ERLOTINIB ACTAVIS 25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Erlotinib Actavis 25 mg filmtabletta

Erlotinib Actavis 100 mg filmtabletta

Erlotinib Actavis 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Erlotinib Actavis 25 mg filmtabletta

25 mg erlotinib (erlotinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként.

Erlotinib Actavis 100 mg filmtabletta

100 mg erlotinib (erlotinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként.

Erlotinib Actavis 150 mg filmtabletta

150 mg erlotinib (erlotinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Erlotinib Actavis 25 mg filmtabletta

Minden 25 mg-os filmtabletta 20,9 mg laktózt tartalmaz.

Erlotinib Actavis 100 mg filmtabletta

Minden 100 mg-os filmtabletta 83,8 mg laktózt tartalmaz.

Erlotinib Actavis 150 mg filmtabletta

Minden 150 mg-os filmtabletta 125,7 mg laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Erlotinib Actavis 25 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „A105” mélynyomású jelöléssel.

Erlotinib Actavis 100 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „A116” mélynyomású jelöléssel.

Erlotinib Actavis 150 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „A127” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Az Erlotinib Actavis elsővonalbeli kezelésként javallott lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiknél az epidermális növekedési faktor receptor (Epidermal Growth Factor Receptor/EGFR) aktiváló mutációja igazolható.

Az Erlotinib Actavis javallott még fenntartó kezelésre átváltáshoz olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja igazolható, és betegségük az elsővonalbeli kemoterápiát követően stabil.

Az Erlotinib Actavis szintén javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére, akik már átestek legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen. Az EGFR aktiváló mutációt nem hordozó tumorokban szenvedő betegeknél az Erlotinib Actavis akkor javallott, ha más terápiás lehetőségek nem tekinthetők megfelelőnek.

Az Erlotinib Actavis felírásakor figyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket.

Epidermális növekedési faktor receptor (EGFR)-IHC-negatív tumoros betegek kezelésekor nem mutatkozott túlélési előny vagy más klinikailag releváns hatás (lásd 5.1 pont).

Hasnyálmirigy-karcinóma

Az Erlotinib Actavis gemcitabinnal kombinálva metasztatizáló hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallott.

Az Erlotinib Actavis felírásakor figyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedőknél a túlélés tekintetében nem volt kimutatható előnyös hatás.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Erlotinib Actavis-kezelést a daganatos betegségek terápiájában jártas orvosnak kell felügyelnie.

Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek

Az EGFR-mutáció meghatározását el kell végezni a jóváhagyott javallatoknak megfelelően (lásd 4.1 pont).

Az Erlotinib Actavis ajánlott napi dózisa 150 mg, amit legalább egy órával étkezés előtt, vagy két órával étkezés után kell bevenni.

Hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegek

Az Erlotinib Actavis ajánlott napi dózisa 100 mg, amit legalább egy órával étkezés előtt, vagy két órával étkezés után kell bevenni gemcitabinnal kombinálva (lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában a hasnyálmirigy-karcinóma javallatot). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 4‑8 hetében nem alakul ki bőrkiütés, a további Erlotinib Actavis-kezelést felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont).

Ha az adagolás módosítására van szükség, a dózist 50 mg-onként, fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Az Erlotinib Actavis 25 mg, 100 mg és 150 mg hatáserősségekben kapható.

CYP3A4 szubsztrátok és modulátorok egyidejű alkalmazása esetén szükségessé válhat az adag módosítása (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Az erlotinib a májban metabolizálódik és az epével ürül. Habár az erlotinib-expozíció közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedő betegeknél hasonló volt a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegekéhez, körültekintően kell eljárni, ha az Erlotinib Actavist májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Súlyos mellékhatások kialakulása esetén meg kell fontolni az Erlotinib Actavis dózisának csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát súlyos májműködési zavarban (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó ASAT/SGOT és ALAT/SGPT) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél az Erlotinib Actavis alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban (szérum kreatinin koncentráció a normálérték felső határának több mint 1,5-szerese) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Farmakokinetikai adatok alapján úgy tűnik, nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (lásd 5.2 pont). Az Erlotinib Actavis alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

A jóváhagyott indikációban az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Az Erlotinib Actavis alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Dohányosok

A cigarettázás igazoltan 50-60%-kal csökkenti az erlotinib expozícióját. Az Erlotinib Actavis legnagyobb tolerálható adagja 300 mg volt olyan, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik a kezelés alatt cigarettáztak. A 300 mg-os adag az eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelésnél nem mutatott nagyobb hatásosságot az ajánlott 150 mg-os adaghoz képest olyan betegeknél, akik folytatták a cigarettázást. A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a bőrkiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A dohányzó betegeknek javasolni kell, hogy hagyják abba a dohányzást (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont)

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az EGFR mutáció státuszának meghatározása

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél az erlotinib elsővonalbeli alkalmazásának vagy a fenntartó kezelésre történő átváltásnak mérlegelésekor fontos, hogy betegek EGFR-mutáció státuszát meghatározzák.

Az EGFR-mutáció státusz meghatározásához egy validált, robusztus, megbízható és az előzetesen definiált pozitivitási küszöbbel rendelkező,, az EGFR mutáció státusz meghatározására bizonyítottan alkalmas és érzékeny módszert kell választani, a helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően, a szövetmintából származó daganat - DNS-, vagy a vérből (plazmából) származó mintából kinyert keringő, szabad DNS vizsgálatával.

Ha a vérplazmából származó mintából kinyert keringő, szabad DNS vizsgálat esetében az aktiváló mutációkra kapott eredmény negatív, ahol lehetséges, a plazma- alapú vizsgálatból származó téves negatív eredmény kiszűrése érdekében szövettani vizsgálatot is kell végezni.

Dohányosok

A dohányzó betegeknek azt kell tanácsolni, hogy hagyják abba a dohányzást, mivel az erlotinib plazmakoncentrációja dohányzók esetében alacsonyabb, mint a nem dohányzóknál. Valószínű, hogy a csökkenés mértéke klinikailag is jelentős (lásd 4.2, 4.5, 5.1 és 5.2 pont).

Intersticiális tüdőbetegség

Nem gyakran intersticiális tüdőbetegséghez (interstitial lung disease/ILD) hasonló eseményeket – beleértve a halálos kimenetelűeket is – jelentettek olyan betegeknél, akik a nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC), hasnyálmirigy-karcinóma vagy más, előrehaladott szolid tumor kezelésére erlotinibet kaptak. A BR.21 kulcsfontosságú (pivotális) NSCLC vizsgálatban az ILD incidenciája (0,8%) megegyezett a placebó és az erlotinib csoportban. A randomizált, kontrollos NSCLC klinikai vizsgálatok meta‑analízisében (kivéve a fázis I és egykarú, fázis II vizsgálatokat, a kontroll csoportok hiánya miatt) az ILD‑hez hasonló események előfordulási gyakorisága 0,9% volt az erlotinibbel kezelt betegeknél, szemben a kontroll karon tapasztalt 0,4%-kal. A hasnyálmirigy-karcinóma gemcitabinnal kombinált kezelésének vizsgálata során az ILD-hez hasonló események előfordulási gyakorisága az erlotinib és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban 2,5%, míg a placebóval és gemcitabinnal kezelt csoportban 0,4% volt. Az ILD-hez hasonló események gyanúja esetén a betegeknél többek között pneumonitis, irradiációs pneumonitis, túlérzékenységi pneumonitis, intersticiális pneumonia, intersticiális tüdőbetegség, obliteratív bronchiolitis, tüdőfibrózis, akut respiratorikus distressz-szindróma (Acute Respiratory Distress Syndrome/ARDS), alveolitis és tüdőinfiltráció diagnózisokat jelentették. A tünetek az erlotinib-kezelés megkezdésétől számított néhány napon vagy néhány hónapon belül jelentkeztek. Gyakoriak voltak az állapot megítélését zavaró, illetve a kialakulását elősegítő faktorok, úgymint: egyidejű, vagy megelőző kemoterápia, előzetes radioterápia, már meglévő parenchimás tüdőbetegség, metasztatizáló tüdőbetegség vagy tüdőfertőzések. Az ILD magasabb gyakoriságát (megközelítőleg 5%, 1,5%-os halálozási aránnyal) figyelték meg a Japánban folytatott vizsgálatokban.

