ERLOTINIB VIATRIS 150 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Erlotinib Viatris 25 mg filmtabletta

Erlotinib Viatris 50 mg filmtabletta

Erlotinib Viatris 100 mg filmtabletta

Erlotinib Viatris 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Erlotinib Viatris 25 mg filmtabletta

25 mg erlotinib filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Erlotinib Viatris 50 mg filmtabletta

50 mg erlotinib filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Erlotinib Viatris 100 mg filmtabletta

100 mg erlotinib filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Erlotinib Viatris 150 mg filmtabletta

150 mg erlotinib filmtablettánként (erlotinib-hidroklorid formájában).

Ismert hatású segédanyag

Erlotinib Viatris 25 mg filmtabletta

23,98 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Erlotinib Viatris 50 mg filmtabletta

47,97 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Erlotinib Viatris 100 mg filmtabletta

95,93 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Erlotinib Viatris 150 mg filmtabletta

143.90 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Erlotinib Viatris 25 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, „25” mélynyomású jelzéssel ellátva az egyik oldalán és körülbelül 6,1 mm átmérőjű.

Erlotinib Viatris 50 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, „50” mélynyomású jelzéssel ellátva az egyik oldalán és körülbelül 7,6 mm átmérőjű.

Erlotinib Viatris 100 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, „100” mélynyomású jelzéssel ellátva az egyik oldalán és körülbelül 8,9 átmérőjű.

Erlotinib Viatris 150 mg filmtabletta

Fehér vagy sárgás színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, „150” mélynyomású jelzéssel ellátva az egyik oldalán és körülbelül 10,5 mm átmérőjű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Az Erlotinib Viatris elsővonalbeli kezelésként javallott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiknél az epidermális növekedési faktor (EGFR) aktiváló mutációja igazolható.

Az Erlotinib Viatris fenntartó kezelésre történő átváltásra szintén javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja igazolható, és betegségük az elsővonalbeli kemoterápiát követően stabil.

Az Erlotinib Viatris szintén javasolt olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére, akik már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. Az EGFR aktiváló mutációt nem hordozó tumorokban szenvedő betegeknél az Erlotinib Viatris akkor javallott, ha más terápiás lehetőségek nem tekinthetők megfelelőnek.

Az Erlotinib Viatris felírásakor figyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket.

EGFR-IHC negatív tumoros betegek kezelésekor nem mutatkozott túlélési előny vagy más klinikailag releváns hatás (lásd 5.1 pont).

Hasnyálmirigy karcinóma

Az Erlotinib Viatris gemcitabinnal kombinálva metasztatikus hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegek kezelésére javasolt.

Az Erlotinib Viatris felírásakor figyelembe kell venni a túlélés meghosszabbodásában szerepet játszó tényezőket (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a túlélés tekintetében előnyös hatás nem volt kimutatható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Erlotinib Viatris-kezelést a daganatos betegségek terápiájában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.

Adagolás

Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek:

Az EGFR-mutáció meghatározását el kell végezni a jóváhagyott javallatoknak megfelelően (lásd 4.1 pont).

Az Erlotinib Viatris ajánlott napi adagja 150 mg, melyet legalább egy órával étkezés előtt, vagy két órával étkezés után kell bevenni.

Hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegek:

Az Erlotinib Viatris ajánlott napi adagja 100 mg, melyet legalább egy órával étkezés előtt, vagy két órával étkezés után kell bevenni, gemcitabinnal kombinálva (lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában a hasnyálmirigy karcinóma javallatot). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 4 – 8 hetében nem fejlődik ki bőrkiütés, a további Erlotinib Viatris kezelést újra kell értékelni (lásd 5.1 pont).

Ha az adagolás módosítására van szükség, az adagot 50 mg-onként, fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Amennyiben az Erlotinib Viatris nem kapható a szükséges hatáserősségekben, akkor más készítményt kell alkalmazni.

CYP3A4 szubsztrátok és modulátorok egyidejű alkalmazása esetén szükségessé válhat az adag módosítása (lásd 4.5 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az erlotinib a májban metabolizálódik és az epével ürül. Habár az erlotinib expozíció közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedő betegeknél hasonló volt a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegekéhez, óvatosan kell eljárni az Erlotinib Viatris májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásakor. Súlyos mellékhatások kialakulása esetén meg kell fontolni az erlotinib dózisának csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Az Erlotinib Viatris biztonságosságát és hatásosságát súlyos májműködési zavarban (aszpartát-aminotranszferáz-szint [ASAT/SGOT] és alanin-aminotranszferáz-szint [ALAT/SGPT] a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél az Erlotinib Viatris-kezelés nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták (szérumkreatinin koncentráció a felső normálérték > 1,5-szerese). Farmakokinetikai adatok alapján az adag módosítására nincs szükség enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Az Erlotinib Viatris alkalmazása súlyos vesekárosodás esetén nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

A jóváhagyott indikációkban az erlotinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Az Erlotinib Viatris alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Dohányzó betegek

Bizonyítást nyert, hogy a cigarettázás 50-60%-kal csökkenti az erlotinib expozícióját. Az Erlotinib Viatris legnagyobb tolerálható adagja 300 mg volt olyan, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik a kezelés alatt cigarettát szívtak. A 300 mg-os adag az eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelésnél nem mutatott nagyobb hatásosságot az ajánlott 150 mg-os adaghoz képest, olyan betegeknél, akik folytatták a cigarettázást. A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a bőrkiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A dohányzó betegeknek javasolni kell, hogy hagyják abba a dohányzást (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

Az erlotinibbel, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az EGFR mutáció státuszának meghatározása:

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél az Erlotinib Viatris elsővonalbeli alkalmazásának vagy a fenntartó kezelésre történő átváltásnak mérlegelésekor fontos, hogy a betegek EGFR-mutáció státuszát meghatározzák.

Az EGFR-mutáció státusz meghatározásához egy validált, robusztus, megbízható és az előzetesen definiált pozitivitási küszöbbel rendelkező, az EGFR mutáció státusz meghatározására bizonyítottan alkalmas és érzékeny módszert kell választani, a helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően, a szövetmintából származó daganat- DNS-, vagy a vérből (plazmából) származó mintából kinyert keringő, szabad DNS vizsgálatával.

Ha a vérplazmából származó mintából kinyert keringő, szabad DNS vizsgálat esetében az aktiváló mutációkra kapott eredmény negatív, ahol lehetséges, a plazma alapú vizsgálatból származó téves negatív eredmény kiszűrése érdekében szövettani vizsgálatot is kell végezni.

Dohányzó betegek

A dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást, mivel az erlotinib plazmakoncentrációja dohányzók esetében alacsonyabb, mint a nem dohányzóknál. Valószínű, hogy a csökkenés mértéke klinikailag is jelentős (lásd 4.2, 4.5, 5.1 és 5.2 pont).

