ERIBULIN EVER PHARMA 0,44 mg/ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,44 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz milliliterenként.

0,88 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz 2 ml es injekciós üvegenként.

1,32 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz 3 ml es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok

Az 1 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 39,5 mg etanolt tartalmaz.

A 2 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 79 mg etanolt tartalmaz.

A 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 118,5 mg etanolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat, amelynek pH-ja 6,0-9,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eribulin EVER Pharma olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegségre kapott legalább egy kemoterápiás kúra után progresszió lépett fel (lásd 5.1 pont). Az adjuváns kezelésként vagy metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápiának antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a beteg nem volt alkalmas ezekre a kezelésekre.

Az Eribulin EVER Pharma irreszekábilis liposarcomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére is javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre korábban antraciklint tartalmazó terápiában részesültek (kivéve, ha ez nem volt alkalmazható) (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eribulin EVER Pharma-t daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elrendelnie. A gyógyszert csak megfelelő képesítésű egészségügyi szakember adhatja be.

Adagolás

Felhasználásra kész oldat formájában az eribulin javasolt dózisa 1,23 mg/m², amelyet intravénásan, 2 – 5 perc alatt kell beadni minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

Megjegyzés:

Az EU‑ban az ajánlott adag a hatóanyag (eribulin) bázis formájára vonatkozik. Az adott betegnek beadandó adagot a felhasználásra kész, 0,44 mg/ml eribulint tartalmazó oldat hatáserőssége és az 1,23 mg/m² javasolt dózis alapján kell kiszámítani. Az alábbiakban szereplő dóziscsökkentési ajánlások is a felhasználásra kész oldat hatáserőssége alapján adják meg a beadandó eribulin-dózist.

A pivotális vizsgálatokban, a vonatkozó publikációkban, valamint bizonyos egyéb régiókban – például az Egyesült Államokban és Svájcban – a vegyület só formáján (eribulin-mezilát) alapul az ajánlott adag.

A betegek hányingert vagy hányást tapasztalhatnak. Meg kell fontolni antiemetikumok, köztük kortikoszteroidok profilaktikus adását.

Az adag elhalasztása a terápia során

Az Eribulin EVER Pharma 1. és 8. napon történő beadását az alábbi okok bármelyike miatt el kell halasztani:

- Abszolút neutrophilszám (ANC) <1 x 10⁹/l

- Thrombocytaszám <75 x 10⁹/l

- 3-as vagy 4-es fokú, nem hematológiai toxicitás.

Dóziscsökkentés a terápia során

Az ismételt kezelés során javasolt dóziscsökkentést az alábbi táblázat mutatja be.

Dóziscsökkentési javaslatok

Az eribulin korábbi alkalmazása után jelentkezett mellékhatás	Az eribulin javasolt dózisa
Hematológiai:
ANC <0,5×109/l, 7 napnál hosszabb ideig	0,97 mg/m2
ANC <1×109/l mértékű neutropenia lázzal vagy fertőzéssel
Thrombocytopenia 25×109/l alatti vérlemezkeszámmal
Thrombocytopenia 50×109/l alatti vérlemezkeszámmal, amely vérzéssel szövődött vagy vér-, illetve thrombocyta-traszfúziót igényel
Nem hematológiai:
Bármilyen 3‑as vagy 4‑es fokú mellékhatás az előző ciklus során
A fent megadott bármelyik hematológiai vagy nem hematológiai mellékhatás kiújulása
A dózis 0,97 mg/m2‑re csökkentése ellenére	0,62 mg/m2
A dózis 0,62 mg/m2‑re csökkentése ellenére	Megfontolandó a kezelés abbahagyása

Az eribulin dózisát annak lecsökkentése után nem szabad visszaemelni.

Májkárosodás

Metasztázis okozta májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑Pugh A stádium) részére az eribulin ajánlott dózisa 0,97 mg/m², amelyet intravénásan, 2‑5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑Pugh B stádium) részére az eribulin ajánlott adagja 0,62 mg/m², amelyet intravénásan, 2‑5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

A súlyos fokú májkárosodást (Child‑Pugh C) nem vizsgálták, de amennyiben az eribulint ilyen betegeknél alkalmazzák, várhatóan jelentősebb dóziscsökkentésre lesz szükség.

Cirrhosis okozta májkárosodás

Ezt a betegcsoportot nem vizsgálták. A fenti dózisok alkalmazhatók enyhe és közepes fokú májkárosodásban, de gyakori ellenőrzés javasolt, mivel a dózis ismételt módosítására lehet szükség.

Vesekárosodás

Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance <50 ml/perc) emelkedett lehet az eribulin-expozíció, és az adag csökkentésére lehet szükség. Minden vesekárosodásban szenvedő betegnél óvatosság és a mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. (Lásd 5.2 pont)

Idősek

A beteg életkora alapján nincs specifikus dózismódosítási javaslat (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Eribulin EVER Pharma-nak gyermekeknél és serdülőknél emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az Eribulin EVER Pharma-nak gyermekeknél és serdülőknél lágyszöveti sarcoma esetén nincs releváns alkalmazása (lásd 5.1 pont)

Az alkalmazás módja

Az Eribulin EVER Pharma intravénásan alkalmazandó. A dózis hígítható legfeljebb 100 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. 5%-os glükóz oldatos infúzióval nem hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A beadás előtt gondoskodni kell megfelelő perifériás vénás hozzáférésről vagy átjárható centrális kanülről. Nincs rá bizonyíték, hogy az eribulin-mezilát hólyagképződést vagy irritációt okozna. Extravasatio esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó információk a 6.6 pontban találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológia

A myelosuppressio dózisfüggő, és elsősorban neutropenia formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép ellenőrzését minden betegnél el kell végezni az eribulin minden egyes adagjának beadása előtt. Az eribulin-kezelést csak olyan betegeknél szabad megkezdeni, akiknél az abszolút neutrophilszám legalább 1,5×10⁹/l, a thrombocytaszám pedig több mint 100×10⁹/l.

