myositis, arthralgia/arthritis, antinukleáris antitest (ANA)-pozitivitás, gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia, és leukocytosis. Bőrkiütés, fotoszenzitivitás vagy más bőrmanifesztációk előfordulhatnak.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Nem gyakori: veseműködési zavar, veseelégtelenség, proteinuria

Ritka: oliguria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nem gyakori: impotencia

Ritka: gynecomastia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nagyon gyakori: asthenia

Gyakori: kimerültség

Nem gyakori: rossz közérzet, láz

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:

Gyakori: hyperkalaemia, emelkedett szérum kreatininszint

Nem gyakori: emelkedett karbamidszint, hyponatraemia

Ritka: emelkedett májenzimszintek, emelkedett szérum bilirubinszint

* A klinikai vizsgálatokban az előfordulási gyakoriság hasonló volt a placebo- és az aktív-kontrollos csoportban.

17. Feltételezett mellékhatások bejelentése

18. A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

19. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kevés humán adat áll rendelkezésre a túladagolással kapcsolatban. A túladagolás eddig észlelt legjellemzőbb tünetei a tabletták bevétele után mintegy hat órával kezdődő, és a renin-angiotenzin rendszer blokádjával egyidejűleg jelentkező nagyfokú hypotonia és stupor. Az ACE-gátlók túladagolásával kapcsolatban jelentkező tünet lehet a keringési shock, az elektrolitzavar, a veseelégtelenség, a hyperventilatio, a tachycardia, a palpitatio, a bradycardia, a szédülés, a szorongás és a köhögés. 300 mg, illetve 440 mg enalapril bevételét követően az enalaprilát szérumszintje 100‑szor, illetve 200-szor magasabb volt, mint a szokásos terápiás adag bevételét követően.

A túladagolás kezelésére fiziológiás sóoldat intravénás infúzióban történő beadása javasolt. Ha hypotonia lép fel, a beteget shock-pozícióba kell helyezni. Angiotenzin II-infúzió és/vagy katekolaminok intravénás adása szintén megfontolandó, amennyiben ezek rendelkezésre állnak. Ha a gyógyszer bevétele nemrég történt, az enalapril-maleát eltávolítását célzó intézkedéseket kell tenni (pl. hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát adása). Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható az általános keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker terápia javasolt. Az életfunkciókat, a szérum elektrolitszinteket és a kreatinin-koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok, önmagukban

ATC kód: C09A A02

Hatásmechanizmus

Az enalapril-maleát az enalapril maleinsavval alkotott sója, két aminosav, az L-alanin és az L‑prolin származéka. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy peptidil-dipeptidáz, ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé, egy vazopresszor anyaggá történő átalakulását katalizálja. A felszívódást követően az enalapril enalapriláttá hidrolizál, ami gátolja az ACE-t. Az ACE-gátlás következtében csökken a plazma angiotenzin II szintje, ami fokozott plazma reninaktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának kiesése miatt), és csökkent aldoszteron-elválasztáshoz vezet.

Az ACE azonos a kinináz II-vel, így az enalapril gátolhatja a bradikinin, egy hatékony vazodepresszor peptid, lebomlását is. Ugyanakkor továbbra sem tisztázott, hogy ez milyen szerepet játszik az enalapril terápiás hatásában.

Bár azt tartják, hogy az enalapril elsősorban a vérnyomás-szabályozásban fontos szerepet játszó renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén fejti ki vérnyomáscsökkető hatását, az enalapril azoknál a magas vérnyomású betegeknél is csökkenti a vérnyomást, akiknek alacsony a reninszintje.

Farmakodinámiás hatások

Magas vérnyomású betegeknél az enalapril alkalmazása – a pulzusszám jelentősebb emelkedése nélkül – csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind pedig álló helyzetben.

Tünetekkel járó posturalis hypotonia ritkán fordul elő. Néhány betegnél az optimális vérnyomáscsökkenés kialakulása több hetes kezelést igényelhet. Az enalapril-maleát hirtelen megvonása nem járt hirtelen vérnyomásemelkedéssel.