Intersticiális tüdőbetegség

Nem jelentettek gyakran intersticiális tüdőbetegséghez hasonló eseményeket (interstitial lung disease, ILD) – beleértve a halálos kimenetelűeket is – olyan betegek esetében, akik nem kissejtes tüdőkarcinómájuk (non-small cell lung cancer, NSCLC), hasnyálmirigy karcinómájuk vagy más előrehaladott szolid tumoruk kezelésére erlotinibet kaptak. A BR.21-es kulcsfontosságú, NSCLC vizsgálatban az ILD incidenciája (0,8%) megegyezett a placebót és az erlotinibet kapó csoportban. A randomizált, kontrollos NSCLC klinikai vizsgálatok meta-analízise során (kivéve a fázis I és az egykarú fázis II vizsgálatokat a kontroll csoportok hiánya miatt) az ILD-hez hasonló események incidenciája az erlotinib karon 0,9%, míg a kontroll karokon lévő betegeknél 0,4% volt. A hasnyálmirigy karcinóma gemcitabinnal kombinált kezelésének vizsgálata során az ILD-hez hasonló események incidenciája az erlotinib és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban 2,5%, míg a placebóval és gemcitabinnal kezelt csoportban 0,4% volt. ILD-hez hasonló események gyanúja esetén, a betegeken a következő betegségeket diagnosztizálták: pneumonitis, irradiációs pneumonitis, hypersensitiv pneumonitis, intersticiális pneumonia, intersticiális tüdőbetegség, obliteratív bronchiolitis, tüdőfibrózis, akut respirációs distressz-szindróma (ARDS), alveolitis és tüdő infiltráció. A tünetek az erlotinib-kezelés megkezdésétől számítva néhány napon belül vagy néhány hónapon belül jelentkeztek. Gyakoriak voltak az állapot megítélését zavaró, illetve a kialakulását elősegítő faktorok, úgymint: egyidejű, vagy megelőző kemoterápia, előzetes radioterápia, már meglévő parenchymás tüdőbetegség, metasztatikus tüdőbetegség vagy tüdőfertőzések. Az ILD magasabb incidenciáját (megközelítőleg 5%, 1,5%-os halálozási aránnyal) figyelték meg a betegeknél a Japánban folytatott vizsgálatokban.

Azoknál a betegeknél, akiknél akutan új és/vagy progresszív, megmagyarázhatatlan, tüdőt érintő tünetek fejlődnek ki, pl. dyspnoe, köhögés és láz, az erlotinib-kezelést meg kell szakítani a diagnosztikus értékelés elvégzéséig. Az erlotinibel és gemcitabinnal egyidejűleg kezelt betegeket gondosan ellenőrizni kell az ILD-hez hasonló toxicitás kifejlődésének lehetősége miatt. Ha ILD-t diagnosztizálnak, Az erlotinib-kezelést abba kell hagyni és szükség szerint megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.8 pont).

Hasmenés, dehidráció, elektrolit-egyensúly hiány és veseelégtelenség

Erlotinib-kezelés során a betegek kb. 50%-ánál fordult elő hasmenés (beleértve a nagyon ritka, halálos kimenetelű eseteket is). A mérsékelt vagy súlyos hasmenést kezelni kell, pl. loperamiddal. Egyes esetekben az adag csökkentésére lehet szükség. A klinikai vizsgálatokban az adag csökkentése 50 mg-onként történt. Az adag 25 mg-onként való csökkentését nem vizsgálták. Súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, émelygés, anorexia vagy kiszáradással együtt járó hányás esetén az erlotinib-kezelést fel kell függeszteni és a dehidrációt megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 pont). Ritkán jelentettek hypokalaemiát és veseelégtelenséget (a halálos kimenetelű eseteket is beleértve). Ezek néhány esetben hasmenés, hányás és/vagy anorexia miatt fellépő súlyos dehidráció következtében, míg más esetben az egyidejű kemoterápiás kezelés következtében alakultak ki. Súlyosabb és tartósabban fennálló hasmenéses esetekben vagy a dehidrációt kiváltó esetekben, különösen a súlyosbító rizikó faktorral rendelkező betegcsoportokban (különösen egyidejű kemoterápiás és egyéb gyógyszerszedés, tünetek vagy betegségek, vagy más prediszponáló körülmények, beleértve az időskort) az erlotinib kezelést meg kell szakítani, és megfelelő intézkedéseket kell tenni a beteg intenzív, intravénás rehidrálása érdekében. Ezen kívül olyan betegeknél, akiknél fennáll a dehidráció veszélye, ellenőrizni kell a vesefunkciót és a szérum elektrolitokat, beleértve a káliumot is.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer által kiváltott májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) súlyos eseteit, köztük hepatitist, akut hepatitist és májelégtelenséget (halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek az erlotinib alkalmazása során. A kockázati tényezők közé tartozhat a korábbi májbetegség vagy egyidejű hepatotoxikus gyógyszeres kezelés. A májfunkció időszakos vizsgálata javasolt az erlotinib-kezelés során. A májfunkciót gyakrabban kell monitorozni már fennálló májkárosodás vagy epeút-elzáródás esetén. Azonnali klinikai kivizsgálás és májfunkciós vizsgálat szükséges azoknál a betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről számolnak be. A májfunkció súlyos károsodása esetén az erlotinib adagolását meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Az Erlotinib Viatris alkalmazása súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Gastrointestinalis perforáció

Erlotinib Viatris-szal kezelt betegeknél a gastrointestinalis perforáció kialakulásának fokozott kockázatát figyelték meg, melynek előfordulása nem volt gyakori (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is). Az egyidejű anti-angiogén szerekkel, kortikoszteroidokkal, NSAID-okkal és/vagy taxán alapú kemoterápiával kezelt betegeknél, illetve azoknál, akiknek a kórtörténetében peptikus fekély vagy diverticulosis szerepel, a kockázat nagyobb. Az Erlotinib Viatris-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinális perforáció alakul ki (lásd 4.8 pont).

Bullózus és exfoliatív bőrbetegségek

Bullózus, hólyagképződéssel járó és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük nagyon ritkán a Stevens-Johnson szindrómára/toxikus epidermális necrolysisre utaló eseteket jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bullózus, hólyagképződéssel járó, vagy exfoliatív bőrbetegségek fejlődnek ki, az Erlotinib Viatris-kezelést meg kell szakítani vagy be kell fejezni. Azoknál a betegeknél, akik bullózus és exfoliatív bőrbetegségekben szenvednek, vizsgálatokat kell végezni bőrfertőzések irányában, és azokat a helyi kezelési előírásoknak megfelelően kezelni kell.

