1. A GYÓGYSZER NEVE

Eplerenon Krka 25 mg filmtabletta

Eplerenon Krka 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Eplerenon Krka 25 mg filmtabletta: 25 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként.

Eplerenon Krka 50 mg filmtabletta: 50 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: laktóz-monohidrát

Eplerenon Krka 25 mg filmtabletta: 34,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Eplerenon Krka 50 mg filmtabletta: 69 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Eplerenon Krka 25 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „25” jelöléssel. A tabletta átmérője 6 mm.

Eplerenon Krka 50 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „50” jelöléssel. A tabletta átmérője 7,5 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az eplerenon javallatai:

• A standard terápia, köztük a béta-blokkolókkal végzett kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére, azoknál a stabil állapotú betegeknél, akiknél nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust (MI) követően bal kamra diszfunkció (LVEF  40%) és klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség áll fenn.

• A standard optimális kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozás szerinti II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenség és bal kamrai systolés diszfunkció (LVEF ≤ 30%) áll fenn (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózis egyéni beállítása érdekében 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségek állnak rendelkezésre. A maximális dózis napi 50 mg.

Myocardialis infarctus (MI) után kialakuló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Az eplerenon ajánlott fenntartó dózisa naponta egyszer 50 mg. A kezelést naponta egyszer 25 mg-os dózissal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50 mg-os céldózist – a szérum káliumszintjének figyelembe vételével – lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni (lásd 1. táblázat). Az eplerenon-kezelést rendszerint az akut MI után 3‑14 napon belül kell megkezdeni.

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést naponta egyszer 25 mg-os dózissal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50 mg-os céldózist – a szérum káliumszintjének figyelembe vételével – lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni (lásd 1. táblázat és 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintje > 5,0 mmol/l, az eplerenon-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont).

A szérum káliumszintjét meg kell mérni az eplerenon-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés első hetében, és egy hónappal a kezelés megkezdése vagy a dózis módosítása után. A szérum káliumszintjét ezt követően szükség szerinti időközönként kell ellenőrizni.

A kezelés megkezdését követően az adagolást a szérum káliumszintje alapján kell módosítani, amint azt az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A adagolás módosítása a kezelés megkezdését követően

Szérum káliumszintje (mmol/l)	Teendő	Adagolás módosítása
< 5,0	emelés	másnaponta 25 mg – naponta 25 mg naponta 25 mg– 50 mg
5,0 – 5,4	fenntartás	nem szükséges
5,5 – 5,9	csökkentés	naponta 50 mg – naponta 25 mg naponta 25 mg – másnaponta 25 mg másnaponta 25 mg – elhagyásig
 6,0	felfüggesztés	nem értelmezhető

Az eplerenon-kezelés a szérum káliumszint  6,0 mmol/l értéke miatti felfüggesztését követően az eplerenon-kezelés másnaponkénti 25 mg-os dózisban ismét elkezdhető, ha a káliumszint 5 mmol/l alá csökken.

Gyermekek és serdülők

Az eplerenon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található.

Idősek

Idős korban a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A vesefunkció életkorfüggő csökkenése miatt a hyperkalaemia kockázata idős betegek esetén növekszik. Ez a kockázat tovább nőhet, ha a kísérőbetegség fokozott szisztémás expozícióval is társul, különösen az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodás esetén a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése és az adagolás 1. táblázat szerinti módosítása javasolt.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearence [CrCl] 30‑60 ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelést másnaponta 25 mg-mal kell kezdeni, és az adagolást a szérum káliumszint alapján kell módosítani (lásd 1. táblázat). A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50 ml/perc és myocardialis infarctust követően kialakult szívelégtelenségben szenvednek. Ezeknél a betegeknél az eplerenont óvatossággal kell alkalmazni. A 25 mg feletti napi dózisokat nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50 ml/perc.

Alkalmazása súlyos vesekárosodásban (CrCl <30 ml/perc) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az eplerenon nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén a kezdeti dózis módosítása nem szükséges. Enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a fokozott szisztémás eplerenon-expozíció következtében a szérum káliumszintjének gyakori és rendszeres ellenőrzése javasolt, különösen idős korban (lásd 4.4 pont).

Egyidejű gyógyszeres kezelés

Gyenge, illetve közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, diltiazemmel és verapamillal folytatott egyidejű kezelés esetén a kezdő dózis naponta 25 mg lehet. A dózis ne haladja meg a napi egyszeri 25 mg-ot (lásd 4.5 pont).