A hatékony ACE-gátló hatás az egyszeri orális enalapril-adag bevételét követően általában 2‑4 órával jelentkezik. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint egy óra elteltével jelentkezett, a maximális vérnyomáscsökkentő hatás pedig az alkalmazást követő 4‑6 óra elteltével mutatkozott. A hatás időtartama dózisfüggő. Mindazonáltal, a javasolt adag mellett a vérnyomáscsökkentő és hemodinamikai hatás legalább 24 óráig tart.

Tiazid-típusú diuretikumok együttes alkalmazásakor az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása legalább additív. Az enalapril csökkentheti, vagy megelőzheti a tiazid indukálta hypokalaemia kialakulását.

Digitálisszal és diuretikummal kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az enalapril alkalmazása csökkenti a perifériás rezisztenciát és a vérnyomást. A cardialis output növekedett, míg a pulzusszám (mely szívelégtelenségben szenvedő betegekben általában magas) lecsökkent. A pulmonális kapilláris wedge-nyomás szintén csökkent. Kedvező hatással volt a szívelégtelenség NYHA (New York Heart Association) kritériumok szerint meghatározott súlyossági fokára és a terhelési tolerancia vizsgálatokra és ezek a hatások a folyamatos kezelés alatt fennmaradtak.

Enyhe és középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az enalapril-kezelés késleltette a progresszív szívdilatációt/-megnagyobbodást és a szívelégtelenség kialakulását (ezt a csökkent balkamra-térfogatban, a disztolés és szisztolés térfogatban és az ejekciós frakció javulásában mérték).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az esszenciális hypertoniában szenvedő betegek körében, enalaprillal végzett hemodinamikai vizsgálatok során a vérnyomáscsökkenés következtében a perifériás artériás rezisztencia csökkent, a cardialis output növekedése és a pulzusszám kismértékű változása vagy változatlan állapota mellett. Az enalapril-maleát alkalmazását követően a vese vérátáramlása növekedett, a glomeruláris filtrációs ráta változatlan maradt. Nátrium- és vízretenció nem volt kimutatható. A kezelést megelőzően alacsony glomeruláris filtrációs rátával rendelkező betegeknél azonban a ráta rendszerint növekedett.

Vesebetegségben szenvedő diabeteses és nem-diabeteses betegekkel végzett rövid távú klinikai vizsgálatokban – az enalapril alkalmazását követően – az albuminuria és az IgG, valamint a teljes vizeletfehérje, vizelettel történő kiválasztásának csökkenését tapasztalták.

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (SOLVD Prevention trial) egy tünetmentes balkamra-diszfunkcióval rendelkező populációt vizsgáltak (LVEF < 35%). 4228 be­teg randomizált módon vagy placebót (n = 2117) vagy enalaprilt (n = 2111) kapott. A placebo‑csoportban 818 betegnek volt szívelégtelensége, illetve halt meg (38,6%), míg ugyanez az enalapril-csoportban 630 (29,8%) volt (kockázatcsökkenés: 29%; 95% CI: 21-36%; p < 0,001). A placebo-csoportban 518 beteg (24,5%), az enalapril-csoportban 434 beteg (20,6%) halt meg, vagy került kórházba újonnan jelentkező vagy súlyosbodó szívelégtelenség miatt (kockázatcsökkenés: 20%; 95% CI: 9‑30%; p < 0,001).