Szemészeti rendellenességek

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló panaszok és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani. Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, az Erlotinib Viatris-kezelést meg kell szakítani vagy be kell fejezni. Keratitis diagnózisa esetén a kezelés folytatásával járó előnyöket és kockázatokat gondosan mérlegelni kell. Az Erlotinib Viatrist óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében keratitis, keratitis ulcerosa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencse használat szintén kockázati tényező a keratitis és kifekélyesedés szempontjából. Az erlotinib-kezelés során nagyon ritka esetekben cornea perforációt vagy kifekélyesedést jelentettek (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

A CYP3A4 erős induktorai csökkenthetik az erlotinib hatásosságát, míg a CYP3A4 erős inhibitorai fokozhatják a toxicitást. Az Erlotinib Viatrisnak ilyen típusú hatóanyagokkal való egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyéb interakciók

Az erlotinib oldhatósága csökken pH 5-nél magasabb tartományban. A gastrointestinalis traktus felső szakaszának pH-értékét módosító gyógyszerek, mint a proton-pumpa gátlók, a H₂-antagonisták és az antacidok megváltoztathatják az erlotinib oldhatóságát és ezáltal biohasznosulását. Nem valószínű, hogy az ilyen hatóanyagokkal való együttadáskor az Erlotinib Viatris adagjának emelése kompenzálja az expozíció csökkenését. Az erlotinib proton-pumpa gátlókkal történő együttadását kerülni kell. Az erlotinib H₂-antagonistákkal és antacidokkal történő együttes alkalmazásának hatása nem ismert, azonban a biohasznosulás csökkenése valószínű. Ezért ezeknek a kombinációknak az együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Erlotinib Viatris-kezelés idején antacidok együttadását szükségesnek ítélik, az antacidokat legalább 4 órával az Erlotinib Viatris napi adagjának bevétele előtt vagy 2 órával utána kell bevenni.

Ismert hatású segédanyagok

A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag “nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Erlotinib és egyéb CYP szubsztrátok

Az erlotinib a CYP1A1 erős, a CYP3A4 és CYP2C8 közepes inhibitora, valamint az UGT1A1 katalizálta glukuronidáció erős gátlója in vitro.

A CYP1A1 erős gátlásának fiziológiai jelentőségét nem ismerjük, mert a CYP1A1 igen kis mennyiségben található az emberi szövetekben.

Amikor az erlotinibet ciprofloxacinnal, egy közepes CYP1A2 gátlószerrel adták együtt, az erlotinib expozíció (AUC) szignifikánsan, 39%-kal növekedett, míg a C_max tekintetében statisztikailag szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. Hasonlóan, az aktív metabolit expozíció az AUC tekintetében kb. 60%-kal, míg a C_max tekintetében 48%-kal növekedett. E növekedés klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Óvatosan kell eljárni ciprofloxacin vagy erős CYP1A2 gátlók (pl. fluvoxamin) erlotinibel történő kombinációja esetén. Az erlotinibel összefüggő mellékhatások megjelenése esetén az erlotinib adagja csökkenthető.

Az erlotinib előkezelés vagy együttadás nem változtatta meg a prototípusos CYP3A4 szubsztrátok, a midazolam és eritromicin clearance-ét, de legfeljebb 24%-kal csökkentette a midazolam orális biohasznosulását. Egy másik klinikai vizsgálatban az erlotinib nem befolyásolta az együtt adott CYP3A4/2C8 szubsztrát, a paklitaxel farmakokinetikáját. Jelentős kölcsönhatások más CYP3A4 szubsztrátok clearance-ével ezért nem valószínűek.

A glukuronidáció gátlása kölcsönhatást okozhat olyan gyógyszerekkel, melyek az UGT1A1 szubsztrátjai és kizárólag ezen az úton ürülnek. Azokat a betegeket, akik UGT1A1-szintje alacsony, vagy genetikai glukuronidációs zavarban (pl. Gilbert-kór) szenvednek és ezért magasabb lehet a szérumbilirubin-szintjük, óvatosan kell kezelni.

Az erlotinib emberben a májban a citokróm enzimek, elsősorban a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP1A2 által metabolizálódik. A májon kívül a CYP3A4 a bélben, a CYP1A1 a tüdőben, a CYP1B1 a tumor szövetben is jelentősen hozzájárul az erlotinib metabolikus átalakításához. Potenciális kölcsönhatás lehetséges olyan hatóanyagokkal, melyek ezen enzimek által metabolizálódnak, vagy amelyek ezen enzimek inhibitorai vagy induktorai.

A CYP3A4 aktivitás erős gátlói csökkentik az erlotinib metabolizációját és növelik az erlotinib plazmakoncentrációját. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib és egy erős CYP3A4 inhibitor, a ketokonazol (naponta kétszer 200 mg, 5 napig szájon át adagolva) együttes alkalmazása növelte az erlotinib expozícióját (86%-os AUC és a 69%-os C_max emelkedés). Ezért óvatosan kell eljárni, ha az erlotinibet erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. azol típusú gombaellenes szerekkel (azaz ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal), valamint proteázgátlókkal, eritromicinnel, vagy klaritromicinnel kombinálják. Ha szükséges, az erlotinib adagját csökkenteni kell, különösen, ha toxikus hatásokat észlelnek.

A CYP3A4 aktivitás erős induktorai fokozzák az erlotinib metabolizmusát, és jelentősen csökkentik az erlotinib plazma-koncentrációját. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib és egy erős CYP3A4 induktor, a rifampicin (naponta egyszer 600 mg szájon át 7 napig) együttes alkalmazása 69%-kal csökkentette az erlotinib medián AUC értékét. A rifampicin és egyszeri 450 mg-os Erlotinib Viatris adag együttadása esetén az átlagos Erlotinib Viatris expozíció (AUC), az egyszeri, 150 mg-os Erlotinib Viatris adag rifampicin kezelés nélküli alkalmazása után tapasztalt expozíciónak az 57,5%-a volt. Az Erlotinib Viatris együttadását CYP3A4 induktorokkal ezért kerülni kell. Azoknál a betegeknél, akik Erlotinib Viatris-kezelés mellett erős CYP3A4 induktor, pl. rifampicin adagolást igényelnek, az Erlotinib Viatris adag 300 mg-ig történő emelése megfontolandó a biztonságosság (beleértve a vese- és májfunkciót és a szérum elektrolitokat is) szoros monitorozása mellett. Ha a betegek ezt az adagot több mint 2 hétig jól tolerálják, az adag további emelése 450 mg-ig mérlegelhető megfelelő szoros biztonságossági moitorozás mellett. Csökkenthetik az expozíciót más induktorok is, pl. fenitoin, karbamazepin, barbiturátok, vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Óvatosan kell eljárni, ha ezeket a hatóanyagokat erlotinibel kombinálják. Ha lehet, más, erős CYP3A4 indukáló hatással nem rendelkező gyógyszert kell adni.

Erlotinib és kumarin-származék antikoagulánsok

Az Erlotinib Viatrisnal kezelt betegeknél kumarin-származék antikoagulánsokkal, köztük warfarinnal a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) emelkedéséhez és vérzéses eseményekhez vezető kölcsönhatásról számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetű volt. A kumarin-származék antikoagulánsokat szedő betegeket a protrombin idő vagy az INR bármilyen változásának felismerése érdekében rendszeresen ellenőrizni kell.

Erlotinib és sztatinok

Az Erlotinib Viatris és sztatin kombinációja növelheti a sztatin által kiváltott myopathia, beleértve a rhabdomyolisis lehetőségét, amit ritkán figyeltek meg.