Lázas neutropenia az eribulinnal kezelt betegek kevesebb mint 5%-ánál fordult elő. A lázas neutropeniában, súlyos neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeket a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.

Azok a betegek, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak.

Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és szeptikus sokk halálos kimenetelű eseteit jelentették.

A súlyos neutropenia az orvos megítélése szerint, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően kezelhető granulocyta-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazásával, vagy azzal egyenértékű terápiával (lásd 5.1 pont).

Perifériás neuropathia

Gyakran ellenőrizni kell a betegeknél, hogy fennállnak-e perifériás motoros és szenzoros neuropathia jelei. Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag beadásának elhalasztását vagy a dózis csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatokban előzetesen már fennálló, 2‑esnél súlyosabb fokú neuropathiában szenvedő betegek nem vehettek részt. Az előzetesen fennálló, 1‑es vagy 2‑es fokú neuropathiában szenvedő betegeknél azonban nem volt valószínűbb új tünetek kialakulása vagy a meglévő tünetek súlyosbodása, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot.

QT-szakasz-megnyúlás

Az EKG 26 beteg bevonásával végzett, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálata során QT‑szakasz megnyúlást figyeltek meg a 8. napon, függetlenül az eribulin-koncentrációtól, míg az 1. napon nem figyeltek meg QT‑szakasz-megnyúlást. Javasolt a beteg EKG‑ellenőrzése, amennyiben a terápiát olyan betegnél kezdik meg, aki pangásos szívelégtelenségben vagy bradyarrhythmiában szenved, akit egyidejűleg a QT‑időt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel – például az Ia vagy a III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel – is kezelnek, illetve akinél elektrolitzavarok állnak fenn. Az Eribulin EVER Pharma-kezelés megkezdése előtt a hypokalaemiát, a hypocalcaemiát és a hypomagnesaemiát rendezni kell, és ezeket az elektrolitokat a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. Az eribulin alkalmazását veleszületett hosszú QT‑szindrómában szenvedő betegek esetén kerülni kell.

Segédanyagok

Eribulin EVER Pharma kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a készítmény 39,5 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz mililiterenként.

2 ml-es injekciós üveg

Ez a készítmény 79 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 2 mililiterében található alkoholmennyiség kevesebb mint 2 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg.

3 ml-es injekciós üveg

Ez a készítmény 118,5 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 3 mililiterében található alkoholmennyiség kevesebb mint 3 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg.

A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az eribulin főként (legfeljebb 70%‑a) az epével választódik ki. A folyamatban részt vevő transzportfehérje nem ismert. Az eribulin nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein, BCRP), a szerves anion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), a multidrug rezisztencia protein- (MRP2, MRP4) és az epesó-export pumpa- (BSEP) transzportereknek.

Gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható a CYP3A4‑gátlókkal és -induktorokkal. Az eribulin-expozíciót (AUC és C_max) nem befolyásolta a CYP3A4- és P‑glikoprotein (Pgp) gátló ketokonazol, valamint a CYP3A4‑induktor rifampicin.

Az eribulin hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára

In vitro adatok azt mutatják, hogy az eribulin a CYP3A4 fontos gyógyszermetabolizáló enzim gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre. Óvatosság és a nemkívánatos események monitorozása ajánlott olyan szűk terápiás indexű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, melyek eliminációja főként CYP3A4‑mediált metabolizmus útján megy végbe (például alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz).

Az eribulin releváns klinikai koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 2E1 CYP‑enzimeket.

Releváns klinikai koncentrációkban az eribulin nem gátolta a BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3‑, OATP1B1- és OATP1B3‑transzporter-mediált aktivitást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az eribulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az eribulin patkányoknál embriotoxikus, fötotoxikus és teratogén. Az Eribulin EVER Pharma-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges, és miután gondos mérlegelték a kezelés előnyeit az anya, és kockázatot a magzat szempontjából.

Fogamzóképes korban lévő nőknek feltétlenül fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék el a teherbeesést, mialatt ők vagy férfi partnerük Eribulin EVER Pharma-t kap, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően még 3 hónapig.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az eribulin, illetve metabolitjai kiválasztódnak -e a humán vagy állati anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért ezt a gyógyszert tilos szoptatás időszakában alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Patkányoknál és kutyáknál tesztikuláris toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll az eribulin‑terápia miatti irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eribulin EVER Pharma okozhat olyan mellékhatásokat – például fáradtságot és szédülést –, amelyek kis vagy közepes mértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatásprofil összefoglalása

Az Eribulin EVER Pharma alkalmazásával összefüggésben álló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és társuló fertőzések formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Újonnan kialakult perifériás neuropathiáról, illetve a már fennálló perifériás neuropathia rosszabbodásáról is beszámoltak. A jelentett nemkívánatos hatások között szerepelnek az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio és stomatitis formájában megnyilvánuló gastrointestinalis toxicitások. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a fáradékonyság, alopecia, emelkedett májenzimszintek, sepsis és musculoskeletalis fájdalom szindróma.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Amennyiben másként nincs jelezve, az alábbi táblázat azoknál az emlőrákban és lágyrészsarcomában szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisági arányait mutatja be, akik a II. és III. fázisú vizsgálatok során az ajánlott adagot kapták.