Azoknál a betegeknél, akiknél akutan új és/vagy progresszív, tüdőt érintő megmagyarázhatatlan tünetek fejlődnek ki, például dyspnoe, köhögés és láz, az Erlotinib Actavis-kezelést meg kell szakítani a diagnosztikus értékelés elvégzéséig. Az erlotinibbel és gemcitabinnal egyidejűleg kezelt betegeket gondosan ellenőrizni kell az ILD-hez hasonló toxicitás kifejlődésének lehetősége miatt. ILD diagnosztizálásakor az Erlotinib Actavis-t le kell állítani és szükség szerint megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).

Hasmenés, dehidráció, elektrolitegyensúly-zavar és veseelégtelenség

Hasmenés (beleértve a nagyon ritka, halálos kimenetelű eseteket is) az erlotinibbel kezelt betegek kb. 50%-ánál fordult elő. A közepesen súlyos vagy súlyos hasmenést kezelni kell, például loperamiddal. Egyes esetekben a dózis csökkentésére lehet szükség. A klinikai vizsgálatokban a dózisokat 50 mg‑onként csökkentették. A dózis 25 mg-onkénti csökkentését nem vizsgálták. Súlyos, vagy tartósan fennálló hasmenés, émelygés, anorexia vagy kiszáradást okozó hányás esetén az erlotinib-kezelést fel kell függeszteni, és a dehidrációt megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 pont). Ritkán hypokalaemiát és veseelégtelenséget jelentettek (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is). Ezek néhány esetben hasmenés, hányás és/vagy anorexia miatt fellépő súlyos dehidráció, míg más esetben az egyidejű kemoterápiás kezelés következtében alakultak ki. Súlyosabb és tartósabban fennálló hasmenéses vagy a dehidrációt kiváltó esetekben, különösen a súlyosbító rizikó faktorral rendelkező betegcsoportokban (elsősorban egyidejű kemoterápiás vagy egyéb gyógyszeres kezelés, tünetek vagy betegségek vagy más prediszponáló tényezők, beleértve az idős kort) az Erlotinib Actavis-kezelést meg kell szakítani, és megfelelő intézkedéseket kell tenni a beteg intenzív, intravénás rehidrálása érdekében. Ezen kívül azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a dehidráció veszélye, a vesefunkciót és a szérum elektrolitokat, a káliumot is beleértve, monitorozni kell.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer által kiváltott májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) súlyos eseteit, köztük hepatitist, akut hepatitist és májelégtelenséget (halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek az Erlotinib Actavis alkalmazása során.

A kockázati tényezők közé tartozhat a korábbi májbetegség vagy egyidejű hepatotoxikus gyógyszeres kezelés. A májfunkció időszakos vizsgálata javasolt az erlotinib-kezelés során. A májfunkciót gyakrabban kell monitorozni már fennálló májkárosodás vagy epeút-elzáródás esetén. Azonnali klinikai kivizsgálás és májfunkciós vizsgálat szükséges azoknál a betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről számolnak be. A májfunkció súlyos károsodása esetén az Erlotinib Actavis adagolását meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Az Erlotinib Actavis alkalmazása súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Gastrointestinalis perforáció

Az erlotinibbel kezelt betegeknél fokozott a gastrointestinalis perforáció kialakulásának kockázata, amit nem gyakran figyeltek meg (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is). Nagyobb a kockázat az egyidejűleg anti-angiogén gyógyszerekkel, kortikoszteroidokkal, NSAID-okkal és/vagy taxán alapú kemoterápiával kezelt betegeknél, illetve azoknál, akiknek a kórtörténetében peptikus fekély vagy diverticulosis szerepel. Az Erlotinib Actavist véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinális perforáció alakul ki (lásd 4.8 pont).

Bullózus és exfoliatív bőrbetegségek

Bullózus, hólyagképződéssel járó és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük nagyon ritkán a Stevens‑Johnson-szindrómára/toxikus epidermalis necrolysisre utaló eseteket jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bullózus, hólyagképződéssel járó, vagy exfoliatív bőrbetegségek fejlődnek ki, az Erlotinib Actavis‑kezelést meg kell szakítani vagy be kell fejezni. A bullózus és exfoliatív bőrbetegségekben szenvedő betegeknél a bőrfertőzéseket ki kell vizsgálni, és a helyi előírásoknak megfelelően kezelni kell.

Szembetegségek

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló panaszok és tünetek lépnek fel, mint pl. akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani. Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, az Erlotinib Actavis-kezelést meg kell szakítani vagy be kell fejezni. Keratitis megállapításakor a kezelés folytatásával járó előnyöket és kockázatokat gondosan mérlegelni kell. Az Erlotinib Actavist körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében keratitis, keratitis ulcerosa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencse használat szintén kockázati tényező a keratitis és kifekélyesedés szempontjából. Az erlotinib-kezelés során nagyon ritka esetekben cornea perforációt vagy -fekélyesedést jelentettek (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

A CYP3A4 erős induktorai csökkenthetik az erlotinib hatásosságát, míg a CYP3A4 erős inhibitorai fokozott toxicitáshoz vezethetnek. Az ilyen típusú hatóanyagokkal egyidejű alkalmazás kerülendő (lásd 4.5 pont).

Egyéb interakciók

Az erlotinib oldhatósága jellemzően csökken pH 5-nél magasabb tartományban. A gastrointestinalis traktus felső szakaszának pH-értékét módosító gyógyszerek, mint a protonpumpa‑gátlók, H2‑antagonisták és antacidok, megváltoztathatják az erlotinib oldhatóságát és ezáltal a biohasznosulását. Nem valószínű, hogy az ilyen hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazás esetén az erlotinib adagjának emelése kompenzálja az expozíció csökkenését. Erlotinib és protonpumpa‑gátlók kombinált alkalmazása kerülendő. Az erlotinib H2-antagonistákkal és antacidokkal együttes alkalmazásának hatása nem ismert, azonban a biohasznosulás csökkenése valószínű. Ezért kerülni kell az ilyen kombinációk egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Erlotinib Actavis-kezelés alatt antacidok alkalmazását tartják szükségesnek, az antacidokat legalább 4 órával az Erlotinib Actavis napi adagjának bevétele előtt vagy 2 órával azt követően kell bevenni.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Erlotinib és egyéb CYP szubsztrátok

Az erlotinib a CYP1A1 erős, a CYP3A4 és CYP2C8 közepes inhibitora, valamint in vitro az UGT1A1 katalizálta glükuronidáció erős gátlója.

A CYP1A1 erős gátlásának fiziológiai jelentősége nem ismert, mert a CYP1A1 igen kis mennyiségben található az emberi szövetekben.