Erlotinib és a dohányzó betegek

Egy farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a dohányzás jelentősen, sorrendben 2,8-, 1,5- és 9-ed részére csökkentette a 24. órában mért AUC_inf, C_max és plazmakoncentráció értékeket Erlotinib Viatris adása után a dohányzó személyeknél a nem dohányzókhoz képest. A dohányzó betegeket ezért meg kell győzni, hogy amint lehetséges, hagyják abba a dohányzást az Erlotinib Viatris-kezelés megkezdése előtt, mivel ellenkező esetben az erlotinib plazmakoncentrációja csökken. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy aktív dohányosok esetében a magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az ajánlott 150 mg-os adag. A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a bőrkiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Erlotinib és P-glikoprotein inhibitorok

Az erlotinib a P-glikoprotein hatóanyagtranszportáló fehérje szubsztrátja. P-glikoprotein gátlókkal, pl. ciklosporinnal, verapamillal való együttadás az erlotinib eloszlását és/vagy eliminációját megváltoztathatja. Ennek az interakciónak a következményeit, pl. a központi idegrendszeri toxicitás tekintetében még nem állapították meg, ezért ilyen helyzetben megfelelő óvatossággal kell eljárni.

Erlotinib és a pH-értéket módosító gyógyszerek

Az erlotinib oldhatósága csökken pH 5-nél magasabb tartományban. A gastrointestinalis traktus felső szakaszának pH-értékét módosító gyógyszerek megváltoztathatják az erlotinib oldhatóságát és ezáltal biohasznosulását. Az erlotinib omeprazollal, egy proton-pumpa gátlóval történő együttadásakor az erlotinib expozíció (AUC) 46%-kal, a maximális koncentráció (Cmax) 61%-kal csökkent. A Tmax és a felezési idő nem változott. Az Erlotinib Viatris 300 mg ranitidinnel, egy H2-receptor antagonistával történő együttadásakor az erlotinib expozíció (AUC) 33%-kal, a maximális koncentráció (C_max) 54%-kal csökkent. Nem valószínű, hogy az ilyen hatóanyagokkal való együttadáskor az Erlotinib Viatris adagjának emelése kompenzálja az expozíció ilyen mértékű csökkenését. Azonban amikor a napi kétszeri 150 mg ranitidin adagolás mellett az Erlotinib Viatrist eltérő időben alkalmazták a ranitidin előtt 2 órával vagy utána 10 órával, az erlotinib expozíció (AUC) csak 15%-kal, a maximális koncentráció (C_max) pedig csak 17%-kal csökkent. Az antacidok hatását az erlotinib felszívódására nem vizsgálták, de a felszívódás csökkenhet, ami alacsonyabb plazmaszintek kialakulásához vezethet. Összefoglalva, az erlotinib proton-pumpa gátlókkal történő együttadását kerülni kell. Amennyiben az erlotinib-kezelés idején antacidok együttadását szükségesnek ítélik, az antacidokat legalább 4 órával az Erlotinib Viatris napi adagjának bevétele előtt vagy 2 órával utána kell bevenni. Amennyiben a ranitidin alkalmazását szükségesnek ítélik, eltérő időpontban kell bevenni, mint az Erlotinib Viatrist, illetve az Erlotinib Viatrist a ranitidin bevétele előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 10 órával kell alkalmazni.

Erlotinib és gemcitabin

Egy I.b fázisú vizsgálatban a gemcitabinnak nem volt jelentős hatása az erlotinib farmakokinetikájára és az erlotinibnek sem volt jelentős hatása a gemcitabin farmakokinetikájára.

Erlotinib és karboplatin/paklitaxel

Az erlotinib növeli a platina-koncentrációt. Egy klinikai vizsgálatban az erlotinib karboplatinnal és paklitaxellel való együttadásakor az össz-platina AUC_0-48 10,6%-kal emelkedett. Habár ez statisztikailag szignifikáns, a különbség mértéke nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A klinikai gyakorlatban más együttes tényezők, pl. a vesekárosodás is emelhetik a karboplatin expozíciót. A karboplatinnak vagy paklitaxelnek nem volt jelentős hatása az erlotinib farmakokinetikájára.

Erlotinib és kapecitabin

A kapecitabin emelheti az erlotinib koncentrációt. Amikor az erlotinibet kapecitabinnal együtt adták, az erlotinib AUC statisztikailag szignifikánsan emelkedett, és a C_max szignifikancia-határ közeli emelkedést mutatott azokhoz az értékekhez képest, melyeket egy másik vizsgálatban figyeltek meg, ahol az erlotinibet önmagában adták. Az erlotinibnek nem volt jelentős hatása a kapecitabin farmakokinetikájára.

Erlotinib és proteaszóma inhibitorok

A proteaszóma inhibitorok, mint pl. bortezomib, a működési mechanizmusuk miatt várhatóan befolyásolják az EGFR inhibitorok, köztük az erlotinib hatását is. Ezt a hatást korlátozott mennyiségű klinikai adat támasztja alá, és a preklinikai vizsgálatok proteaszómán keresztüli EGFR lebomlást mutatnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az erlotinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek nem igazoltak teratogenitást vagy rendellenes ellést. Azonban a terhességre gyakorolt káros hatás nem zárható ki, mivel patkányon és nyúlon végzett vizsgálatok fokozott embrionális/foetalis letalitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék el a terhességet az Erlotinib Viatris-kezelés alatt. A kezelés alatt és még legalább két hétig a kezelés befejezése után hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. A kezelés terhes nőknél csak akkor folytatható, ha az anyára vonatkozó potenciális előny meghaladja a magzatra vonatkozó kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az erlotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amely az erlotinib tejtermelésre kifejtett hatását vagy az anyatejben való jelenlétét vizsgálja. Mivel nem ismert, hogy a szoptatás az újszülöttre potenciálisan ártalmas hatással lehet-e, az anyákat figyelmeztetni kell, hogy mellőzzék a szoptatást az Erlotinib Viatris-kezelés alatt, és az utolsó adagot követően legalább 2 hétig.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek nem igazoltak károsodott fertilitást. Azonban a fertilitásra gyakorolt káros hatás nem zárható ki, mivel az állatokon végzett vizsgálatok reproduktív paraméterekre gyakorolt hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, mindamellett az erlotinib nem csökkenti a mentális képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az erlotinib biztonságosságának értékelése annak a több mint 1500 betegnek az adatain alapul, akik monoterápiaként legalább egy 150 mg-os erlotinib adagot kaptak, valamint annak a több mint 300 betegnek az adatain, akik 100 mg vagy 150 mg erlotinib és gemcitabin kombinációját kapták.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (erlotinib monoterápia)

Elsővonalbeli kezelés EGFR mutációs betegeknél

A 154 betegen végzett, ML20650 jelzésű nyílt, randomizált, III. fázisú vizsgálatban az erlotinib biztonságosságát a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, EGFR aktiváló mutációval bíró betegek elsővonalbeli kezelésében 75 betegnél értékelték.