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ <1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek megadásra. Ahol 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók fordultak elő, ott fel vannak tüntetve a tényleges teljes gyakoriságok, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók gyakorisága is megadásra került.

Szervrendszeri kategória	Mellékhatások – minden súlyossági fok
	Nagyon gyakori (%‑os gyakoriság)	Gyakori (%‑os gyakoriság)	Nem gyakori (%‑os gyakoriság)	Ritka vagy nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		Húgyúti fertőzés (8,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%) Pneumonia (1,6%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%) Oralis candidiasis Oralis herpes Felső légúti fertőzés Nasopharyngitis Rhinitis Herpes zoster	Sepsis (0,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,5%)a Neutropeniás sepsis (0,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,2%)a Szeptikus sokk (0,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,2%)a
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (53,6%) (3‑as/4‑es fokú: 46,0%) Leukopenia (27,9%) (3‑as/4‑es fokú: 17,0%) Anaemia (21,8%) (3‑as/4‑es fokú: 3,0%)	Lymphopenia (5,7%) (3‑as/4‑es fokú: 2,1%) Lázas neutropenia (4,5%) (3‑as/4‑es fokú: 4,4%)a Thrombocytopenia (4,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)		*Dissze-minált intravascu-laris coagulatiob
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy (22,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)d	Hypokalaemia (6,8%) (3‑as/4‑es fokú: 2,0%) Hypomagnesaemia (2,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,3%) Dehydratio (2,8 %) (3‑as/4‑es fokú: 0,5%)d Hyperglykaemia Hypophosphataemia Hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek		Insomnia Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás neuropathiac (35,9%) (3‑as/4‑es fokú: 7, 3%) Fejfájás (17,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)	Dysgeusia Szédülés (9,0%) (3‑as/4‑es fokú: 0,4%)d Hypaesthesia Letargia Neurotoxicitás
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Fokozott könnyezés (5,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)d Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia
Érbetegségek és tünetek		Hőhullámok Tüdőembolia (1,3%) (3‑as/4‑es fokú: (1,1%)a	Mélyvénás thrombosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (15,2%)a (3‑as/4‑es fokú: 3,5%)a Köhögés (15,0%) (3‑as/4‑es fokú: 0,5%)d	Oropharyngealis fájdalom Epistaxis Rhinorrhoea	Interstitialis tüdőbetegség (0,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (35,7%) (3‑as/4‑es fokú: 1,1%)d Székrekedés (22,3%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)d Hasmenés (18,7%) (3‑as/4‑es fokú: 0,8%) Hányás (18,1%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%)	Hasi fájdalom Stomatitis (11,1%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%)d Szájszárazság Dyspepsia (6,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,3%)d Gastrooesophagealis reflux betegség Haspuffadás	Szájüregi fekély Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (7,7%) (3‑as/4‑es fokú: 1,4%)d Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz -szint (7,6%) (3‑as/4‑es fokú: 1,9%)d Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (1,7%) (3‑as/4‑es fokú: 0,9%)d Hyperbilirubinaemia (1,4%) (3‑as/4‑es fokú: 0,4%)	Hepatotoxicitás (0,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,6%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia	Kiütés (4,9%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%) Pruritus (3,9%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)d Körömelváltozások Éjszakai izzadás Száraz bőr Erythema Hyperhidrosis Palmo-plantaris erythrodysaesthesia (1,0%) (G3/4: 0,1%)d	Angiooedema	**Stevens–Johnson- szindróma / toxicus epidermalis necrolysisb
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia és myalgia (20,4%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%) Hátfájás (12,8%) (3‑as/4‑es fokú:1,5%) Végtagfájdalom (10,0%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)d	Csontfájdalom (6,7%) (3‑as/4‑es fokú: 1,2,%) Izomgörcsök (5,3%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)d Csont- és izomrendszeri fájdalom A mellkas csont- és izomrendszerének fájdalma Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Dysuria	Haematuria Proteinuria Veseelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség/gyengeség (53,2%) (3‑as/4‑es fokú: 7,7%) Láz (21,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)	Nyálkahártya-gyulladás (6,4%) (3‑as/4‑es fokú: 0,9%)d Perifériás oedema Fájdalom Hidegrázás Mellkasi fájdalom Influenzaszerű megbetegedés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testsúlycsökkenés (11,4%) (3‑as/4‑es fokú: 0,4%)d

a Köztük 5-ös fokú események.

b Spontán jelentésekből származó adatok

c A következő preferált kifejezések tartoznak bele: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, polyneuropathia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia.

d 4-es fokú esemény nem volt.

* Ritka

** Gyakoriság nem ismert

Összességében a biztonságossági profil az emlőrákban és a lágyrészsarcomában szenvedő betegpopulációkban hasonló volt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Neutropenia

Az észlelt neutropenia reverzibilis volt és nem kumulatív, a mélypontig eltelt átlagos idő 13 nap volt és a súlyos neutropenia (< 0,5×10⁹/l) megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 8 nap volt.

Hét napnál tovább fennálló 0,5×10⁹/l alatti neutrophilszám az emlőrákban szenvedő, az EMBRACE‑vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 13%‑ánál fordult elő.