Amikor az erlotinibet ciprofloxacinnal, egy közepes CYP1A2 gátlószerrel adták együtt, az erlotinib expozíció (AUC) szignifikánsan, 39%-kal növekedett, míg a c_max tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikailag szignifikáns változás. Az előbbihez hasonlóan, az aktív metabolit expozíció az AUC és a c_max vonatkozásában sorrendben kb. 60%-kal, valamint 48%-kal növekedett. Ennek a növekedésnek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Elővigyázatosan kell eljárni ciprofloxacin vagy erős CYP1A2 gátlók (pl. fluvoxamin) és erlotinib kombinációja esetén. Erlotinibbel összefüggő mellékhatások megjelenése esetén az erlotinib adagját csökkenteni lehet.

Az erlotinib előkezelés vagy együttes alkalmazás nem változtatta meg a prototípusos CYP3A4 szubsztrátok, a midazolam és az eritromicin clearance-ét, de legfeljebb 24%-kal csökkentette a midazolam orális biohasznosulását. Egy másik klinikai vizsgálatban az erlotinib nem befolyásolta az együtt adott CYP3A4/2C8 szubsztrát paklitaxel farmakokinetikáját. Jelentős kölcsönhatások más CYP3A4 szubsztrátok clearance-ével ezért nem valószínűek.

A glükuronidáció gátlása kölcsönhatást okozhat olyan gyógyszerekkel, melyek az UGT1A1 szubsztrátjai és kizárólag ezen az úton ürülnek. Megfelelő körültekintéssel kell kezelni azokat a betegeket, akiknek UGT1A1-szintje alacsony, vagy genetikai glükuronidációs zavarban (pl. Gilbert kór) szenvednek, és ezért magasabb lehet a szérumban a bilirubinszintjük.

Az erlotinibet emberben a májban a citokróm enzimek, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 metabolizálják. A májon kívül a CYP3A4 a bélben, a CYP1A1 a tüdőben, a CYP1B1 a tumorszövetben is jelentősen hozzájárul az erlotinib metabolikus clearance‑éhez. Potenciális kölcsönhatás lehetséges olyan hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek által metabolizálódnak vagy amelyek ezeknek az enzimeknek az inhibitorai, illetve induktorai.

A CYP3A4 aktivitás erős gátlói csökkentik az erlotinib metabolizmusát és növelik az erlotinib plazmakoncentrációját. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib és az erős CYP3A4 inhibitor ketokonazol (naponta kétszer 200 mg, 5 napig szájon át adagolva) együttes alkalmazása növelte az erlotinib expozícióját (86%-os AUC és a 69%-os c_max emelkedés). Ezért körültekintően kell eljárni, ha az erlotinibet erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. azol típusú gombaellenes szerekkel (azaz ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal), valamint proteázgátlókkal, eritromicinnel, vagy klaritromicinnel kombinálják. Ha szükséges, az erlotinib adagját csökkenteni kell, különösen toxikus hatások észlelésekor.

A CYP3A4 aktivitás erős induktorai fokozzák az erlotinib metabolizmusát, és szignifikáns mértékben csökkentik az erlotinib plazmakoncentrációját. Egy klinikai vizsgálatban erlotinib és az erős CYP3A4 induktor rifampicin (naponta egyszer 600 mg szájon át 7 napig) együttes alkalmazása 69%-kal csökkentette az erlotinib AUC középértékét. Rifampicin és egyszeri 450 mg erlotinib adag egyidejű alkalmazásakor az átlagos erlotinib expozíció (AUC) 57,5%-a volt annak, amit az egyszeri, 150 mg erlotinib adag rifampicin kezelés nélküli alkalmazása után tapasztaltak. Ennek megfelelően kerülendő az Erlotinib Actavis és CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik az Erlotinib Actavis mellett erős CYP3A4 induktor, például rifampicin‑kezelést is igényelnek, megfontolandó az adag 300 mg-ig történő emelése a biztonságosság (beleértve a vese- és májfunkció, valamint a szérum elektrolitok) szoros monitorozása mellett. Ha a betegek ezt az adagot több mint 2 hétig jól tolerálják, mérlegelhető az adag további emelése 450 mg-ig a biztonságosság szoros monitorozása mellett. Az expozíció csökkenése más induktorok, pl. fenitoin, karbamazepin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazásakor is bekövetkezhet. Körültekintően kell eljárni, ha ezeket a hatóanyagokat erlotinibbel kombinálják. Amennyiben lehetséges, más olyan gyógyszeres kezeléseket kell alkalmazni, amelyek nem rendelkeznek erős CYP3A4 indukáló hatással.

Erlotinib és kumarin-származék antikoagulánsok

Erlotinibbel kezelt betegeknél a kumarin-származék antikoagulánsokkal, köztük warfarinnal is, gyógyszerkölcsönhatás kialakulásáról számoltak be, ami a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedéséhez, valamint vérzéses eseményekhez vezetett, és néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kumarin-származék antikoagulánsokat szedő betegeket a protrombin idő vagy az INR bármilyen változásának felismerése érdekében rendszeresen ellenőrizni kell.

Erlotinib és sztatinok

Erlotinib és egy sztatin kombinációja növelheti a sztatinok által kiváltott myopathia, beleértve a rhabdomyolisis lehetőségét, amit ritkán figyeltek meg.

Az erlotinib és a dohányzás

Egy farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy erlotinib adása után a nem dohányzókhoz képest a dohányzóknál a 24. órában mért AUC_inf, c_max és plazmakoncentráció értékek jelentősen, sorrendben 2,8-, 1,5- és 9-ed részére csökkentek. A még dohányzó betegeket ezért meg kell győzni, hogy amint lehetséges, hagyják abba a dohányzást az erlotinib‑kezelés megkezdése előtt, mivel ellenkező esetben az erlotinib plazmakoncentrációja csökken. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy az aktív dohányos betegeknél a magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az ajánlott 150 mg-os adag. A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a bőrkiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont)

Erlotinib és P-glikoprotein inhibitorok

Az erlotinib a P-glikoprotein hatóanyag-transzportáló fehérje szubsztrátja. P-glikoprotein gátlókkal, pl. ciklosporinnal és verapamillal együttadása megváltoztathatja az erlotinib eloszlását és/vagy eliminációját. Ennek az interakciónak a következményeit, például a központi idegrendszeri toxicitás tekintetében még nem állapították meg, ezért ilyen helyzetben megfelelő körültekintéssel kell eljárni.