Az eplerenon étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A kezelés megkezdésekor mért, 5,0 mmol/l-nél magasabb szérumkáliumszint.

• Súlyos vesekárosodás (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²).

• Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium).

• Káliummegtakarító diuretikumokat vagy a CYP3A4 erős gátlóit (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) kapó betegek (lásd 4.5 pont).

• Egy angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátló és egy angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB) eplerenonnal történő kombinációja.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperkalaemia

A hatásmechanizmusából következően az eplerenon alkalmazása mellett hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjét a kezelés megkezdésekor és az adagolás módosításakor minden betegnél ellenőrizni kell. Ezt követően rendszeres ellenőrzés is javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, így az idős betegeknél, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont) és cukorbetegeknél. Káliumpótló készítmények alkalmazása az eplerenon-kezelés megkezdését követően nem javasolt, mert nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Az eplerenon dózisának csökkentése bizonyítottan csökkenti a szérum káliumszintjét. Egy vizsgálatban az eplerenon-kezelés hidroklorotiaziddal történő kiegészítése ellensúlyozta a szérum káliumszintjének emelkedését.

Fokozódhat a hyperkalaemia kockázata, ha az eplerenont angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlóval és/vagy angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB) kombinációban alkalmazzák. Angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlóval és angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB) kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a diabeteses mikroalbuminuriát is, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A veseműködés romlásával nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Jóllehet, a 2-es típusú diabeteses és mikroalbuminuriás betegeknél végzett EPHESUS vizsgálat (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study – eplerenonnal végzett hatásossági és túlélési vizsgálat akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenségre vonatkozóan) adatai korlátozottak, ebben a kisszámú betegcsoportban a hyperkalaemia gyakoribb megjelenését figyelték meg. Ezért ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Májkárosodás

Nem észlelték a szérum káliumszintjének 5,5 mmol/l-es érték fölé történő emelkedését az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A és B stádium) esetében. Az enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek elektrolitszintjeit rendszeresen ellenőrizni kell. Az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták, ezért alkalmazása esetükben ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

CYP3A4-induktorok

Az eplerenon és erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Lítium, ciklosporin, takrolimusz alkalmazása az eplerenon-kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5 pont).

Az Eplerenon Krka laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Eplerenon Krka nátriumot tartalmaz

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Káliummegtakarító diuretikumok és káliumpótló készítmények

A hyperkalaemia fokozott kockázata miatt az eplerenon nem adható egyéb káliummegtakarító diuretikumokat és káliumpótló készítményeket kapó betegeknek (lásd 4.3 pont). A káliummegtakarító diuretikumok potenciálhatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és egyéb diuretikumok hatását is.

ACE-gátlók, angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB)

A hyperkalaemia kockázata fokozódik, ha az eplerenont ACE‑gátlóval és/vagy ARB‑val kombinációban alkalmazzák. A szérumkáliumszint és a vesefunkció szoros monitorozása javasolt, különösen a vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél, pl. időseknél. ACE-gátlóval és ARB‑vel hármas kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Lítium

Az eplerenon esetében gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat lítiummal nem végeztek. Azonban lítium toxicitásról számoltak be a lítiumot diuretikumokkal és ACE-gátlókkal együtt kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). Az eplerenon és a lítium együttes alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükségesnek tűnik ennek a kombinációnak az alkalmazása, a lítium szérumszintek monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin, takrolimusz

A ciklosporin és a takrolimusz a vesekárosodást és a hyperkalaemia kockázatának fokozódását idézheti elő. Az eplerenon és a ciklosporin vagy a takrolimusz egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az eplerenon-kezelés ideje alatt a ciklosporin és a takrolimusz alkalmazása szükséges, a szérumkáliumszint és a vesefunkció szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)

A nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel folytatott kezelés a glomeruláris filtrációra gyakorolt közvetlen hatása révén akut veseelégtelenség kialakulásához vezethet, különösen a kockázatnak kitett betegeknél (idősek és/vagy dehidrált betegek). Az eplerenont és nem-szteroid gyulladáscsökkentőket kapó betegeket megfelelő módon hidrálni, és a vesefunkciójukat a kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell.