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (SOLVD Treatment trial) szisztolés diszfunkció miatt (ejekciós frakció < 35%) tünetekkel járó, pangásos szívelégtelenségben szenvedő populációt vizsgáltak. 2569, szívelégtelenségben szenvedő, hagyományos kezelésben részesülő beteg randomizált módon vagy placebót (n = 1284) vagy enalaprilt (n = 1285) kapott. A placebo-csoportban 510 (39,7%), az enalapril‑csoportban 452 (35,2%) haláleset történt (kockázatcsökkenés: 16%; 95% CI: 5‑26%; p = 0,0036). A placebo-csoportban 461, az enalapril-csoportban 399 cardiovascularis haláleset fordult elő (kockázatcsökkenés: 18%; 95% CI: 6‑28%; p < 0,002), főként a progresszív szívelégtelenség követketében beálló halálesetek csökkenése miatt (251 a placebo-csoportban és 209 az enalapril-csoportban; kockázatcsökkenés: 22%; 95% CI: 6‑35%). Kevesebb beteg halt meg, illetve került kórházba a szívelégtelenség súlyosbodása miatt (736 a placebo-csoportban és 613 az enalapril-csoportban; kockázatcsökkenés: 26%, 95% CI: 18‑34%; p < 0,0001). A SOLVD-vizsgálatban összességében, a balkamra-diszfunkcióval rendelkező betegeknél az enalapril 23%-kal (95% CI: 11-34%; p < 0,001) csökkentette a myocardialis infarctus kockázatát és 20%-kal (95% CI: 9-29%; p < 0,001) az instabil angina pectoris miatti hospitalizáció kockázatát.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Gyermekek és serdülők

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre 6 évesnél idősebb, hypertoniás gyermekek kezelését illetően. Egy klinikai vizsgálatban, melybe 110, 6‑16 éves,  20 kg testtömegű és > 30 ml/perc/1,73 m² glomeruláris filtrációs rátával rendelkező hypertoniás gyermeket választottak be, az 50 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek 0,625, 2,5 vagy 20 mg enalaprilt, az 50 kg testtömegű vagy afelettiek 1,25, 5 vagy 40 mg enalaprilt kaptak naponta. A naponta egyszer adott enalapril dózisfüggő mértékben csökkentette a vérnyomás minimum értékét. Az enalapril dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden alcsoportban (életkor, Tanner-féle beosztás, nem, rassz) hasonló volt. Ugyanakkor a legalacsonyabb dózisú csoportokban (0,625 mg és 1,25 mg, melyek átlagosan napi egyszeri 0,02 mg/ttkg-nak felelnek meg), nem volt kimutatható konzisztens vérnyomáscsökkentő hatás.

A vizsgált maximális napi egyszeri adag 0,58 mg/ttkg (40 mg-ig) volt. A mellékhatásprofil gyermekek esetében nem különbözik a felnőtteknél tapasztaltaktól.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os alkalmazott enalapril gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül kialakul. A vizeletből való visszanyerhetőség alapján, az enalaprilnak az orálisan adott enalapril tablettából való felszívódása kb. 60%. A per os adott enalapril felszívódását a gyomor-bélrendszerben jelenlévő étel nem befolyásolja.

Felszívódását követően a per os adagolt enalapril gyorsan és nagymértékben enalapriláttá hidrolizál, ami egy hatásos angiotenzin-konvertáló enzimgátló. Az enalaprilát szérum csúcskoncentrációja az enalapril tabletta bevételét követően kb. 4 óra múlva alakul ki. Az enalapril tabletta ismételt adagolását követően az enalaprilát akkumulációjának effektív felezési ideje 11 óra. Normális vesefunkciójú személyek esetén az enalaprilát steady-state szérumkoncentrációja 4 napos kezelést követően alakult ki.

Eloszlás

A terápiásan releváns koncentráció-tartományon belül az enalaprilát humán plazmafehérjékhez való kötődése nem haladja meg a 60%-ot.

Biotranszformáció

Az enalapriláttá való átalakulást leszámítva az enalapril jelentős metabolizmusára nincs bizonyíték.

Elimináció

Az enalaprilát elsősorban a vesén keresztül választódik ki. A vizeletben található főbb összetevők az enalaprilát, mely az adag kb 40%-át teszi ki, és a változatlan formájú enalapril (kb. 20%).

Vesekárosodás

Az enalapril és az enalaprilát expozíciója veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozott. Enyhe és közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 40–60 ml/perc), napi egyszeri 5 mg adag alkalmazását követően az enalaprilát steady-state AUC-értéke kb. kétszerese volt a normális vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance ≤ 30 ml/perc) az AUC kb. 8-szorosára növekedett. Ilyen mértékű veseelégtelenség esetén – az enalapril‑maleát ismételt dózisú adagolását követően – az enalaprilát effektív felezési ideje megnyúlik és a steady-state állapot kialakulása késik (lásd 4.2 pont). Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható az általános keringésből. A dialízis clearance-e 62 ml/perc.