Erlotinib és a pH-értéket módosító gyógyszerek

Az erlotinib oldhatósága csökken a pH 5-nél magasabb tartományban. A gastrointestinalis traktus felső szakaszának pH-értékét módosító gyógyszerek megváltoztathatják az erlotinib oldhatóságát és ezáltal a biohasznosulását. Erlotinib és a protonpumpa-gátló omeprazol egyidejű alkalmazásakor az erlotinib expozíció (AUC) 46%-kal, a maximális koncentráció (c_max) 61%-kal csökkent. A t_max és a felezési idő nem változott. Erlotinib és 300 mg ranitidin – egy H2-receptor antagonista – együttes alkalmazásakor az erlotinib expozíció (AUC) 33%-kal, a maximális koncentráció (c_max) 54%‑kal csökkent. Nem valószínű, hogy az ilyen gyógyszerekkel egyidejű alkalmazáskor az erlotinib adagjának emelése kompenzálja az expozíció ilyen mértékű csökkenését. Amikor azonban napi kétszer 150 mg ranitidin adagolása mellett az erlotinibet eltérő időben alkalmazták, a ranitidin előtt 2 órával vagy utána 10 órával, az erlotinib expozíció (AUC) csak 15%-kal, a maximális koncentráció (c_max) pedig csak 17%-kal csökkent. Az antacidok hatását az erlotinib felszívódására nem vizsgálták, de a felszívódás csökkenhet, ami alacsonyabb plazmaszintek kialakulásához vezethet. Összefoglalva, az erlotinib és a protonpumpa-gátlók kombinációját kerülni kell. Amennyiben az Erlotinib Actavis‑kezelés alatt szükségesnek ítélik antacidok együttes alkalmazását, az antacidokat legalább 4 órával az Erlotinib Actavis napi adagjának bevétele előtt vagy 2 órával utána kell bevenni. Amennyiben ranitidin alkalmazásáról döntenek, a gyógyszereket eltérő időpontban, vagyis az Erlotinib Actavist legalább 2 órával a ranitidin előtt vagy 10 órával a ranitidin után kell bevenni.

Erlotinib és gemcitabin

Egy I.b fázisú vizsgálatban a gemcitabinnak nem volt jelentős hatása az erlotinib farmakokinetikájára és az erlotinibnek sem volt jelentős hatása a gemcitabin farmakokinetikájára.

Erlotinib és karboplatin/paklitaxel

Az erlotinib növeli a platina-koncentrációt. Egy klinikai vizsgálatban erlotinib és karboplatin, valamint paklitaxel együttes alkalmazásakor az össz-platina AUC_0-48 10,6%-kal emelkedett. Bár statisztikailag szignifikáns, a különbség mértéke nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A klinikai gyakorlatban más együttes tényezők, pl. a vesekárosodás is növelhetik a karboplatin expozíciót. A karboplatinnak vagy paklitaxelnek nem volt jelentős hatása az erlotinib farmakokinetikájára.

Erlotinib és kapecitabin

A kapecitabin növelheti az erlotinib koncentrációt. Amikor az erlotinibet kapecitabinnal együtt adták, az erlotinib AUC értéke statisztikailag szignifikánsan nőtt, a c_max pedig szignifikancia-határ közeli emelkedést mutatott azokhoz az értékekhez képest, amelyeket egy másik vizsgálatban figyeltek meg, ahol az erlotinibet önmagában adták. Az erlotinibnek nem volt jelentős hatása a kapecitabin farmakokinetikájára.

Erlotinib és proteaszóma-gátlók

Működési mechanizmusuk miatt a proteaszóma-gátlók – többek között a bortezomib – várhatóan befolyásolják az EGFR inhibitorok, köztük az erlotinib hatását is. Ezt a hatást korlátozott mennyiségű klinikai adat támasztja alá, és a preklinikai vizsgálatok proteaszómán keresztüli EGFR lebomlást mutatnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az erlotinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett kísérletek nem igazoltak teratogenitást vagy rendellenes ellést. A terhességre gyakorolt káros hatás azonban nem zárható ki, mivel a patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok fokozott embryo-foetalis letalitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék el a terhességet, amíg Erlotinib Actavist kapnak. Megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni a terápia alatt és annak befejezését követően még legalább két hétig. A kezelés terhes nőknél csak akkor folytatható, ha az anya számára biztosított potenciális előny meghaladja a magzatot érintő kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az erlotinib átjut-e az anyatejbe. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amely az erlotinib tejtermelésre kifejtett hatását vagy az anyatejben való jelenlétét vizsgálja. Mivel nem ismert, hogy a szoptatás az újszülöttre potenciálisan ártalmas hatással lehet-e, az anyákat figyelmeztetni kell, hogy mellőzzék a szoptatást az erlotinib-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 2 hétig.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek nem igazoltak károsodott fertilitást. A fertilitásra gyakorolt káros hatás azonban nem zárható ki, mivel az állatokon végzett vizsgálatok reproduktív paraméterekre gyakorolt hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, mindamellett az erlotinib nem csökkenti a mentális képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az erlotinib biztonságosságának értékelése annak a több mint 1500 betegnek az adatain alapul, akik monoterápiaként legalább egy 150 mg-os erlotinib adagot kaptak, valamint annak a több mint 300 betegnek az adatain, akik 100 mg vagy 150 mg erlotinib és gemcitabin kombinációját kapták.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Elsővonalbeli kezelés EGFR mutációs betegeknél

A 154 beteggel végzett, ML20650 nyílt, randomizált, III. fázisú vizsgálatban az erlotinib biztonságosságát a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, EGFR-aktiváló-mutációval bíró betegek elsővonalbeli kezelésében 75 betegnél értékelték.

A leggyakoribb mellékhatás az erlotinibbel kezelt betegeknél az ML20650-vizsgálatban a bőrkiütés és a hasmenés volt, legtöbbjük súlyossága 1/2 fokozatú volt, és beavatkozás nélkül rendeződtek. A bőrkiütésre és a hasmenésre vonatkozó, összes klinikai vizsgálatot magába foglaló, összes fokozatra és előfordulásra vonatkozó információ elérhető a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pontban.

Fenntartó kezelés

Két másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban, a BO18192- (SATURN) és a BO25460- (IUNO) vizsgálatokban, az erlotinibet fenntartó kezelésként adták az elsővonalbeli kemoterápia után. Ezeket a vizsgálatokat összesen 1532, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél végezték elsővonalbeli standard platina-alapú kemoterápiát követően.

A leggyakoribb mellékhatás az erlotinibbel kezelt betegeknél a BO18192- és BO25460-vizsgálatokban a bőrkiütés és a hasmenés volt.

Másod- vagy többedvonalbeli kezelés

Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban (BR.21; az erlotinib második vonalbeli alkalmazásánál) a bőrkiütés és a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett gyógyszer mellékhatás. Ezek többségének súlyossága 1/2 fokozatú volt, és beavatkozás nélkül rendeződtek. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 nap, a hasmenés megjelenéséig pedig 12 nap volt.

Hasnyálmirigy karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés)

A PA.3 pivotális vizsgálatban, melyben hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegeket 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációjával kezeltek, a leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, a bőrkiütés és a hasmenés voltak. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt medián idő 10 nap, a hasmenés kialakulásáig pedig 15 nap volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a monoterápiában vagy kemoterápiás kombinációban alkalmazott erlotinib-kezeléssel kapcsolatban jelentett gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként soroltuk fel. Az egyes mellékhatások a következő, egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 és <1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10000 és <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően előforduló mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriák szerint:

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	fertőzés*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	anorexia, testsúlycsökkenés
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori	depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	neuropathia, fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon gyakori	keratoconjunctivitis sicca
Gyakori	keratitis, conjunctivitis
Nem gyakori	szempilla-elváltozások*
Nagyon ritka	cornea perforációk, cornea fekélyek, uveitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	dyspnoe, köhögés
Gyakori	epistaxis
Nem gyakori	interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hasmenés*, hányinger, hányás, stomatitis, hasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia
Gyakori	gastrointestinalis vérzés*
Nem gyakori	gastrointestinalis perforáció*
Ritka	pneumatosis intestinalis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Nagyon gyakori	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények*
Ritka	májelégtelenség*, hepatitis
Nem ismert	akut hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	börkiütés*, pruritus
Gyakori	alopecia, bőrszárazság, paronychia, folliculitis, acne/acneiform dermatitis, fissurák a bőrön
Nem gyakori	hirsutismus, szemöldök-elváltozások, törékeny és leváló körmök, enyhe bőrreakciók mint a hiperpigmentáció
Ritka	palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma
Nagyon ritka	Stevens-Johnson szindróma/toxikus epidermalis necrolysis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	vesekárosodás
Nem gyakori	nephritis, proteinuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	fáradtság, láz, hidegrázás

*További információért lásd az alábbi „Kiválasztott mellékhatások leírása” pontot.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

Bőrkiütés, beleértve az acneiform dermatitist is. A bőrkiütés általában enyhe vagy közepesen súlyos erythematosus és papulo-pustulosus kiütésként jelentkezik, ami napfénynek kitett bőrterületeken alakulhat ki vagy rosszabbodhat. A napfényben tartózkodó betegeknek védőruházat viselése és/vagy fényvédő (pl. ásványianyag tartalmú) készítmény alkalmazása javasolt.