A sarcomás populációban a 404 beteg közül 151‑nél (37,4% az összes súlyossági fokot belevéve), ezzel szemben az emlőrákos populációban 1559 beteg közül 902‑nél (57,9% az összes súlyossági fokot belevéve) jelentettek neutropeniát a kezelésből eredő nemkívánatos eseményként (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE). A TEAE és a neutrophilszám kóros laborértékének előfordulási gyakorisága összevontan 307/404 (76,0%) volt a sarcomás, és 1314/1559 (84,3%) az emlőrákos populációban. A kezelés medián időtartama 12,0 hét volt a sarcomás betegeknél, és 15,9 hét az emlőrákos betegeknél.

Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk végzetes kimenetelű eseteit jelentették. Az 1963 emlőrákos és lágyrészsarcomás beteg közül, akik klinikai vizsgálatok során eribulint kaptak az ajánlott dózisban, egy-egy esetben lépett fel végzetes kimenetelű neutropeniás sepsis (0,1%) és lázas neutropenia (0,1%). Ezenkívül, 3 esetben lépett fel sepsis (0,2%) és egy esetben septicus sokk (0,1%), melyek végzetes kimenetelűek voltak.

A súlyos neutropenia kezelhető G‑CSF alkalmazásával vagy az orvos megítélése szerint ezzel egyenértékű terápiával, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően. Az emlőrák javallatban végzett két III. fázisú vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 18%‑a (305. vizsgálat), illetve 13%‑a (301. vizsgálat) kapott G‑CSF‑t. A sarcoma javallatban végzett III. fázisú vizsgálat során (309. vizsgálat) az eribulinnal kezelt betegek 26%‑a kapott G‑CSF‑t.

A neutropenia az eribulin-kezelésben részesülő betegek kevesebb, mint 1%‑ánál vezetett a kezelés abbahagyásához.

Disseminalt intravascularis coagulatio

Disseminalt intravascularis coagulatio eseteiről számoltak be, jellemzően neutropeniával és/vagy szepszissel összefüggésben.

Perifériás neuropathia

Az 1559 emlőrákos beteg esetében az eribulin-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a perifériás neuropathia volt (3,4%). A 2‑es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 12,6 hét volt (4 ciklust követően). A 404 sarcomás beteg közül 2 beteg hagyta abba az eribulinnal végzett kezelést perifériás neuropathia miatt. A 2‑es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 18,4 hét volt.

Az emlőrákos betegek 7,4%‑ánál, a sarcomás betegeknek pedig 3,5%‑ánál alakult ki 3‑as vagy 4‑es fokú perifériás neuropathia. Klinikai vizsgálatok során az előzetesen már fennálló neuropathiában szenvedő betegeknél ugyanolyan valószínűséggel alakultak ki új, vagy súlyosbodtak a meglévő tünetek, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot.

Az előzetesen már fennálló 1‑es és 2‑es fokú perifériás neuropathiában szenvedő emlőrákos betegeknél a kezelés által okozott 3‑as fokú perifériás neuropathia gyakorisága 14% volt.

Hepatotoxicitás

Az eribulin-kezelés előtt normális/kóros májenzimszintekkel rendelkező néhány betegnél az eribulin-kezelés megkezdésével kialakult májenzimszint-emelkedésről számoltak be. Ezek az emelkedések a betegek többségénél az eribulin-kezelés korai szakaszában, az 1‑2. ciklusban alakultak ki, és bár a legtöbb beteg esetében valószínűleg a máj eribulin-kezeléshez való alkalmazkodásának jeleként, nem pedig jelentős májtoxicitásnak vélik, hepatotoxicitást szintén jelentettek.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az eribulin javasolt dózisával kezelt 1559 beteg részvételével végzett vizsgálatok során 283 beteg (18,2%) volt 65 éves vagy idősebb. A sarcomás betegek 404 főből álló populációjában 90, eribulinnal kezelt beteg (22,3%) volt 65 éves vagy idősebb. Az eribulin biztonságossági profilja idős betegeknél (65 évesek és idősebbek) hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél tapasztalthoz, kivéve az astheniát/fáradtságérzést, amelyek az életkorral emelkedő tendenciát mutattak. Idős populációban nem javasolt a dózis módosítása.

Májkárosodás

Azok a betegek, akiknél a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladta a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4‑es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4‑es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak (lásd még 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Három nyílt elrendezésű vizsgálatot folytattak (113., 213. és 223. sz. vizsgálat) refrakter vagy kiújult szilárd tumorban vagy lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegnél, de a központi idegrendszeri (CNS) tumor esetén a betegeket kizárták (lásd 5.1 pont).

A monoterápiában alkalmazott eribulin biztonságosságát 43 gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték, akik legfeljebb 1,58 mg/m² dózist kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. és 223. sz. vizsgálat). Az eribulin irinotekánnal való együttes alkalmazásának biztonságosságát is értékelték 40 gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik 1,23 mg/m2 eribulin t kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján és 20 vagy 40 mg/m² irinotekánt a 21 napos ciklus 1 5. napján, vagy 100 vagy 125 mg/m² dózist a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (213. sz. vizsgálat).

A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 113. sz. vizsgálatban (I. fázis) a következők voltak: fehérvérsejtek számának csökkenése, lymphociták számának csökkenése, aneamia és neutrofilek számának csökkenése.

A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 213. sz. vizsgálatban (I/II. fázis) a következők voltak: neutropenia (I. fázis), valamint hasmenés és neutropenia (II. fázis).

A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 223. sz. vizsgálatban (II. fázis) a következők voltak: neutropenia, aneamia és fehérvérsejtek számának csökkenése.