A leggyakoribb gyógyszermellékhatás az erlotinibbal kezelt betegeknél az ML20650-vizsgálatban a bőrkiütés és a hasmenés volt (bármely fokozat sorrendben 80%, illetve 57%), legtöbbjük súlyossága 1/2 fokozatú volt, és beavatkozás nélkül rendeződtek. A bőrkiütésre és a hasmenésre vonatkozó, összes klinikai vizsgálatot magába foglaló, összes fokozatra és előfordulásra vonatkozó információ elérhető a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pontban.

Fenntartó kezelés

Két másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban, a BO18192- (SATURN) és BO25460- (IUNO) vizsgálatokban, az erlotinibet fenntartó kezelésként adták az elsővonalbeli kemoterápia után. Ezeket a vizsgálatokat összesen 1532 előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél végezték elsővonalbeli standard platina-alapú kemoterápiát követően.

A leggyakoribb mellékhatás az erlotinibbal kezelt betegeknél a BO18192- és BO25460-vizsgálatokban a bőrkiütés és a hasmenés volt.

Másod- vagy többedvonalbeli kezelés

Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (BR.21; az erlotinib másodvonalbeli alkalmazásánál) a bőrkiütés és hasmenés voltak a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások. Legtöbbjük súlyossága 1/2 fokozatú volt és beavatkozás nélkül rendeződtek. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt medián idő 8 nap, a hasmenés megjelenéséig pedig 12 nap volt.

Hasnyálmirigy karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés)

A PA.3 pivotális vizsgálatban, melyben hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegeket 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációjával kezeltek, a leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, a bőrkiütés és a hasmenés voltak. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt medián idő 10 nap, a hasmenés kialakulásáig pedig 15 nap volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a monoterápiában vagy kemoterápiás kombinációban alkalmazott Tarceva-kezeléssel kapcsolatban jelentett gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként soroltuk fel. Az egyes mellékhatások a következő, egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), vagy nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően előforduló mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriák szerint:

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	fertőzés*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	anorexia, testsúlycsökkenés
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori	depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	neuropathia, fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon gyakori	keratoconjunctivitis sicca
Gyakori	keratitis, conjunctivitis
Nem gyakori	szempilla-elváltozások*
Nagyon ritka	cornea perforációk, cornea fekélyek, uveitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	dyspnoe, köhögés
Gyakori	epistaxis
Nem gyakori	interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasmenés*, hányinger, hányás, stomatitis, hasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia
Gyakori	gastrointestinalis vérzés*
Nem gyakori	gastrointestinalis perforáció*
Ritka	pneumatosis intestinalis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Nagyon gyakori	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények*
Ritka	májelégtelenség*, hepatitis
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)	akut hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	bőrkiütés*, pruritus
Gyakori	alopecia, bőrszárazság, paronychia, folliculitis, acne/acneiform dermatitis, fissurák a bőrön
Nem gyakori	hirsutismus, szemöldök-elváltozások, törékeny és leváló körmök, enyhe bőrreakciók mint a hiperpigmentáció
Ritka	palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma
Nagyon ritka	Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermalis necrolysis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	vesekárosodás
Nem gyakori	nephritis, proteinuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	fáradtság, láz, hidegrázás

*További információért lásd az alábbi „Kiválasztott mellékhatások leírása” pontot.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

Bőrkiütés, beleértve az acneiform dermatitist is. A bőrkiütés általában enyhe vagy közepesen súlyos erythematosus és papulo-pustularis bőrkiütés formájában nyilvánul meg, mely a napfénynek kitett bőrterületeken jelentkezhet vagy rosszabodhat. A napon tartózkodó betegek számára védőruházat és/vagy fényvédő (pl. ásványi anyagot tartalmazó) használata javasolt.

Hasmenés

A hasmenés dehidrációhoz, hypokalaemiához és veseelégtelenséghez vezethet. Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

2. táblázat: Az egyes klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések és hasmenés előfordulási gyakoriságának és fokozatának összefoglalása

Vizsgálat	Indikáció	Bőrkiütés (%)					Hasmenés (%)
fokozat			intézkedés		fokozat			intézkedés
bármilyen	3	4	leáll1	mód2	bármilyen	3	4	leáll1	mód2
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	<1	3
BO25460	NSCLC	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	hasnyálmirigy-carcinoma	-	5		1	2	-	5		1	2

1 leállítás

2 dózismódosítás

Fertőzés

Ezek lehetnek súlyos fertőzések neutropeniával vagy anélkül, beleértve a pneumoniát, szepszist és cellulitist.

Szempilla elváltozások

Elváltozásokba beleértve a benövő szempillákat, a szempillák túlzott növekedését és megvastagodását.

Interstitialis tüdőbetegség (Interstitial lung disease, ILD)

ILD, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is olyan betegeknél, akik NSCLC vagy más, előrehaladott szolid tumor miatt Tarceva-kezelést kaptak (lásd 4.4 pont). Magasabb incidenciát figyeltek meg a betegeknél Japánban (lásd 4.4 pont).

Gastrointestinalis (GI) vérzés

Magában foglalja a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok során néhány esetet egyidejű warfarin-kezeléssel, néhány esetet pedig egyidejű NSAID-kezeléssel hoztak összefüggésbe (lásd 4.5 pont). A gastrointestinalis perforáció szintén magában foglal halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények

Kóros eredményekbe beleértve az emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT [ALAT]), glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT]) és bilirubinszintet. Az esetek nagyrészt enyhe vagy közepes súlyosságúak és átmenetiek voltak, vagy májmetasztázissal jártak együtt.

Májelégtelenség

Magában foglalja a halálos kimenetelű eseteket is. A kockázati tényezők közé tartozhat a korábbi májbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott hepatotoxikus gyógyszeres kezelés (lásd 4.4 pont).

Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermalis necrolysis

Magában foglalja a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az egyszeri legfeljebb 1000 mg-os erlotinib adagot az egészséges önkéntesek, a legfeljebb 1600 mg-os adagot a rákos betegek jól tolerálták. Az ismételten adott, napi kétszer 200 mg-ot az egészséges önkéntesek már néhány napos kezelés után rosszul tolerálták. E vizsgálatokból származó adatok alapján súlyos mellékhatások, pl. hasmenés, kiütés, és esetleg a máj transzaminázok aktivitásának növekedése fordulhatnak elő az ajánlottnál nagyobb adagok alkalmazása esetén.

Kezelés

Ha túladagolás gyanúja áll fenn, az Erlotinib Viatris-kezelést fel kell függeszteni és tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szer protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EB02

Hatásmechanizmus

Az erlotinib epidermális növekedési faktor receptor / egyes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, más néven HER1) tirozinkináz gátló. Az erlotinib hatékonyan gátolja az EGFR intracelluláris foszforilációját. Az EGFR a normális sejtek és a ráksejtek felszínén expresszálódik. Nem-klinikai modelleken az EGFR foszfotirozin gátlása a sejt stasisát és/vagy halálát okozza.