Hasmenés

A hasmenés dehidrációhoz, hypokalaemiához és veseelégtelenséghez vezethet, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

2. táblázat: Az egyes klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések és hasmenés előfordulási gyakoriságának és fokozatának összefoglalása

Vizsgálat	Indikáció	Bőrkiütés (%)					Hasmenés (%)
Fokozat			Intézkedés		Fokozat			Intézkedés
Bármilyen	3	4	Leáll1	Mód2	Bármilyen	3	4	Leáll1	Mód2
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49.2	6.0	0	1	8.3	20.3	1.8	0	<1	3
BO25460	NSCLC	39.4	5.0	0	0	5.6	24.2	2.5	0	0	2.8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	HHasnyálmirigy-carcinoma	-	5		1	2	-	5		1	2

1 leállítás

2 dózismódosítás

Fertőzés

Ezek lehetnek súlyos fertőzések neutropeniával vagy anélkül, beleértve a pneumoniát, szepszist és cellulitist.

Szempilla-elváltozások

Az elváltozások közé tartozik a benövő szempillák, a szempillák túlzott növekedése és megvastagodása.

Interstitialis tüdőbetegség (Interstitial lung disease, ILD)

ILD, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is olyan betegeknél, akik NSCLC vagy más, előrehaladott szolid tumor miatt erlotinib-kezelést kaptak (lásd 4.4 pont). Magasabb incidenciát figyeltek meg a betegeknél Japánban (lásd 4.4 pont).

Gastrointestinalis (GI) vérzés

Magában foglalja a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok során néhány esetet egyidejű warfarin-kezeléssel, néhány esetet pedig egyidejű NSAID-kezeléssel hoztak összefüggésbe (lásd 4.5 pont). A gastrointestinalis perforáció szintén magában foglal halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények

Kóros eredményekbe beletartozik az emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT [ALAT])-, glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT])- és bilirubinszint. Az esetek nagyrészt enyhe vagy közepes súlyosságúak és átmenetiek voltak, vagy májmetasztázissal jártak együtt.

Májelégtelenség

Magában foglalja a halálos kimenetelű eseteket is. A kockázati tényezők közé tartozhat a korábbi májbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott hepatotoxikus gyógyszeres kezelés (lásd 4.4 pont).

Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermalis necrolysis

Magában foglalja a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az egyszeri legfeljebb 1000 mg-os erlotinib adagot az egészséges önkéntesek, a legfeljebb 1600 mg‑os adagot a daganatos betegek jól tolerálták. Az ismételten adott, napi kétszer 200 mg dózisokat az egészséges önkéntesek már néhány napos kezelés után rosszul tolerálták. Ezen vizsgálatokból származó adatok alapján súlyos mellékhatások, pl. hasmenés, bőrkiütés, és esetleg a máj transzaminázok aktivitásának növekedése fordulhatnak elő az ajánlottnál nagyobb adagok alkalmazása esetén.

Kezelés

Túladagolás gyanújakor az Erlotinib Actavis-kezelést fel kell függeszteni és tüneti terápiát kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein kináz-gátlók, ATC kód: L01EB02

Hatásmechanizmus

Az erlotinib egy epidermális növekedési faktor receptor/egyes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, más néven HER1) tirozin-kináz gátló. Az erlotinib hatékonyan gátolja az EGFR intracelluláris foszforilációját. Az EGFR a normális sejtek és a ráksejtek felszínén expresszálódik. Nem-klinikai modelleken az EGFR foszfotirozin gátlása a sejt sztázisát és/vagy halálát okozza.

Az EGFR mutációja az anti-apoptotikus és proliferációs jelátviteli útvonalak folyamatos aktivációjához vezethet. Ezekben az EGFR-mutáció pozitív tumorokban az erlotinibnek az EGFR-mediált jelátvitel blokkolására gyakorolt erős hatásossága az erlotinibnek az EGFR-mutálódott kináz-doménben lévő ATP-kötő helyekhez történő szoros kötődésének tulajdonítható. A jelátviteli útvonal blokkolása révén a sejtek proliferációja leáll, és intrinsic apoptózis indukció általi sejthalál következik be. Azoknál az egereknél, ahol az EGFR aktiváló mutációját idézték elő, a tumor regresszióját figyelték meg.

Klinikai hatásosság

Nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése az EGFR aktiváló mutációt hordozó betegeknél (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Az erlotinib hatásosságát EGFR aktiváló mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (ML20650, EURTAC) igazolták. Ezt a vizsgálatot olyan fehérbőrű betegekkel végezték, akik metasztatizáló vagy lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában (IIIB és IV stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy bármilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció mutatható ki (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, 150 mg erlotinib-kezelésre vagy platina-alapú kettős kemoterápiára.

Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (Progression Free Survival/PFS) volt. A hatásossági eredmények összefoglalása a 3. táblázatban található.

1. ábra: A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az ML20650 (EURTAC) vizsgálatban (2012. áprilisi adatzárás)

3. táblázat: Az erlotinib hatásossági eredményei kemoterápiával összehasonlítva az ML20650-(EURTAC) vizsgálatban

		Erlotinib	Kemoterápia	Relatív hazárd (95% CI)	p-érték
Előre eltervezett interim analízis (össz-túlélés tekintetében 35%-os érettség) (n = 153) adatzárás: 2010.augusztus		n = 77	n = 76
Elsődleges végpont: progressziómentes túlélés (PFS, medián érték hónapokban) * Vizsgálók értékelése ** Független felülvizsgálat **	9,4 10,4	5,2 5,4	0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78]	p < 0,0001 p = 0,003
Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)	54,5%	10,5%		p<0,0001
Össz-túlélés (Overall survival/OS) (hónapok)	22,9	18,8	0,80 [0,47-1,37]	p = 0,4170
Feltáró analízis (össz-túlélés tekintetében 40%-os érettség) (n = 173) adatzárás: 2011. január		n = 86	n = 87
PFS (medián hónapok), Vizsgálók értékelése	9,7	5,2	0,37 [0,27-0,54]	p < 0,0001
Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)	58,1%	14,9%		p < 0,0001
Össz-túlélés (hónapok)	19,3	19,5	1,04 [0,65-1,68]	p = 0,8702
Frissített analízis (össz-túlélés tekintetében 62%-os érettség) (n = 173) Adatzárás: 2012. április		n = 86	n = 87
PFS (medián hónapok)	10,4	5,1	0,34 [0,23-0,49]	p < 0,0001
Össz-túlélés*** (hónapok)	22,9	20,8	0,93 [0,64-1,36]	p = 0,7149

CR=teljes válasz; PR=részleges válasz

* A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését figyelték meg.