A monoterápiában vagy irinotekán-hidrokloriddal együttesen alkalmazott eribulin biztonsági profilja ebben a gyermek- és serdülőkori populációban megfelelt bármelyik vizsgálati készítmény felnőtt populációban ismert biztonsági profiljának.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy túladagolásos esetben a beteg véletlenül 7,6 mg eribulint kapott (a tervezett dózis körülbelül négyszeresét) és ezt követően a 3. napon túlérzékenységi reakció (3-as fokú), a 7. napon pedig neutropenia (3-as fokú) alakult ki nála. Szupportív kezelés mellett mindkét mellékhatás elmúlt.

Az eribulin túladagolásra nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell. A túladagolás kezelésének részét kell képezzék a jelentkező klinikai manifesztációk kezelésére szolgáló, szupportív orvosi beavatkozások.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX41

Az eribulin-mezilát a mikrotubulusok dinamikus átrendeződésének inhibitora, amely a daganatellenes szerek halikondrin osztályába tartozik. A Halichondria okadai nevű tengeri szivacsból izolált természetes anyag, a halikondrin B szerkezetileg egyszerűsített szintetikus analógja.

Az eribulin gátolja a mikrotubulusok növekedési fázisát anélkül, hogy hatással lenne a rövidülési fázisra, valamint a tubulint működésképtelen aggregátumokká szekvesztrálja. Az eribulin tubulin alapú mitózisgátló mechanizmus útján fejti ki hatásait, ami a G₂/M sejtciklus gátlásához, a mitotikus orsók kialakulásának megakadályozásához, és a hosszas és irreverzibilis mitózisgátlás után végső soron apoptotikus sejthalálhoz vezet.

Klinikai hatásosság

Emlőrák

Az eribulin hatásosságát emlőrákban elsősorban két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá.

A pivotális III. fázisú EMBRACE vizsgálatba (305. vizsgálat) bevont 762 betegnek lokálisan recidivált vagy metasztatikus emlőrákja volt, és korábban legalább két, de maximum öt, antraciklint és taxánt tartalmazó (kivéve, ha ellenjavallt volt) kemoterápiás kúrában részesültek. Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegek HER2‑státusza a következő volt: 16,1% pozitív, 74,2% negatív és 9,7% nem ismert, míg a betegek 18,9%‑a háromszorosan negatív volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eribulinra vagy az orvos választása szerinti kezelésre (treatment of physician’s choice, TPC), amely 97%‑ban kemoterápiából (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taxán, 9% antraciklin, 10% más kemoterápia), illetve 3%‑ban hormonális kezelésből állt.

A vizsgálat elsődleges végpontja olyan összesített túlélési (overall survival, OS) eredménnyel teljesült, amely az események 55%‑ának bekövetkezésekor értékelve statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt az eribulin-csoportban, mint a TPC-csoportban.

Ezt az eredményt megerősítette az események 77%‑ánál elvégzett aktualizált összesített túlélési elemzés.

305. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)

AZ ÉLETBEN LÉVŐ BETEGEK ARÁNYA

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Hatásossági paraméter	eribulin (n = 508)	TPC (n = 254)
Összesített túlélés
Események száma	386	203
Medián (hónapok)	13,2	10,5
Relatív hazárd (95%-os CI)a	0,805 (0,677; 0,958)
Névleges P-érték (longrang-próba)	0,014b
aCox-féle arányos hazard modell bA földrajzi helyzet és Her2/neu státusz és a kapecitabin korábbi alkalmazása szerint rétegezve

r

Idő(hónapok)
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA
eribulin	508	406	274	142	54	11	0
TPC	254	178	106	61	26	5	0

Független értékelés szerint a progessziómentes túlélés (PFS) medián időtartama az eribulin esetében 3,7 hónap volt, szemben a TPC-karon tapasztalt 2,2 hónappal (HR: 0,865, 95%‑os CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz értékelhető volt, az objektív válaszarány a RECIST-kritériumok alapján az eribulin-karon 12,2% (95%‑os CI: 9,4%; 15,5%), ezzel szemben a TPC‑karon 4,7% (95%‑os CI: 2,3%; 8,4%) volt a független értékelés szerint.

A betegek taxánra rezisztens és nem rezisztens csoportjában egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az összesített túlélés aktualizálása során a HR az eribulin versus TPC esetében 0,90 (95%‑os CI: 0,71; 1,14) volt az eribulin javára a taxán-rezisztens betegeknél és 0,73 (95%‑os CI: 0,56; 0,96) a taxánra nem rezisztens betegek esetében.

A kapecitabinnal korábban még nem kezelt és a kapecitabinnal előzőleg már kezelt betegeknél egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az aktualizált összesített túlélés elemzése az eribulin-csoportban túlélési előnyt mutatott a TPC‑csoporthoz képest mind a kapecitabinnal előzőleg kezelt betegeknél (HR: 0,787 (95%‑os CI 0,645; 0,961), mind a kapecitabinnal korábban még nem kezelt betegeknél (HR: 0,865, 95%‑os CI: 0,606; 1,233).

A kevesebb terápiás vonallal kezelt metasztatikus emlőrákban végzett második III. fázisú vizsgálat, a 301. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel (n = 1102) végeztek az eribulin monoterápia OS és PFS, mint elsődleges összetett végpontok tekintetében mutatott hatásosságának értékelésére kapecitabin monoterápiával összehasonlítva. A betegek legfeljebb három korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, köztük egy antraciklint és egy taxánt is, valamint az előrehaladott betegség kezelésére legfeljebb két kemoterápiás kúrát; a 0 korábbi kemoterápiában részesültek százalékos aránya 20,0%, az 1 korábbi kemoterápiában részesülteké 52,0%, míg a 3 korábbi kemoterápiában részesülteké 27,2%. A betegek HER2‑státusza a következő volt: 15,3% pozitív, 68,5% negatív és 16,2% nem ismert, míg a betegek 25,8%‑a háromszorosan negatív volt.

301. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)

TÚLÉLŐK ARÁNYA

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

	Eribulin (n = 554)	Kapecitabin (n = 548)
Események száma	446	459

Idő(hónap)
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA
Eribulin	554	530	505	464	423	378	349	320	268	243	214	193	173	151	133	119	99	77	52	38	32	26	22	15	13	9	7	2	2	0
Kapecitabin	548	513	466	426	391	352	308	277	242	214	191	175	155	135	122	108	81	62	42	33	27	23	17	13	12	10	2	2	1	0

A független értékeléssel megállapított progessziómentes túlélés hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban, a medián túlélési idő az előbbiben 4,1 hónap, míg az utóbbiban 4,2 hónap volt (HR 1,08; [95%‑os CI: 0,932; 1,250]). A független értékeléssel megállapított objektív válaszarány szintén hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban; 11,0% (95%‑os CI: 8,5; 13,9) az eribulin-csoportban és 11,5% (95%‑os CI: 8,9; 14,5) a kapecitabin-csoportban.

A 305. és 301. vizsgálat eribulin- és kontrollcsoportjában részt vevő HER2‑negatív és HER2‑pozitív betegek összesített túlélési adatai az alábbiakban láthatók:

Hatásossági paraméter	305. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT‑populációban
HER2-negatív		HER2-pozitív
	Eribulin (n = 373)	TPC (n = 192)	Eribulin (n = 83)	TPC (n = 40)
Események száma	285	151	66	37
Hónapok medián száma	13,4	10,5	11,8	8,9
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,849 (0,695; 1,036)		0,594 (0,389; 0,907)
p-érték (lograng-próba)	0,106		0,015

Hatásossági paraméter	301. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT‑populációban
HER2-negatív		HER2-pozitív
	Eribulin (n = 375)	Kapecitabin (n = 380)	Eribulin (n = 86)	Kapecitabin (n = 83)
Események száma	296	316	73	73
Hónapok medián száma	15,9	13,5	14,3	17,1
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,838 (0,715; 0,983)		0,965 (0,688; 1,355)
p‑érték (lograng-próba)	0,030		0,837

Megjegyzés: a 305. és 301. vizsgálatban nem szerepelt egyidejű anti‑HER2 terápia.

Liposarcoma

Liposarcoma javallatban az eribulin hatásosságát a pivotális, III. fázisú sarcoma vizsgálat (309. vizsgálat) támasztja alá. Ebben a vizsgálatban olyan betegek (n = 452) vettek részt, akik lokálisan kiújult, inoperábilis és/vagy metasztatikus lágyrészsarcoma kétféle altípusa – leiomyosarcoma vagy liposarcoma – egyikében szenvedtek. A betegek legalább két korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, amelyek egyikének antraciklin tartalmúnak kellett lennie (kivéve, ha ellenjavallt volt).

Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 1,23 mg/m² eribulinra, amelyet 21 napos ciklus 1. és 8. napján alkalmaztak, vagy 850 mg/m², 1000 mg/m² vagy 1200 mg/m² dakarbazinra (az adagot a vizsgálatot végző orvos határozta meg a randomizáció előtt), amelyet 21 naponta alkalmaztak.

A 309. vizsgálatban az eribulin-karra randomizált betegeknél az OS statisztikailag szignifikáns mértékű javulását figyelték meg, a kontroll karhoz viszonyítva. Ez az OS medián értékében (13,5 hónap az eribulinnal kezelt betegeknél vs. 11,5 hónap a dakarbazinnal kezelt betegeknél) bekövetkezett 2 hónapos javulásában nyilvánult meg. A progressziómentes túlélésben vagy az összesített válaszarányban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között az összesített populációban.

Az eribulin kezelési hatásainak meghatározása a liposarcomás betegekre (45% differenciálatlan, 37% myxoid/kereksejtes és 18% pleomorf a 309. vizsgálatban) korlátozódik, és az OS és PFS előre tervezett alcsoportelemzésén alapul. Előrehaladott vagy metasztatikus leiomyosarcomában szenvedő betegeknél nem volt különbség az eribulin és a darkarbazin között a hatásosság tekintetében.

	309. vizsgálat Liposarcoma alcsoport		309. vizsgálat Leiomyosarcoma alcsoport		309. vizsgálat ITT‑populáció
Eribulin (n = 71)	Dakarbazin (n = 72)	Eribulin (n = 157)	Dakarbazin (n = 152)	Eribulin (n = 228)	Dakarbazin (n = 224)
Összesített túlélés
Események száma	52	63	124	118	176	181
Hónapok medián száma	15,6	8,4	12,7	13,0	13,5	11,5
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,511 (0,346‑0,753)		0,927 (0,714‑1,203)		0,768 (0,618‑0,954)
Névleges p‑érték	0,0006		0,5730		0,0169
Progressziómentes túlélés
Események száma	57	59	140	129	197	188
Hónapok medián száma	2,9	1,7	2,2	2,6	2,6	2,6
Relatív hazárd (95%‑os CI)	0,521 (0,346‑0,784)		1,072 (0,835‑1,375)		0,877 (0,710‑1,085)
Névleges p‑érték	0,0015		0,5848		0,2287

309. vizsgálat – Összesített túlélés a liposarcoma alcsoportban

Eribulin

A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE		Dakarbazin
Idő(hónapok)
KOCKÁZATÁNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:
Eribulin	71	63	51	43	39	34	30	20	15	12	7	4	2	0
Dakarbazin	72	59	42	33	22	17	12	11	6	3	2	0	0	0