Trimetoprim

A trimetoprim és az eplerenon együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. A szérum káliumszintjét és a vesefunkciót monitorozni kell, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és időseknél.

Alfa-1-blokkolók (pl. prazozin, alfuzozin)

Ha az alfa-1-blokkolókat eplerenonnal kombinálják, fokozódhat a hipotenzív hatás és/vagy a posturalis hypotonia lehetősége. Az alfa-1-blokkolókkal történő együttes alkalmazás esetén a beteg állapotának klinikai monitorozása javasolt a posturalis hypotonia észlelése érdekében.

Triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok, amifosztin, baklofén

Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást és a posturalis hypotonia kockázatát.

Glükokortikoidok és tetrakozaktid

Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást (nátrium- és folyadékretenció).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az eplerenon nem gátolja a CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Az eplerenon nem szubsztrátja és nem inhibitora a P‑glikoproteinnek.

Digoxin

A digoxin szisztémás expozíciója (AUC) 16%-kal növekszik (90%-os CI: 4% – 30%), ha eplerenonnal adják együtt. Óvatosság szükséges, ha a digoxint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák.

Warfarin

Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat warfarin esetén nem észleltek. Óvatosság szükséges, ha a warfarint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák.

CYP3A4-szubsztrátok

A CYP3A4 tesztszubsztrátokkal, azaz midazolámmal és ciszapriddal végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat eplerenonnal való együttadáskor.

CYP3A4-inhibitorok

• Erős CYP3A4-inhibitorok: jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki, ha az eplerenont olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP3A4 enzimet. A CYP3A4 erős gátlása (naponta kétszer 200 mg ketokonazol) az eplerenon AUC-jának 441%‑os emelkedéséhez vezet (lásd 4.3 pont). Az eplerenon erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

• Gyenge, illetve közepesen erős CYP3A4-inhibitorok: eritromicinnel, szakvinavirral, amiodaronnal, diltiazemmel, verapamillal vagy flukonazollal történő együttadása jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz, növekvő sorrendben az AUC 98%-tól 187%-ig terjedő emelkedéséhez vezetett. Ezért az eplerenon dózisa nem haladhatja meg a napi 25 mg-ot, ha gyenge, illetve közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

CYP3A4-induktorok

A közönséges orbáncfű (erős CYP3A4-induktor) eplerenonnal történő együttes alkalmazása az eplerenon AUC-értékének 30%-os csökkenéséhez vezetett. Az eplerenon AUC-jének még jelentősebb csökkenése jelentkezhet erősebb CYP3A4 induktorok, pl. a rifampicin alkalmazása esetén. Az eplerenon csökkent hatékonyságának kockázata miatt az erős CYP3A4-induktorok (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) eplerenonnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Farmakokinetikai klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eplerenon és antacidok együttes alkalmazásakor jelentős kölcsönhatás nem várható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az eplerenon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek nem utalnak a terhességet, az embriofoetalis fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az eplerenon terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy per os alkalmazást követően az eplerenon kiválasztódik-e az anyatejbe. Azonban preklinikai adatok szerint az eplerenon és/vagy annak metabolitjai megjelennek a patkányok tejében, és az ily módon expozíciónak kitett patkányutódok normálisan fejlődtek. Mivel a szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatások nem ismertek, azt is számításba kell venni a szoptatás vagy a gyógyszerszedés felfüggesztéséről hozott döntés esetében, hogy mennyire fontos az anya számára a gyógyszeres kezelés.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre a termékenységre vonatkozó humán adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az eplerenonnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az eplerenon nem okoz álmosságot és nem rontja a kognitív funkciókat, de gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülés jelentkezhet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Két vizsgálatban (EPHESUS és EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patient Hospitalisation and Survival Study in Hearth Failure – enyhe szívelégtelenségben eplerenonnal végzett hospitalizációs és túlélési vizsgálat)) az eplerenonnal összefüggésben jelentett nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt.