** A vizsgáló általi és a független értékelés közötti teljes konkordancia arány 70% volt.

*** Magas crossovert figyeltek meg a kemoterápiás karon, ahol a betegek 82%-a követő terápiaként EGFR tirozinkináz-gátló kezelést kapott, és ezek a betegek - kettő beteg kivételével - követő terápiaként erlotinib kezelésben részesültek.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma fenntartó kezelése elsővonalbeli kemoterápiát követően (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát elsővonalbeli kemoterápiát követő fenntartó kezelésként nem kissejtes tüdőkarcinómában egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (BO18192, SATURN) értékelték. Ezt a vizsgálatot 889, olyan beteggel végezték, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, ami nem progrediált 4 ciklus platina-alapú kettős kombinációs kemoterápia után. A betegek random módon 1:1 arányban kaptak 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan, naponta egyszer, a betegség progressziójáig. A vizsgálat elsődleges végpontjai között szerepelt a progressziómentes túlélés az összes betegnél. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők megközelítőleg azonosak voltak a két kezelési karon. Az 1-nél nagyobb ECOG teljesítmény státusszal rendelkező betegek, illetve a jelentős máj- vagy vesebetegségben is szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Ebben a vizsgálatban a teljes populációnál előny mutatkozott az elsődleges, progressziómentes túlélés (PFS) végpont (HR=0,71 p<0,0001) és a másodlagos végpont, az össz-túlélés (OS) (HR=0,81 p=0,0088) tekintetében. Azonban a legnagyobb előnyt egy előre meghatározott feltáró analízis szerint az EGFR aktiváló mutációt hordozó betegeknél tapasztalták, (n=49), ami jelentős előnyt (HR=0,10, 95% CI, 0,04-0,25, p<0,0001 mutatott a progressziómentes túlélés terén és 0,83 össz-túlélés relatív hazárdot (95% CI, 0,34-2,02) igazolt. Az EGFR-mutáció pozitív alcsoportban a placebo-kezelésben részesült betegek 67%-a kapott másod- vagy többedvonalbeli EGFR-tirozin-kináz gátló kezelést.

A BO25460 (IUNO) vizsgálatot 643, olyan, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteggel végezték, akiknél az EGFR aktiváló mutációja (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) nem volt kimutatható, és betegségük nem progrediált 4 ciklus platina-alapú kemoterápia után.

A vizsgálat célja a össz-túlélés összehasonlítása volt az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés és a betegség progressziójakor alkalmazott erlotinib-kezelés esetén. A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült. Az össz-túlélés az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés esetén nem volt hosszabb, mint a másodvonalban alkalmazott erlotinib-kezelés esetén olyan betegeknél, akiknél nem volt kimutatható az EGFR aktiváló mutációja (HR= 1,02, 95% CI, 0,85-1,22, p=0,82). A másodlagos végpontban, a progressziómentes túlélés terén nem mutatkozott különbség az erlotinib és a placebo fenntartó kezelés között (HR=0,94, 95 % CI, 0,80-1,11; p=0,48).

A BO25460 (IUNO) vizsgálat adatai alapján az erlotinib alkalmazása nem javasolt elsővonalbeli fenntartó kezelésre EGFR aktiváló mutációt nem hordozó betegeknél.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelés után (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát másod-/harmadvonalbeli kezelésként egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (BR.21) igazolták 731 olyan betegen, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztázisos, nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, és már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A betegek random módon, 2:1 arányban kaptak naponta egyszer 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan. A vizsgálat végpontjai a következők voltak: össz-túlélés, progressziómentes túlélés, válaszarány, a válasz időtartama, a tüdőkarcinóma tüneteinek (köhögés, dyspnoe, és fájdalom) rosszabbodásáig eltelt idő és biztonságosság. Az elsődleges végpont a túlélés volt.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között. A betegek kb. kétharmada férfi volt, és kb. egyharmad részüknél a kiindulási ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusz (performance status/PS) 2-es, 9%-nál a kiindulási ECOG teljesítmény státusz 3-as volt. Az erlotinib-csoportban az összes beteg 93%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 36%-a kapott előzetesen taxán-kezelést míg a placebo-csoportban a betegek 92%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 37%-a kapott előzetesen taxán-kezelést.

A halálozás korrigált kockázati aránya (hazard ratio, HR) az erlotinib-csoportban a placebo-csoporthoz viszonyítva 0,73 (95%-os CI, 0,60-0,87) (p = 0,001) volt. A 12. hónapban még életben lévő betegek aránya 31,2% volt az erlotinib-csoportban és 21,5% a placebo-csoportban. A medián össz-túlélés 6,7 hónap volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 5,5-7,8 hónap), míg 4,7 hónap (95%-os CI, 4,1‑6,3 hónap) a placebo-csoportban.

Az össz-túlélésre kifejtett hatást a betegek különböző alcsoportjaiban vizsgálták. Az erlotinib hatása az össz-túlélésre hasonlónak bizonyult a kiinduláskor 2-3-as (HR = 0,77, 95%-os CI 0,6-1,0) és 0-1-es ECOG teljesítmény státuszú betegeknél (HR = 0,73, 95%-os CI 0,6-0,9), férfiak HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-0,9) és nők esetében (HR = 0,80, 95%os CI 0,6-1,1), a 65 évesnél fiatalabb (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-0,9) és idősebb betegeknél (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0), egy előzetes kezelésen átesett (HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-1,0) és több előzetes kezelésen átesett betegek esetében (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-1,0), a kaukázusi (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0) és ázsiai betegeknél (HR = 0,61, 95%-os CI 0,4‑1,0), a diagnózis idején IV stádiumú (HR = 0,92, 95%-os CI 0,7-1,2) és < IV stádiumú betegek esetében (HR = 0,65, 95%-os CI 0,5-0,8), adenokarcinomás (HR = 0,71, 95%-os CI 0,6-0,9) és laphámsejtes karcinomás betegeknél (HR = 0,67, 95%-os CI 0,5-0,9), de egyéb hisztológiai típusú betegek esetében nem (HR 1,04, 95%-os CI 0,7-1,5). Azoknál a betegeknél, akik sohasem dohányoztak, az erlotinib hatása sokkal előnyösebb volt (túlélés HR = 0,42, 95%-os CI 0,28-0,64) összehasonlítva a jelenleg is, illetve korábban dohányzó betegekkel (HR = 0,87, 95%-os CI 0,71-1,05).

Az ismerten EGFR expressziós státuszú betegek 45%-ánál a halálozási kockázat aránya az EGFR pozitív tumoros betegek körében 0,68 (95%-os CI 0,49-0,94), míg az EGFR-negatív tumoros betegeknél 0,93 (95%-os CI 0,63-1,36) volt (a meghatározás EGFR pharmDx kit felhasználásával IHC [immunhisztokémiai] módszerrel történt, és a tumorsejtek kevesebb mint 10%-ának festődése esetén tekintették a daganatot EGFR-negatívnak). A betegek fennmaradó 55%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státust nem vizsgálták, a kockázati arány 0,77 (95%-os CI 0,61-0,98) volt.

A medián progressziómentes túlélés 9,7 hét volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 8,4-12,4 hét) és 8,0 hét a placebo-csoportban (95%-os CI, 7,9-8,1 hét).