Az EGFR mutációja az anti-apoptotikus és proliferációs jelátviteli útvonalak folyamatos aktivációjához vezethet. Ezekben az EGFR-mutáció pozitív tumorokban az erlotinibnek az EGFR-mediálta jelátvitel blokkolására gyakorolt erős hatásossága az erlotinibnek az EGFR-mutálódott kináz-doménben lévő ATP-kötő helyekhez történő szoros kötődésének tulajdonítható. A jelátviteli útvonal blokkolása révén a sejtek proliferációja leáll, és intrinsic apoptózis indukció általi sejthalál következik be. Azoknál az egereknél, ahol az EGFR aktiváló mutációját idézték elő, a tumor regresszióját figyelték meg.

_{Klinikai hatásosság}

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése EGFR aktiváló mutációval bíró betegeknél _{(Erlotinib Viatris monoterápiában való alkalmazása)}

Az erlotinib hatásosságát EGFR aktiváló mutációval bíró, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban tanulmányozták (ML20650, EURTAC). Ezt a vizsgálatot olyan fehérbőrű betegekkel végezték, akik metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában (III.B és IV. stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy semmilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció volt kimutatható (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták 150 mg erlotinib -kezelésre vagy 4 ciklusos platina-alapú kettős kemoterápiára.

Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A hatásossági eredmények összefoglalása a 3. táblázatban található.

l. ábra: A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az ML20650-(EURTAC) vizsgálatban (2012. áprilisi adatzárás)

HR=0,34 (95% CI 0,23–0,49)

Medián PFS: 10,4 hónap

Kemo: N=87

Medián PFS: 5,1 hónap

A kezelés óta eltelt hónapok

Kockázatnak kitett betegek száma n

Kemoterápia

Erlotinib Viatris

3. táblázat: Az erlotinib hatásossági eredményei kemoterápiával összehasonlítva az _{ML20650-(EURTAC) vizsgálatban}

		Erlotinib	Kemoterápia	Kockázati arány (95% CI)	p-érték
Előre eltervezett interim analízis (teljes túlélés tekintetében 35%-os érettség) (n = 153) adatzárás: 2010. augusztus		n = 77	n = 76
elsődleges végpont: progressziómentes túlélés (PFS, medián hónapok)* Vizsgálók értékelése ** Független felülvizsgálat **	9,4 10,4	5,2 5,4	0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78]	p<0,0001 p=0,003
Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)	54,5%	10,5%		p<0,0001
Teljes túlélés (OS) (hónapok)	22,9	18,8	0,80 [0,47-1,37]	p=0,4170
Feltáró analízis (teljes túlélés tekintetében 40%-os érettség) (n = 173) adatzárás: 2011. január		n = 86	n = 87
PFS (medián hónapok), Vizsgálók értékelése	9,7	5,2	0,37 [0,27-0,54]	p<0,0001
Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)	58,1%	14,9%		p<0,0001
Teljes túlélés (hónapok)	19,3	19,5	1,04 [0,65-1,68]	p=0,8702
Frissített analízis (teljes túlélés tekintetében 62%-os érettség) (n = 173) Adatzárás: 2012. április		n = 86	n = 87
PFS (medián hónapok)	10,4	5,1	0,34 [0,23-0,49]	p<0,0001
Teljes túlélés*** (hónapok)	22,9	20,8	0,93 [0,64-1,36]	p=0,7149

CR=teljes válasz; PR=részleges válasz

* A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését figyelték meg.

** A vizsgáló általi és a független értékelés közötti teljes konkordancia arány 70% volt.

*** Magas crossovert figyeltek meg a kemoterápiás karon, ahol a betegek 82%-a követő terápiaként EGFR tirozinkináz-gátló kezelést kapott, és ezek a betegek - kettő beteg kivételével - követő terápiaként erlotinib-kezelésben részesültek.

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma fenntartó kezelése elsővonalbeli kemoterápiát követően (Erlotinib Viatris monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát elsővonalbeli kemoterápiát követő fenntartó kezelésként nem kissejtes tüdőkarcinómában egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BO18192, SATURN) értékelték. Ezt a vizsgálatot 889 olyan betegen végezték, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, ami nem progrediált a platina-alapú kettős kombinációs kemoterápia 4 ciklusa után. A betegek random módon 1:1 arányban kaptak 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan, naponta egyszer, a betegség progressziójáig. A vizsgálat elsődleges végpontjai között szerepelt a progressziómentes túlélés (PFS) az összes betegnél. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők megközelítőleg azonosak voltak a két kezelési csoport között. Az 1-nél nagyobb ECOG teljesítmény státusszal (performance status, PS) rendelkező betegek, illetve a jelentős máj- vagy vesebetegségben is szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Ebben a vizsgálatban a teljes populációnál előny mutatkozott az elsődleges PFS végpont (HR=0,71 p<0,0001) és a másodlagos OS végpont (HR=0,81 p=0,0088) tekintetében. Azonban a legnagyobb előnyt egy előre meghatározott feltáró analízis szerint azoknál a betegeknél tapasztalták, akiknél az EGFR aktiváló mutációja fennállt (n=49), ami jelentős PFS előnyt (HR=0,10, 95%-os CI, 0,04-0,25; p<0,0001) és 0,83 teljes túlélésre vonatkozó kockázati arányt (95%-os CI, 0,34-2,02) igazolt. Az EGFR-mutáció pozitív alcsoportban a placebo-kezelésben részesült betegek 67%-a kapott másod- vagy többedvonalbeli EGFR-tirozinkináz gátló kezelést.

A BO25460- (IUNO) vizsgálatot 643, olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegen végezték, akiknél az EGFR aktiváló mutációja (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) nem mutatható ki, és betegségük nem progrediált a platina-alapú kemoterápia 4 ciklusa után.

A vizsgálat célja a teljes túlélés (overall survival, OS) összehasonlítása volt az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés és a betegség progressziójakor alkalmazott erlotinib-kezelés esetén. A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült. A teljes túlélés az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés esetén nem volt hosszabb, mint a másodvonalban alkalmazott erlotinib-kezelés esetén olyan betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja nem mutatható ki (HR= 1,02, 95%-os CI, 0,85-1,22, p=0,82). A másodlagos végpontban, a PFS-ben nem mutatkozott különbség Az erlotinib és a placebo fenntartó kezelés között (HR=0,94, 95%-os CI, 0,80-1,11; p=0,48).

A BO25460- (IUNO) vizsgálat adatai alapján az Erlotinib Viatris alkalmazása nem javasolt elsővonalbeli fenntartó kezelésre EGFR aktiváló mutációval nem rendelkező betegeknél.