309. vizsgálat – Progressziómentes túlélés a liposarcoma alcsoportban

Eribulin

A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE	Dakarbazin
Idő(hónapok)
KOCKÁZATÁNAK KITETT BETEGEK SZÁMA
Eribulin	71	28	17	12	9	3	1	0
Dakarbazin	72	15	5	2	1	0	0	0

Gyermekek és serdülők

Emlőrák

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az eribulin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Lágyszöveti sarcoma

Az eribulin hatásosságát három nyílt elrendezésű vizsgálatban érékelték, de a hatásosság nem volt megállapítható:

A 113. sz. vizsgálat egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziskereső vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult szervi tumorban és lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulint, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárták. A vizsgálatba összesen 22 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 3‑17 év) vontak be és kezeltek. A betegek 3 dózisszinten kaptak intravénás eribulint (0,97, 1,23 és 1,58 mg/m²) a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A maximálisan tolerálható dózist (MTD)/II. fázisban javasolt dózist (RP2D) 1,23 mg/m² adagban állapították meg a 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

A 223. sz. vizsgálat egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult rhabdomyosarcomában (RMS), nem rhabdomyosarcoma lágyszöveti sarcomában (NRSTS) vagy Ewing-sarcomában (EWS) szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulin biztonságosságát és elsődleges működését. 21 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 2‑17 év) vontak be és kezeltek eribulinnal 1,23 mg/m² adaggal intravénásan a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. sz. vizsgálat RP2D dózisa). Egyetlen beteg sem ért el megerősített részleges választ (PR) vagy teljes választ (CR).

A 213. sz. vizsgálat egy I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely az eribulin irinotekán-hidrokloriddal együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter szilárd tumorban és lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárva (I. fázis), illetve a kombinált kezelés hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter RMS‑ben, NRSTS‑ben és EWS‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (II. fázis). A vizsgálatba összesen 40 gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be és kezeltek. Az I. fázisban 13 gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek (korcsoport: 4‑17 év); az eribulin RP2D értékét 1,23 mg/m² adagban állapították meg a 21 napos ciklus 1. és 8. napján és irinotekán-hidrokloriddal kombinálták 40 mg/m² dózisban a 21 napos ciklus 1‑5. napján. A II. fázisban 27 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 4–17 év) vontak be és kezeltek RP2D dózissal. Három betegnél erősítettek meg PR‑t (1‑1 beteg az RMS, NRSTS és EWS hisztológiai kohorszból). Az objektív válaszarány (ORR) 11,1% volt.

A három gyermek- és serdülőkori vizsgálatban nem figyeltek meg a biztonságosságra vonatkozó új jeleket (lásd 4.8 pont), bár tekintettel a betegpopuláció kis méretére, nem lehet szilárd következtetéseket levonni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az eribulin farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi, amelyet körülbelül 40 órás átlagos terminális felezési idővel egy elnyújtott eliminációs fázis követ. Eloszlási térfogata nagy (az átlagok tartománya 43‑114 l/m²).

Az eribulin gyengén kötődik plazmafehérjékhez. Az eribulin plazmafehérje kötődése (100‑1000 ng/ml) humán plazmában a 49% és 65% közötti tartományba esett.

Biotranszformáció

¹⁴C‑eribulin betegeknek történt beadása után a változatlan eribulin volt a fő keringő vegyülettípus a plazmában. A metabolitok koncentrációi az anyavegyület kevesebb, mint 0,6%‑ot tették ki, ami megerősíti, hogy az eribulinnak nincsenek jelentősebb humán metabolitjai.

Elimináció

Az eribulin clearance‑e alacsony (az átlagok tartománya 1,16‑2,42 l/h/m²). Heti alkalmazás mellett nem figyelhető meg az eribulin jelentős akkumulációja. A farmakokinetikai tulajdonságok a 0,22‑3,53 mg/m²‑es eribulin dózistartományban nem dózis- vagy időfüggőek.

Az eribulin elsősorban az epével választódik ki. A kiválasztódásában szerepet játszó transzportfehérje jelenleg nem ismert. In vitro preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az eribulint a Pgp transzportálja. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az eribulin klinikailag jelentős koncentrációkban in vitro nem Pgp‑gátló. Továbbá a Pgp‑gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolja az eribulin expozíciót (AUC és C_max). Az in vitro vizsgálatok azt is jelezték, hogy az eribulin nem szubsztrátja a szerves kation transzporter 1‑nek (OCT1).

¹⁴C‑eribulin betegeknek történt adása után az adag körülbelül 82%‑a választódott ki a széklettel és 9% a vizelettel, ami azt jelzi, hogy a renalis clearance nem jelentős útja az eribulin eliminációjának.

A teljes radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan eribulin tette ki a székletben és a vizeletben.

Májkárosodás

Egy vizsgálat során értékelték az eribulin farmakokinetikáját májmetasztázisok miatt enyhe (Child‑Pugh A; n = 7) és közepesen súlyos (Child‑Pugh B; n = 4) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A normál májműködésű betegekhez (n = 6) képest az eribulin-expozíció enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8‑szeresére, közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél pedig 3‑szorosára emelkedett. Az eribulin enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,97 mg/m²‑es dózisban, és közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,62 mg/m²‑es dózisban történt beadása valamelyest magasabb eribulin-expozíciót eredményezett, mint amely normál májműködésű betegnél 1,23 mg/m²‑es dózis beadása után létrejött. Az eribulin alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Cirrhosis miatt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatot. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban.