A RECIST kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors/Válasz értékelési kritériumok a szolid tumorok esetében) szerinti objektív válaszarány az erlotinib-csoportban 8,9% volt (95%-os CI, 6,4-12,0). Az első 330 beteg értékelése központilag (válaszarány 6,2%), míg a többi 401 betegé a vizsgálók által történt (válaszarány 11,2%).

A válasz medián időtartama 34,3 hét volt, 9,7 és 57,6+ hét közötti tartományban. Azon betegek aránya, akiknél teljes választ, részleges választ, vagy stabil betegséget tapasztaltak, 44,0% volt az erlotinib- és 27,5% a placebo-csoportban (p = 0,004).

Az erlotinib túlélésre gyakorolt előnyös hatását azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem értek el objektív tumor választ (RECIST szerint). Ezt bizonyította a halálozás 0,82-es kockázati aránya (95%‑os CI 0,68 - 0,99) azon betegek körében, akiknél a legjobb válasz a stabil betegség volt, vagy a betegség progrediált.

Az erlotinib hatása a tünetekre is előnyösebb volt, mint a placebo, jelentősen növelte a köhögés, a dyspnoe és a fájdalom rosszabbodásáig eltelt időt.

Egy kettős-vak, randomizált III. fázisú vizsgálatban (MO22162, CURRENTS) az erlotinib 2 adagját hasonlították össze (300 mg versus 150 mg) aktuálisan is dohányzó (átlagosan 38 doboz évente), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelése esetén, és az erlotinib 300 mg-os adagja nem mutatott előnyt a progressziómentes túlélésben az ajánlott adaghoz képest (sorban 7,00 vs 6,86 hét).

A másodlagos hatásossági végpontok mindegyike összhangban volt az elsődleges végponttal, és nem észleltek különbséget a naponta 300 mg és 150 mg erlotinibbel kezelt betegek teljes túlélése között (HR 1,03, 95% CI 0,80 – 1,32). A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a bőrkiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy az aktív dohányos betegeknél a magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint ajánlott 150 mg-os adag.

Ebbe a vizsgálatba a betegeket nem az EGFR mutációs státuszok alapján választották be. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pont.

Hasnyálmirigy-karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés a PA.3-as vizsgálatban):

Az elsővonalbeli kezelésként alkalmazott, gemcitabinnal kombinált erlotinib hatásosságát és biztonságosságát, egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatizáló hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél értékelték. A randomizálásnak megfelelően a betegek folyamatosan, naponta egyszer kaptak erlotinibet vagy placebót, és ezt mindkét karon intravénás gemcitabin-kezeléssel kombinálták (1000 mg/m², az első ciklus során az 1., 8., 15., 22., 29., 36. és 43. napokon egy 8 hetes ciklusban; a 2. ciklus és az azt követő ciklusok során az 1., 8. és 15. napokon egy négyhetes ciklusban [hasnyálmirigy karcinóma kezelésére jóváhagyott adagolás és adagolási séma, lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában is]). Az erlotinibet vagy placebót a betegek szájon keresztül, naponta egyszer szedték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. A vizsgálat elsődleges végpontja az össz‑túlélés volt.

A betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, azaz a 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációval vagy a placebo és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban, kivéve a nők kissé nagyobb arányát az erlotinib/gemcitabin csoportban a placebo/gemcitabin csoporthoz hasonlítva:

Kiindulási adatok	Erlotinib Actavis	Placebo
Nők	51%	44%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 0	31%	32%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 1	51%	51%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 2	17%	17%
Metasztatizáló betegség a bevonáskor	77%	76%

A túlélést a kezelésbe bevont (intent-to-treat) populáción értékelték, az utánkövetés során nyert túlélési adatok alapján. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza (a metasztatizáló és a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedők csoportjának adatai a feltáró alcsoport-analízisből származnak).

Kimenetel	Erlotinib (hónap)	Placebo (hónap)	Különbség (hónap)	Különbség CI	Kockázati arány	Kockázati arány CI	p- érték
Teljes populáció
Medián össz‑túlélés	6,4	6,0	0,41	-0,54-1,64	0,82	0,69-0,98	0,028
Átlagos össz- túlélés	8,8	7,6	1,16	-0,05-2,34
Metasztázisos betegségben szenvedő populáció
Medián össz-túlélés	5,9	5,1	0,87	-0,26-1,56	0,80	0,66-0,98	0,029
Átlagos össz-túlélés	8,1	6,7	1,43	0,17-2,66
Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő populáció
Medián össz-túlélés	8,5	8,2	0,36	-2,43-2,96	0,93	0,65-1,35	0,713
Átlagos össz-túlélés	10,7	10,5	0,19	-2,43-2,69

Egy post-hoc analízis szerint az erlotinib-kezelés hatása előnyösebb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási klinikai állapota kedvezőbb (alacsony fájdalomintenzitás, jó életminőség és jó teljesítmény státus). Az előnyös hatás elsősorban az alacsony fájdalomintenzitási pontszámmal függ össze.

Egy post-hoc analízis szerint azoknál az erlotinibbel kezelt betegeknél, akiknél bőrkiütés jelent meg, az össz-túlélés hosszabbnak bizonyult, mint azoknál, akiknél nem fordult elő bőrkiütés (medián össz-túlélés 7,2 hónap vs. 5 hónap, kockázati arány: 0,61). Az erlotinib-kezelésben részesülő betegek 90%‑ánál fordult elő bőrkiütés az első 44 napon. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt idő medián értéke 10 nap volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az erlotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinóma és hasnyálmirigy‑karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Orális alkalmazás után az erlotinib plazma csúcskoncentrációi 4 óra múlva alakulnak ki. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az abszolút biohasznosulás 59% volt. Az orális dózist követően kialakuló expozíció egyidejűleg elfogyasztott étel hatására növekedhet.

Eloszlás

Az erlotinib átlagos, látszólagos eloszlási térfogata 232 l, és bejut az emberi tumorszövetbe is. Egy, 4 beteggel végzett vizsgálatban (három beteg nem kissejtes tüdőkarcinómában [NSCLC] és egy pedig gégerákban szenvedett), amelyben napi 150 mg erlotinibet adtak orálisan, a kezelés 9. napján a tumorszövetből sebészileg kimetszett szövettani minta vizsgálata szerint az erlotinib szöveti koncentrációja átlagosan 1,185 nanogramm/g volt. Ez a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt plazma csúcskoncentrációk összesített átlaga 63%-ának felelt meg (5-161% tartomány). Az elsődleges aktív metabolitok átlagosan 160 nanogramm/g szöveti koncentrációban voltak jelen a tumorban, mely érték a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos plazma csúcskoncentráció 113%-ának bizonyult (88-130% tartomány). A plazmafehérje kötődés kb. 95%.

Az erlotinib a szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

Biotranszformáció

Embernél az erlotinib a hepatikus citokrómok, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 által metabolizálódik. Extrahepatikusan a bélben a CYP3A4, a tüdőben a CYP1A1, és a tumorszövetben az 1B1 járul hozzá potenciálisan az erlotinib metabolikus átalakulásához.

Három fő metabolikus útvonalat azonosítottak: 1) O-demetiláció az egyik vagy mindkét oldalláncon, amit karboxilsavvá történő oxidáció követ; 2) az acetilén gyök oxidációja, amit aril karboxilsavvá történő hidrolízis követ, és 3) a fenil-acetilén gyök aromás hidroxilációja. Az erlotinib primer metabolitjai, az OSI-420 és OSI-413, valamelyik oldallánc O-demetilációja révén keletkeznek, és az erlotinibéhez hasonló hatásosságot mutattak a nem-klinikai in vitro vizsgálatokban és az in vivo tumor modellekben. Plazmakoncentrációjuk az erlotinib vérszintjének <10%-a, farmakokinetikájuk hasonló az erlotinibéhez.