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelés után

(Erlotinib Viatris monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát másod-/harmadvonalbeli kezelésként egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BR.21) igazolták 731 olyan betegen, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, és már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A betegek random módon, 2:1 arányban kaptak naponta egyszer 150 mg erlotinibet, vagy placebót orálisan. A vizsgálat végpontjai a következők voltak: teljes túlélés, progressziómentes túlélés, válaszarány, a válasz időtartama, a tüdőkarcinóma tüneteinek (köhögés, dyspnoe, és fájdalom) rosszabbodásáig eltelt idő és biztonságosság. Az elsődleges végpont a túlélés volt.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között. A betegek kb. kétharmada férfi volt, és kb. egyharmad részüknél a kiindulási ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státus (performance status, PS) 2-es, 9%-uknál a kiindulási ECOG teljesítmény státus 3-as volt. Az erlotinib-csoportban az összes beteg 93%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 36%-a kapott előzetesen taxán-kezelést míg a placebocsoportban az összes beteg 92%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 37%-a kapott előzetesen taxán-kezelést.

A halálozás korrigált kockázati aránya (hazard ratio, HR) az erlotinib-csoportban a placebo-csoporthoz viszonyítva 0,73 (95%-os CI, 0,60-0,87) (p = 0,001) volt. A 12. hónapban még életben lévő betegek aránya 31,2% volt az erlotinib-csoportban és 21,5% a placebo-csoportban. A medián teljes túlélés 6,7 hónap volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 5,5-7,8 hónap), míg 4,7 hónap (95%-os CI, 4,1‑6,3 hónap) volt a placebo-csoportban.

A teljes túlélésre kifejtett hatást a betegek különböző alcsoportjaiban vizsgálták. Az erlotinib hatása a teljes túlélésre hasonlónak bizonyult a kiinduláskor 2-3-as (HR = 0,77, 95%-os CI 0,6-1,0) és 0-1-es ECOG teljesítmény státusú betegeknél (HR = 0,73, 95%-os CI 0,6-0,9), férfiak HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-0,9) és nők esetében (HR = 0,80, 95%-os CI 0,6-1,1), 65 évnél fiatalabb (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-0,9) és idősebb betegek esetében (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0), egy előzetes kezelésen átesett (HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-1,0) és több előzetes kezelésen átesett betegek esetében (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-1,0), kaukázusi (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0) és ázsiai betegek esetében (HR = 0,61, 95%-os CI 0,4-1,0), a diagnózis idején IV stádiumú (HR = 0,92, 95%-os CI 0,7-1,2) és < IV stádiumú betegek esetében (HR = 0,65, 95%-os CI 0,5-0,8), adenocarcinomás (HR = 0,71, 95%-os CI 0,6-0,9) és squamosus sejtes carcinomás betegek esetében (HR = 0,67, 95%-os CI 0,5-0,9), de egyéb hisztológiai típusú betegek esetében nem (HR 1,04, 95%-os CI 0,7-1,5). Azon betegeknél, akik sohasem dohányoztak, az erlotinib hatása sokkal előnyösebb volt (túlélés HR = 0,42, 95%-os CI 0,28-0,64) összehasonlítva a jelenleg is, illetve korábban dohányzó betegekkel (HR = 0,87, 95%-os CI 0,71-1,05).

A betegek azon 45%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státus ismert volt, a halálozási kockázat aránya az EGFR pozitív tumoros betegek körében 0,68 (95%-os CI 0,49-0,94), míg az EGFR-negatív tumoros betegeknél 0,93 (95%-os CI 0,63-1,36) volt (a meghatározás EGFR pharmDx kit felhasználásával IHC [immunhisztokémiai] módszerrel történt, és a tumorsejtek kevesebb mint 10%-ának festődése esetén tekintették a daganatot EGFR-negatívnak). A betegek maradék 55%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státust nem vizsgálták, a kockázati arány 0,77 (95%-os CI 0,61-0,98) volt.

A medián progressziómentes túlélés 9,7 hét volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI 8,4-12,4 hét) és 8,0 hét a placebocsoportban (95%-os CI 7,9-8,1 hét).

A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerinti objektív válaszarány az erlotinib-csoportban 8,9% volt (95%-os CI 6,4-12,0). Az első 330 beteg értékelése központilag (válaszarány 6,2%), míg a többi 401 betegé a vizsgálók által történt (válaszarány 11,2%).

A válasz medián időtartama 34,3 hét volt, a 9,7 és 57,6+ hét közötti tartományban. Azon betegek aránya, akiknél komplett választ, részleges választ, vagy stabil betegséget tapasztaltak, 44,0% volt az erlotinib-csoportban és 27,5% a placebo-csoportban (p = 0,004).

Az erlotinib előnyös hatását a túlélésre azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem értek el objektív tumor választ (RECIST szerint). Ezt bizonyította a halálozás 0,82-es kockázati aránya (95%-os CI 0,68-0,99) azon betegek körében, akiknél a legjobb válasz a stabil betegség volt, vagy a betegség progrediált.

Az erlotinib hatása a tünetekre is előnyösebb volt, mint a placebo, jelentősen növelte a köhögés, a dyspnoe és a fájdalom rosszabbodásáig eltelt időt.

Egy kettős vak, randomizált III. fázisú vizsgálatban (MO22162, CURRENTS) az erlotinib 2 adagját hasonlították össze (300 mg versus 150 mg) aktuálisan is dohányzó (átlagosan 38 doboz évente), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelése esetén, és az erlotinib 300 mg-os adagja nem mutatott előnyt a progressziómentes túlélésben az ajánlott adaghoz képest (sorban 7,00 vs 6,86 hét).

A másodlagos hatásossági végpontok mindegyike összhangban volt az elsődleges végponttal, és nem észleltek különbséget a naponta 300 mg és 150 mg erlotinibbel kezelt betegek teljes túlélése között (HR 1,03, 95%-os CI 0,80 – 1,32). A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a kiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy aktív dohányosok esetében a magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az ajánlott 150 mg-os adag.

Ebbe a vizsgálatba a betegeket nem az EGFR mutációs státuszok alapján választották be. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pont.

Hasnyálmirigy karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés a PA.3-as vizsgálatban):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát gemcitabinnal kombinálva, elsővonalbeli kezelésként, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegeknél értékelték. A randomizálásnak megfelelelően a betegek folyamatosan, naponta egyszer kaptak erlotinibet vagy placebót, és ezt mindkét karon intravénás gemcitabin-kezeléssel kombinálták (1000 mg/m², az első ciklus során az 1., 8., 15., 22., 29., 36. és 43. napokon egy 8 hetes ciklusban; a 2. ciklus és az azt követő ciklusok során az 1., 8. és 15. napokon egy négy hetes ciklusban [hasnyálmirigy karcinóma kezelésére jóváhagyott adagolás és adagolási séma, lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában is]). Az erlotinibet vagy placebót a betegek szájon keresztül, naponta egyszer szedték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt.

A betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, azaz a 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációval vagy a placebo és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban, kivéve a nők kissé nagyobb arányát az erlotinib /gemcitabin csoportban a placebo/gemcitabin csoporthoz hasonlítva:

Kiindulási adatok	Erlotinib Viatris	Placebo
Nők	51%	44%
Kiindulási ECOG teljesítmény státus (PS) = 0	31%	32%
Kiindulási ECOG teljesítmény státus (PS) = 1	51%	51%
Kiindulási ECOG teljesítmény státus (PS) = 2	17%	17%
Metasztatikus betegség a bevonáskor	77%	76%

A túlélést a beválasztás szerinti (intent-to-treat) populáción értékelték, a követés során nyert túlélési adatok alapján. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza (a metasztatikus és a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedők csoportjának adatai a feltáró alcsoport-analízisből származnak).