Az alább felsorolt nemkívánatos események feltételezhetően összefüggésben állnak a kezeléssel és a placebo mellett észleltnél gyakrabban jelentkeznek, vagy súlyosak és a placebo mellett észleltnél jelentősen gyakoribbak, vagy pedig a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások. A nemkívánatos események felsorolása szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerültek meghatározásra:

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 – <1/10)

Nem gyakori (1/1000 – <1/100)

Ritka (1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Mellékhatás-gyakoriságok eplerenonnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban

MedDRA szervrendszer	Nemkívánatos hatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori	pyelonephritis, fertőzés, pharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori	eosinophilia
Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori	hypothyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	hyperkalaemia (lásd 4.3 és 4.4 pont), hypercholesterinaemia hyponatraemia, dehydratio, hypertriglyceridaemia
Pszichiátriai kórképek Gyakori	insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	syncope, szédülés, fejfájás hypoaesthesia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Nem gyakori	balkamra-elégtelenség, pitvarfibrilláció tachycardia
Érbetegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	hypotonia alsó végtagi artériás thrombosis, orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori	köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	hasmenés, nausea, obstipatio, hányás flatulentia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori	bőrkiütés, pruritus angiooedema, hyperhidrosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori	izomspazmus, hátfájás csont- és izomfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori	vesekárosodás (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori	cholecystitis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori	gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori	asthenia rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Nem gyakori	emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben csökkent epidermális növekedési faktor receptor szint, emelkedett vércukorszint

Az EPHESUS vizsgálatban számszerűen több stroke fordult elő a nagyon idősek (≥ 75 év) csoportjában. Azonban a stroke kialakulásában statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható az eplerenon- (30), illetve a placebocsoportban (22). Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a nagyon idősek (≥ 75 év) csoportjában a stroke esetek száma az eplerenon‑csoportban 9, illetve a placebocsoportban 8 volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az eplerenon túladagolásával összefüggő nem kívánatos eseményeket embereknél nem jelentettek. A humán túladagolás legvalószínűbb megjelenési formája várhatóan hypotonia vagy hyperkalaemia lehet. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Bizonyított, hogy az eplerenon nagymértékben kötődik az aktív szénhez. Tüneteket okozó hypotensio kialakulása esetén támogató kezelést kell kezdeni. Ha hyperkalaemia alakul ki, a standard kezelést kell megkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: diuretikumok, aldoszteron-antagonisták; ATC-kód: C03DA04

Hatásmechanizmus

Az eplerenon a rekombináns humán glükokortikoid-, progeszteron- és androgénreceptorokhoz való kötődéséhez képest viszonylag szelektíven kötődik a rekombináns humán mineralokortikoid-receptorokhoz. Az eplerenon megakadályozza az aldoszteron kötődését, ami a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) egyik kulcsfontosságú hormonja, és ami szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában és a cardiovascularis (CV) kórképek patofiziológiájában.

Farmakodinámiás hatások

Az eplerenonról kimutatták, hogy a plazmareninszint és szérum-aldoszteronszint tartós emelkedését okozza, ami összhangban van az aldoszteron renin-szekrécióra gyakorolt szabályozó negatív feedback mechanizmusának gátlásával. A plazma reninaktivitásának és keringő aldoszteron szintjének következményes emelkedése nem múlja felül az eplerenon hatásait.

A krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV. stádium) dózismeghatározó vizsgálataiban a standard kezelés eplerenonnal történő kiegészítése az aldoszteronszint várt, dózisfüggő emelkedését eredményezte. Ehhez hasonlóan, az EPHESUS vizsgálat cardiorenalis alvizsgálatában az eplerenon‑kezelés az aldoszteronszint szignifikáns emelkedéséhez vezetett. Az eredmények ezekben a populációkban megerősítik a mineralokortikoid-receptorok blokádját.

Az eplerenont az EPHESUS vizsgálatban értékelték. Az EPHESUS vizsgálat egy három évig tartó kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amit 6632 akut myocardialis infarctusos, bal kamra diszfunkciós (a bal kamra ejekciós frakciójának [LVEF] mérése alapján ≤ 40%) és a szívelégtelenség klinikai jeleit mutató alanynál végeztek. Akut myocardialis infarctus után 3-14 nappal (medián érték 7 nap) a betegek a standard kezelés kiegészítéseként eplerenont vagy placebót kaptak napi egyszeri, 25 mg-os kezdő dózisban, amit 4 hét után az 50 mg-os céldózisra titráltak fel, ha a szérum káliumszint alacsonyabb volt mint 5,0 mmol/l. A vizsgálat alatt a vizsgálati alanyok standard kezelést, ezen belül acetilszalicilsavat (92%), ACE-gátlókat (90%), béta-blokkolókat (83%), nitrátokat (72%), kacsdiuretikumokat (66%) vagy HMG-CoA-reduktáz-gátlókat (60%) kaptak.