Elimináció

Az erlotinib elsősorban metabolitok formájában a széklettel ürül (>90%), az orális adagnak csak kis mennyisége (kb. 9%) távozik a vesén keresztül. Az orálisan beadott adag kevesebb mint 2%-a ürül változatlan formában. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban 591, erlotinib monoterápiával kezelt betegnél az átlagos látszólagos clearance 4,47 l/óra, a medián felezési idő pedig 36,2 óra volt. Ezért a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció várhatóan kb. 7-8 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál:

Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot a várható látszólagos clearance és a beteg kora, testtömege, neme és etnikai hovatartozása között. A beteg egyedi tényezői közül a szérum össz-bilirubinszint, az alfa-1 savas glikoprotein (AAG) szint és az aktuális dohányzás volt összefüggésben az erlotinib farmakokinetikájával. Az össz-bilirubin és az AAG emelkedett szérumkoncentrációja csökkentette az erlotinib kiürülését. Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindazonáltal a dohányzó betegek esetében az erlotinib gyorsabban ürült. Ezt egy farmakokinetikai vizsgálatban igazolták nem-dohányzó és aktuálisan cigarettát szívó egészséges önkénteseken, akik egyetlen orális 150 mg erlotinib adagot kaptak. A C_max mértani középértéke 1056 ng/ml volt a nem-dohányzóknál és 689 ng/ml a dohányzóknál, így a középértékek aránya a dohányzók illetve a nem-dohányzók esetében 65,2% volt (95%-os CI: 44,3-tól 95,9-ig, p = 0,031). Az AUC_0-inf mértani középértéke 18726 ng× h/ml volt a nem-dohányzókon és 6718 ng×h/ml volt a dohányzókon, így a középértékek aránya 35,9% volt (95%-os CI: 23,7-től 54,3-ig p < 0,0001). A C_24h mértani középértéke 288 ng/ml volt a nemdohányzóknál és 34,8 ng/ml a dohányzóknál, míg a középértékek aránya 12,1%‑nak bizonyult (95%-os CI: 4,82‑30,2, p = 0,0001).

A pivotális, III. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinóma vizsgálatban a kezelés alatt az aktuálisan dohányzó betegek 0,65 mikrogramm/ml (n = 16) legalacsonyabb erlotinib dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely kb. fele volt a korábban dohányos, illetve soha nem dohányzó betegeknél tapasztalt értéknek (1,28 mikrogramm/ml, n = 108). Ez a hatás együtt járt az erlotinib látszólagos plazma clearance-ének 24%-os növekedésével. Egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatban, melyben nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő és aktívan dohányzó betegek vettek részt, és az erlotinib adagot 150 mg-ról a legnagyobb tolerálható dózisig, 300 mg-ig emelték, a dinamikus egyensúlyi állapotban végzett farmakokinetikai analízis az erlotinib expozíció dózisarányos növekedését mutatta. Ebben a vizsgálatban az aktív dohányos betegeknél 300 mg-os adagnál tapasztalt legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 1,22 mikrogramm/ml (n = 17) volt. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont.

A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés idejére, mivel ellenkező esetben a gyógyszer plazmakoncentrációja csökkenhet.

Populációs farmakokinetikai analízis alapján egy opioid jelenléte 11%-kal növelte az expozíciót.

Egy második populációs farmakokinetikai analízist is végeztek, melyben 204, hasnyálmirigy‑karcinómában szenvedő beteg erlotinibbel összefüggő adatait használták fel, akik erlotinib és gemcitabin kombinációs kezelést kaptak. Ez az analízis azt igazolta, hogy azok a kovariánsok, amelyek a hasnyálmirigy vizsgálatban résztvevő betegek erlotinib clearance-ét befolyásolták, nagyon hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az előző, monoterápiás farmakokinetikai analízisben észleltek. Nem figyeltek meg új kovariáns hatásokat. Gemcitabin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az erlotinib plazma clearance-ét.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Májkárosodás

Az erlotinib elsősorban a májon keresztül ürül. Az erlotinib AUC_0-t és c_max mértani középértéke 27 000 nanogramm×h/ml, illetve 805 nanogramm/ml volt szolid tumoros betegségben és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedőknél, míg 29 300 nanogramm×h/ml és 1090 nanogramm/ml a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegeknél, beleértve a primer májrákban szenvedő vagy májmetasztázisos betegeket is. Habár a c_max statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezt a különbséget nem tekintették klinikailag jelentősnek. Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a súlyos májműködési zavar milyen hatással van az erlotinib farmakokinetikájára. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum emelkedett össz-bilirubinszintje az erlotinib lassúbb kiürülésével volt összefüggésben.

Vesekárosodás

Az erlotinib és metabolitjai nem jelentős mértékben ürülnek a vesén keresztül, az egyszeri dózis kevesebb mint 9%-a választódik ki a vizeletbe. Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot az erlotinib clearance és a kreatinin clearance között, de nincs adat olyan betegekről, akiknek a kreatinin clearance értéke <15 ml/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A krónikus adagolás legalább egy állatfajon, vagy egy vizsgálatban megfigyelt hatásai többek között a corneára (atrófia, fekélyesedés), a bőrre (follikuláris degeneráció és gyulladás, vörösség és alopecia), a petefészekre (atrófia), a májra (májnekrózis), a vesékre (renális papilláris nekrózis és tubuláris dilatáció), valamint a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatások (késedelmes gyomorürülés és hasmenés) voltak. A vörösvérsejt paraméterek csökkentek, a fehérvérsejtszám, főleg a neutrofilszám emelkedett. A kezeléssel összefüggésben emelkedett az ALAT, az ASAT és a bilirubin. Ezeket az eredményeket a klinikailag releváns expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciós szintek mellett észlelték.

Hatásmechanizmusa alapján az erlotinib potenciálisan lehet teratogén. Patkányokkal és nyulakkal végzett reproduktív toxicitási tesztek adatai, a maximális tolerált dózishoz és/vagy az anyára nézve toxikus dózishoz közeli adagokban reproduktív toxicitást (embriotoxicitást patkányon, embrió-felszívódást és foetotoxicitást nyúlon), valamint fejlődési toxicitást (patkányoknál a kölykök növekedésének lassulását és a túlélési idő csökkenését) mutattak, de az erlotinib nem volt teratogén és nem károsította a fertilitást. Ezeket a jelenségeket klinikailag releváns vérszinteknél figyelték meg.

Az erlotinib a hagyományos tesztekkel vizsgálva nem mutatott genotoxikus hatást. Patkányokon és egereken erlotinibbel végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak a humán terápiás expozíciót meghaladó (a C_max és/vagy az AUC alapján sorrendben 2-szer, illetve 10-szer magasabb) expozíciókig.

Patkányoknál, UV besugárzást követően enyhe fototoxikus bőrreakciót figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz

mikrokristályos cellulóz

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

nátrium-lauril-szulfát

nátrium-sztearil-fumarát

hidrofób kolloid szilícium-dioxid.

Tablettabevonat:

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol 8000 (E1521)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC//Al buborékcsomagolás: 30 db tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: X X (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23364/01 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23364/02 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23364/03 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. november 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 22.