Gyermekek és serdülők

Egy ismételt dózisú farmakokionetikai vizsgálatot végeztek 40, 2 hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb, hypertoniás fiú, és lány gyermek bevonásával, napi 0,07–0,14 mg/ttkg enalapril‑maleát szájon át történő adagolását követően. Az enalaprilát farmakokinetikáját tekintve nem volt jelentős különbség a gyermekek, és a felnőttek visszamenőleges adatai között. Az adatok alapján az AUC értéke (testtömeghez viszonyított) a kor előrehaladtával nő, ugyanakkor nem tapasztalták az AUC növekedését, ha az adatokat testfelszínhez viszonyították.

Dinamikus egyensúlyi állapotban („steady-state”-ben) az enalaprilát akkumulációjának átlagos effektív felezési ideje 14 óra volt.

Szoptatás

20 mg enalapril egyszeri orális adását követően öt postpartum nő esetében az adagolást követően 4‑6 órával mértek az anyatejben csúcskoncentrációt (átlag: 1,7 mikrogramm/l; 0,54‑5,9 mikrogramm/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l (1,2‑2,3 mikrogramm/l) volt; a csúcsok különböző időpontokban alakultak ki a 24 órás időintervallum alatt. A tejben mért csúcskoncentrációk alapján a várt maximális bevitel egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetén az anyának adott (testtömegre számított) dózis kb. 0,16%‑a.

Egyetlen nő esetében, aki 11 hónapon át napi 10 mg enalaprilt kapott orálisan, az adagolást követően 4 órával jelentkezett a tejben a csúcskoncentráció (2 mikrogramm/l), illetve az adagolást követően 9 órával az enalaprilát csúcskoncentrációja 0,75 mikrogramm/l volt. A tejben az enalapril és enalaprilát 24 órás intervallum alatt mért összkoncentrációja 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l volt. A tejben az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (< 0,2 mikrogramm/l).

Egy anyánál, 5 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával, illetve két anyánál 10 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (< 0,2 mikrogramm/l). Az enalapril koncentrációját egyik esetben sem határozták meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási –vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok szerint az enalaprilnak nincs hatása a patkányok fertilitására és reproduktív teljesítményére, és nem teratogén. Egy vizsgálatban, amiben nőstény patkányokat a párzás megkezdését megelőző időszaktól a terhesség végéig enalaprillal kezeltek, a szoptatás ideje alatt nőtt a patkánykölykök halálozásának gyakorisága. A vegyületről kimutatták, hogy átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlókról, mint gyógyszercsoportról kimutatták, hogy – a második vagy a harmadik trimeszterben alkalmazva – foetotoxicus hatású (magzatkárosító és/vagy magzatelhalást okoz).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Enap 5 mg tabletta:

magnézium-sztearát,

hidroxipropil-cellulóz,

nátrium-hidrogén-karbonát,

talkum,

kukoricakeményítő,

laktóz-monohidrát (129,8 mg).

Enap 10 mg tabletta:

magnézium-sztearát,

nátrium-hidrogén-karbonát,

talkum,

kukoricakeményítő,

laktóz-monohidrát (124,6 mg),

vörös vas-oxid (E172).

Enap 20 mg tabletta:

magnézium-sztearát,

nátrium-hidrogén-karbonát,

talkum,

kukoricakeményítő,

laktóz-monohidrát (117,8 mg),

vörös vas-oxid (E172),

sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

2. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 db vagy 30 db vagy 100 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-2081/01-03 (Enap 5 mg tabletta 20×, 30×, 100×)

OGYI-T-2081/04-06 (Enap 10 mg tabletta 20×, 30×, 100×)

OGYI-T-2081/07-09 (Enap 20 mg tabletta 20×, 30×, 100×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. március 31.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. március 9.