Vesekárosodás

Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél fokozott eribulin-expozíciót észleltek nagymértékű interindividuális változékonyság mellett. Az eribulin farmakokinetikáját egy I. fázisú vizsgálat során értékelték, amelybe normál veseműködésű (kreatinin-clearance: ≥ 80 ml/perc; n = 6), közepes fokú (30‑50 ml/perc; n = 7) vagy súlyos fokú (15‑<30 ml/perc; n = 6) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. A kreatinin-clearance‑et a Cockcroft‑Gault-képlettel határozták meg. Közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5‑szer (90%‑os CI: 0,9‑2,5) magasabb dózis-normalizált AUC_(0‑inf)‑értéket figyeltek meg. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Gyermekek és serdülők

Eribulin plazmakoncentrációjára vonatkozó mintákat vettek le 83 refrakter/relabáló és kiújult szilárd tumorban és limphomában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegtől (korcsoport: 2‑17 év), akik eribulin-kezelést kaptak a 113., 213. és 223. sz. vizsgálatban. Az eribulin farmakokinetikája összevethető volt az STS‑ben és más tumortípusokban szenvedő felnőtt betegekkel. Az eribulin expozíciója a gyermek- és serdülőkorú betegeknél hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalt expozícióval. Az egyidejűleg adagolt irinotekán nem volt hatással az eribulin farmakokinetikájára a refrakter/relabáló és kiújult szilárd tumorban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az eribulin in vitro a bakteriális fordított mutációs vizsgálat (Ames‑teszt) során nem volt mutagén hatású. Az eribulin pozitív volt az egér lymphoma mutagenezis vizsgálatban, és klasztogén volt az in vivo patkány micronucleus vizsgálat során.

Az eribulinnal karcinogenitás-vizsgálatokat nem végeztek.

Az eribulinnal nem végeztek fertilitási vizsgálatot, de az ismételt adagolású, nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján, amelyek testicularis toxicitást mutattak mind patkányoknál (a tubulus seminiferus epitheliumának hypocellularitása hypospermiával/aspermiával), mind kutyáknál, az eribulin-kezelés a férfiak nemzőképességét veszélyeztetheti. Egy patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat megerősítette, hogy az eribulin toxikus hatású az embrionális fejlődés során, és teratogén hatása van. Vemhes patkányokat 0,009, 0,027, 0,088 és 0,133 mg/kg‑nak megfelelő eribulin-meziláttal kezeltek a 8., 10. és 12. gesztációs napon. Dózisfüggő hatásként a vemhességek felszívódásának emelkedett számát, valamint csökkent magzati testtömeget figyeltek meg 0,088 mg/kg és ennél nagyobb dózisok esetében, valamint 0,133 mg/kg‑os dózis mellett a fejlődési rendellenességek (az alsó állkapocs, a nyelv, a gyomor és a lép hiánya) fokozott előfordulási gyakoriságát regisztrálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes etanol

injekcióhoz való víz

sósav (a pH beállításához)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg

3 év.

Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam

Az Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml oldatos injekció hígítatlan oldatának kémiai és fizikai stabilitása természetes fényviszonyok mellett, fecskendőben 15-25 °C-on legfeljebb 8 órán át, 2 °C – 8 °C között pedig 32 órán át igazolt.

Az Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml oldatos injekció (0,012 mg/ml – 0,18 mg/ml eribulin 9 mg/ml (0,9%) nátrium-kloridban) hígított oldatának kémiai és fizikai stabilitása természetes fényviszonyok mellett 15-25 °C‑on legfeljebb 8 órán át, 2 °C – 8 °C között pedig legfeljebb 48 órán át igazolt, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C ‑ 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml oldatot tartalmazó 5 ml‑es injekciós üveg, fluorpolimer bevonattal borított brómbutil gumidugóval és borítólemezzel ellátott lepattintható alumíniumkupakkal lezárva, dobozban.

3 ml oldatot tartalmazó 5 ml‑es injekciós üveg, fluorpolimer bevonattal borított brómbutil gumidugóval és borítólemezzel ellátott lepattintható alumíniumkupakkal lezárva, dobozban.

Kiszerelés: 1 vagy 6 db injekciós üveget tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Eribulin EVER Pharma citotoxikus daganatellenes gyógyszer, és mint minden toxikus vegyületet, óvatosan kell kezelni. Kesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Eribulin EVER Pharma-t csak a citotoxikus szerek kezelésében megfelelő képzettséggel rendelkező személyzet készítheti el és adhatja be. Várandós nő nem dolgozhat ezzel a készítménnyel.

Aszeptikus technika alkalmazásával az Eribulin EVER Pharma legfeljebb 100 ml‑re hígítható 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Beadást követően ajánlott átöblíteni az infúziós szereléket 9 mg/ml‑es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, annak érdekében, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem hígítható 5%‑os glükóz oldatos infúzióban.

Ha a készítmény beadásához adagolótüskét alkalmaz, akkor tekintse meg az eszköz gyártója által mellékelt használati utasítást. Eribulin EVER Pharma injekciós üvegek 13 mm‑es dugóval vannak ellátva. A kiválasztott eszköznek kompatibilisnek kell lennie a kis injekciós üvegekhez való dugókkal.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

1. Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24374/01  1x 2ml  injekciós üvegben                                   

OGYI-T-24374/02  6x 2ml  injekciós üvegben                                   

OGYI-T-24374/03  1x 3ml  injekciós üvegben                                   

OGYI-T-24374/04  6x 3ml  injekciós üvegben  

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 24.