Az EPHESUS vizsgálatban a két elsődleges végpont a bármilyen okú mortalitás és a cardiovascularis eredetű halálozás vagy cardiovascularis eredetű hospitalizáció kombinált végpontja volt. Az eplerenont kapók 14,4%-a, míg a placebót kapók 16,7%-a halt meg (bármilyen okú halálozás), míg az eplerenont kapó alanyok 26,7%-a és a placebót szedők 30,0%-a felelt meg a cardiovascularis eredetű halálozás vagy hospitalizáció kombinált végpontjában meghatározott kritériumoknak. Így az eplerenon az EPHESUS vizsgálatban 15%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál kockázatát (relatív kockázat: 0,85; 95%‑os CI: 0,75-0,96; p = 0,008) a placebóhoz képest, elsősorban a cardiovascularis mortalitás csökkentésével. Az eplerenon 13%-kal csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a cardiovascularis eredetű hospitalizáció kockázatát (relatív kockázat: 0,87; 95%-os CI: 0,79‑0,95; p = 0,002). Az abszolút kockázatcsökkenés a bármilyen okú mortalitás végpont tekintetében 2,3%, és a cardiovascularis eredetű halálozás/hospitalizáció végpont tekintetében 3,3% volt. A klinikai hatásosságot elsősorban akkor igazolták, amikor az eplerenon-kezelést 75 évesnél fiatalabb alanyoknál kezdték el. A kezelés előnye a 75 évesnél idősebb alanyok esetén nem tisztázott. A NYHA funkcionális stádium az eplerenont kapó alanyok statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányánál javult vagy maradt változatlan, mint a placebót kapóknál. A hyperkalaemia incidenciája 3,4% volt az eplerenon-csoportban a placebocsoportban észlelt 2,0%-kal szemben (p < 0,001). A hypokalaemia incidenciája 0,5% volt az eplerenon‑csoportban, a placebocsoportban észlelt 1,5%-kal szemben (p < 0,001).

Az eplerenon annál a 147 egészséges személynél, akiknél a farmakokinetikai vizsgálatok során az elektrokardiográfiás változásokat értékelték, nem gyakorolt következetes hatást a szívfrekvenciára, a QRS-komplexum időtartamára vagy a PR-, illetve QT-intervallumra.

Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a standard terápia kiegészítéseként alkalmazott eplerenon klinikai kimenetelre kifejtett hatását vizsgálták systolés szívelégtelenségben szenvedő, enyhe tünetekkel bíró (NYHA II. funkcionális osztály) alanyoknál.

A vizsgálatba bevont alanyok legalább 55 évesek voltak, bal kamrai ejekciós frakciójuk (LVEF) ≤ 30% volt vagy LVEF < 35% értékkel együtt fennálló QRS időtartam >130 ezredmásodperc volt, és a beválasztást megelőző 6 hónapban cardiovascularis (CV) okból kórházi felvételre kerültek vagy a B-típusú natriuretikus peptid plazmaszintjük legalább 250 pg/ml, illetve az N-terminális pro‑BNP plazmaszintjük férfiaknál legalább 500 pg/ml (nőknél legalább 750 pg/ml) volt. Az eplerenon kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg volt, amit 4 hét után naponta egyszer 50 mg‑ra emeltek, ha a szérum káliumszintje < 5,0 mmol/l. Alternatívaként, ha a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 30‑49 ml/perc/1,73 m² között volt, az eplerenon adagolását minden második napon 25 mg adásával kezdték, amit naponta egyszer 25 mg‑ra emeltek.

Összesen 2737 vizsgálati alanyt – már diuretikumokkal (85%), ACE-gátlókkal (78%), angiotenzin II-receptor-blokkolókkal (19%), béta-blokkolókkal (87%), antithrombotikus gyógyszerekkel (88%), lipidszintcsökkentő gyógyszerekkel (63%) és digitalis glikozidokkal (27%) kezelt betegeket –randomizáltak (kettős vak) eplerenon- vagy placebokezelésre. Az átlagos bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kb. 26%; az átlagos QRS időtartam kb. 122 ezredmásodperc volt. Az alanyok többsége (83,4%) a beválasztást megelőző 6 hónapban cardiovascularis okból kórházi felvételre került, körülbelül 50%-uk szívelégtelenség miatt. Az alanyok körülbelül 20%-ának beültethető defibrillátora volt vagy reszinkronizációs terápiában részesültek.

Az elsődleges végpont, a cardiovascularis (CV) okból bekövetkező halál vagy szívelégtelenség miatti kórházi felvétel, az eplerenon‑csoportban 249 alanynál (18,3%) és a placebocsoportban 356 alanynál (25,9%) következett be (relatív kockázat: 0,63, 95%‑os CI, 0,54‑0,74; p < 0,001). Az eplerenon hatása az elsődleges végpont kimenetelére konzisztens volt minden előre meghatározott alcsoportban.

A másodlagos végpont, mely a bármilyen okú halálozás, az eplerenon‑csoportban 171 betegnél (12,5%) és a placebocsopotban 213 betegnél (15,5%) következett be (relatív kockázat: 0,76; 95%‑os CI, 0,62‑0,93; p = 0,008). Az eplerenon‑csoportban 147 alanynál (10,8%) és a placebocsoportban 185 alanynál (13,5%) jelentettek cardiovascularis okból bekövetkező halálozást (relatív kockázat: 0,76; 95%‑os CI, 0,61‑0,94; p = 0,01).

A vizsgálat alatt az eplerenon‑csoportban 158 alanynál (11,8%), míg a placebocsoportban 96 alanynál (7,2%) jelentettek hyperkalaemiát (szérum káliumszint > 5,5 mmol/l) (p < 0,001). A 4,0 mmol/l alatti szérumkáliumszintként meghatározott hypokalaemia incidenciája az eplerenonnal statisztikailag alacsonyabb volt a placebóhoz viszonyítva (az eplerenon‑csoportban 38,9%, illetve a placebocsoportban 48,4%, p < 0,0001).

Gyermekek és serdülők

Az eplerenont nem vizsgálták szívelégtelenségben szenvedő gyermekek körében.

Hypertoniában szenvedő (4 és 16 év közötti életkorú, n=304) gyermekek és serdülők körében az eplerenonnal végzett 10 hetes vizsgálat során a felnőttekéhez hasonló expozíciót eredményező dózisok (napi 25‑100 mg) nem csökkentették hatásosan a vérnyomást. Ebben a vizsgálatban, valamint egy, 149 beteg (5-17 éves korcsoport) bevonásával végzett, 1 évig tartó gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. Az eplerenont nem vizsgálták hypertoniában szenvedő, 4 évesnél fiatalabb betegek körében, mert az idősebb gyermekek körében végzett vizsgálat a hatásosság hiányát mutatta (lásd 4.2 pont).

A gyermekgyógyászati betegek hormonális státuszára gyakorolt bármilyen (hosszútávú) hatást nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az eplerenon abszolút biohasznosulása 100 mg-os tabletta per os bevételét követően 69%.

A maximális plazmakoncentrációt kb. 1,5–2 óra alatt éri el. Mind a plazma-csúcskoncentráció (C_max), mind a görbe alatti terület (AUC) a 10 mg–100 mg-os tartományban a dózissal arányos, 100 mg feletti dózisoknál az arányosnál kisebb. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 napon belül alakul ki. A felszívódást a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás

Az eplerenon plazmafehérje-kötődése mintegy 50%, és elsősorban az alfa-I-savas glikoproteinekhez kötődik. Látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban a számítások szerint 42-90 liter. Az eplerenon preferáltan nem kötődik a vörösvértestekhez.

Biotranszformáció

Az eplerenon metabolizmusa elsősorban a CYP3A4 által történik. Aktív eplerenon metabolitokat az emberi plazmában nem azonosítottak.

Elimináció

A vizeletből és a székletből az eplerenon dózisának kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza változatlan formában. Izotóppal jelölt gyógyszer egyetlen dózisának per os adását követően a dózis mintegy 32%-a ürült ki a széklettel, és 67%-a a vizelettel. Az eplerenon eliminációs felezési ideje kb. 3-6 óra. A látszólagos plazma-clearance kb. 10 l/óra.

Különleges betegcsoportok

Életkor, nem és etnikai különbségek

Az eplerenon farmakokinetikáját napi egyszeri 100 mg-os dózisban vizsgálták időseknél (≥65 év), férfiaknál és nőknél, illetve feketebőrűeknél. Az eplerenon farmakokinetikájában nem volt jelentős különbség a férfiak és a nők között. Dinamikus egyensúlyi állapot esetén az időseknél a C_max (22%) és az AUC (45%) emelkedett szintet mutat a fiatalabbakéhoz (18–45 év) képest. Dinamikus egyensúlyi állapotban a C_max 19%-kal, míg az AUC 26%-kal volt alacsonyabb a feketebőrűeknél (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az eplerenon-koncentrációk – hypertoniában szenvedő, 51 gyermeknél és serdülőnél (4–16 év közötti) végzett két vizsgálatából származó – populációs farmakokinetikai modellje azt mutatta, hogy a beteg testtömege statisztikailag szignifikáns hatást gyakorol az eplerenon eloszlási térfogatára, de a clearance-re nem. Egy nagyobb testtömegű gyermek esetében az eplerenon eloszlási térfogata és csúcsexpozíciója várhatóan egy hasonló testtömegű felnőttéhez hasonló lesz; egy kisebb testtömegű (45 kg-os) beteg esetében az eloszlási térfogat kb. 40%-kal alacsonyabb, a csúcsexpozíció pedig várhatóan magasabb lesz, mint a felnőttekre jellemző érték. A gyermekek és serdülők esetében az eplerenon-kezelést napi egyszeri 25 mg-os dózissal kezdték, amelyet két hét után napi kétszer 25 mg‑ra növeltek, azt követően pedig napi kétszeri 50 mg-ra, ha ez klinikailag indokolt volt. Ezekben a dózisokban a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt legmagasabb eplerenon-koncentrációk nem voltak lényegesen magasabbak, mint a kezdetben napi egyszeri 50 mg dózissal kezelt felnőttek esetében.

Vesekárosodás

Az eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait különböző fokú vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél vizsgálták. Kontroll személyekkel összehasonlítva a dinamikus egyensúlyi AUC 38%-kal, a C_max 24%-kal emelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, míg 26%-kal, illetve 3%-kal csökkent a hemodializált betegeknél. A plazma eplerenon-clearance és kreatinin‑clearance értéke között összefüggés nem volt megfigyelhető. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

400 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, és egészséges egyénekével hasonlították össze. Az eplerenon dinamikus egyensúlyi C_max értéke 3,6%-kal, AUC-értéke 42%-kal emelkedett (lásd 4.2 pont). Mivel az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, az eplerenon adása ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szívelégtelenség

50 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait szívelégtelenségben (NYHA II-IV. stádium) szenvedő betegeknél vizsgálták. Életkor, testtömeg és nem vonatkozásában egyező, egészséges személyekkel összehasonlítva a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC 38%-kal, míg a C_max 30%-kal volt magasabb a szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. Ezekkel az eredményekkel egybevág az EPHESUS vizsgálat egy alcsoportján végzett populációs farmakokinetikai elemzés, ami azt mutatja, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek eplerenon-clearance értéke az egészséges, idős egyénekéhez hasonló.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok szerint a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a klinikai expozíciós szinteknél valamivel magasabb expozíciós szintek mellett patkányoknál és kutyáknál prostata atrophiát észleltek. A prostata elváltozások nem jártak káros funkcionális következményekkel. Ezen felismerések klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát;

mikrokristályos cellulóz;

kroszkarmellóz-nátrium;

hipromellóz;

magnézium-sztearát;

nátrium-lauril-szulfát.

Filmbevonat:

hipromellóz;

makrogol 400;

titán-dioxid (E171);

poliszorbát 80;

sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 20, 28, 30, 50, 90 és 100 db filmtabletta PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

10×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 90×1 és 100×1 db filmtabletta adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Eplerenon Krka 25 mg filmtabletta:

OGYI-T-23407/01 10× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/02 10×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/03 20× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/04 20×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/05 28× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/06 28×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/07 30× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/08 30×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/09 50× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/10 50×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/11 90× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/12 90×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

Eplerenon Krka 50 mg filmtabletta:

OGYI-T-23407/13 10× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/14 10×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/15 20× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/16 20×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/17 28× PVC/átlátszatlan fehér PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/18 28×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/19 30× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/20 30×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/21 50× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/22 50×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/23 90× PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23407/24 90×1 adagonként perforált PVC/átlátszatlan fehér PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 25.