Eredmények	Erlotinib (hónap)	Placebo (hónap)	Különbség (hónap)	Különbség CI	Kockázati arány	Kockázati arány CI	p- érték
Teljes populáció
Medián teljes túlélés	6,4	6,0	0,41	-0,54-1,64	0,82	0,69-0,98	0,028
Átlagos teljes túlélés	8,8	7,6	1,16	-0,05-2,34
Metasztatikus betegségben szenvedő populáció
Medián teljes túlélés	5,9	5,1	0,87	-0,26-1,56	0,80	0,66-0,98	0,029
Átlagos teljes túlélés	8,1	6,7	1,43	0,17-2,66
Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő populáció
Medián teljes túlélés	8,5	8,2	0,36	-2,43-2,96	0,93	0,65-1,35	0,713
Átlagos teljes túlélés	10,7	10,5	0,19	-2,43-2,69

Telje túlélés – összes beteg

A túlélés valószínűsége

Medián OS=6,4 hónap

Túlélés (hónapok)

Teljes túlélés – távoli metasztázisos betegek

A túlélés valószínűsége

Medián OS=5,93 hónap

Túlélés (hónapok)

Egy post-hoc analízis szerint az erlotinib-kezelés hatása előnyösebb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási klinikai állapota kedvezőbb (alacsony fájdalomintenzitás, jó életminőség és jó teljesítmény státus). Az előnyös hatás elsősorban az alacsony fájdalomintenzitási pontszámmal függ össze.

Egy post-hoc analízis szerint azoknál a betegeknél, akiknél bőrkiütés jelent meg az erlotinib-kezelés során, a teljes túlélés hosszabbnak bizonyult, mint azoknál, akiknél bőrkiütés nem fordult elő (medián teljes túlélés 7,2 hónap vs. 5 hónap, kockázati arány: 0,61). Az erlotinib-kezelésben részesülő betegek 90%-ánál fordult elő bőrkiütés az első 44 napon. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt idő medián értéke 10 nap volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az erlotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinóma és hasnyálmirigy karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Orális adagolás után az erlotinib csúcs plazmakoncentrációi 4 óra múlva alakulnak ki. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az abszolút biohasznosulás 59% volt. Az orális adást követően kialakuló expozíció egyidejűleg elfogyasztott étel hatására növekedhet.

Eloszlás

Az erlotinib átlagos látszólagos megoszlási térfogata 232 l, és bejut az emberi tumorszövetbe is. Egy 4 betegen végzett vizsgálatban (három beteg nem kissejtes tüdőrákban [NSCLC] és egy pedig gégerákban szenvedett), ahol 150 mg napi adagban erlotinibet adtak orálisan, a kezelés 9. napján a tumorszövetből sebészileg kimetszett szövettani minta vizsgálata szerint az erlotinib szöveti koncentrációja átlagosan 1,185 ng/g volt. Ez az egyensúlyi állapotban (steady state) megfigyelt csúcs plazmakoncentrációk összesített átlaga 63%-ának felelt meg (tartomány 5-161%). Az elsődleges aktív metabolitok átlagosan 160 ng/g szöveti koncentrációban voltak jelen a tumorban, mely érték a megfigyelt egyensúlyi átlagos csúcs plazmakoncentráció 113%-a (tartomány 88-130%). A plazmafehérje kötődés kb. 95%. Az erlotinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

Biotranszformáció

Emberben az erlotinib a hepatikus citokrómok, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 segítségével metabolizálódik. Extrahepatikusan a bélben a CYP3A4, a tüdőben a CYP1A1, és a tumorszövetben az 1B1 járul hozzá potenciálisan az erlotinib metabolikus átalakulásához.

Három fő metabolikus utat azonosítottak: 1) O-demetiláció az egyik vagy mindkét oldalláncon, amit karboxilsavvá történő oxidáció követ; 2) az acetilén gyök oxidációja, amit aril-karboxilsavvá történő hidrolízis követ, és 3) a fenil-acetilén gyök aromás hidroxilációja. Az erlotinib primer metabolitjai, az OSI-420 és OSI-413, melyek valamelyik oldallánc O-demetilációja révén keletkeznek, az erlotinibéhez hasonló hatásosságot mutattak a nem-klinikai in vitro vizsgálatokban és az in vivo tumor modellekben. Plazmakoncentrációjuk az erlotinib vérszintjének <10%-a, és farmakokinetikájuk hasonló az erlotinibéhez.

Elimináció

Az erlotinib elsősorban metabolitok formájában a széklettel ürül (>90%), az orális adagnak csak kis mennyisége ürül a vesén keresztül (kb. 9%). Az orálisan beadott adag kevesebb mint 2%-a ürül változatlan formában. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban 591 erlotinib monoterápiával kezelt betegen az átlagos látszólagos clearance 4,47 l/óra, a medián felezési idő pedig 36,2 óra volt. Ezért az egyensúlyi plazmakoncentráció várhatóan kb. 7-8 nap alatt alakul ki.

_{Farmakokinetika különleges populáción}

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot a várható látszólagos clearance és a beteg kora, testtömege, neme és etnikai hovatartozása között. A beteg egyedi tényezői közül a szérum összbilirubinszint, az AAG-szint és az aktuális dohányzás volt összefüggésben az erlotinib farmakokinetikájával. Az összbilirubin és az AAG emelkedett szérum koncentrációja csökkentette az erlotinib kiürülését. Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindazonáltal a dohányzó betegek esetében az erlotinib gyorsabban ürült. Ezt egy farmakokinetikai vizsgálatban igazolták nem dohányzó és aktuálisan cigarettát szívó egészséges önkénteseken, akik egyetlen orális 150 mg erlotinib adagot kaptak. A C_max mértani középértéke 1056 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 689 ng/ml a dohányzóknál, így a középértékek aránya a dohányzók, illetve a nem dohányzók esetében 65,2% volt (95%-os CI: 44,3-tól 95,9-ig, p = 0,031). Az AUC_0-inf mértani középértéke 18726 ng•h/ml volt a nem dohányzókon és 6718 ng•h/ml volt a dohányzókon, így a középértékek aránya 35,9% volt (95%-os CI: 23,7-től 54,3-ig p<0,0001). A C_24h mértani középértéke 288 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 34,8 ng/ml volt a dohányzóknál, a középértékek aránya 12,1% volt (95%-os CI: 4,82-től 30,2-ig, p = 0,0001).

A pivotal, III. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinóma vizsgálatban a kezelés alatt dohányzó betegek 0,65 μg/ml (n = 16) legalacsonyabb erlotinib egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely kb. fele volt a korábbi dohányos, illetve soha nem dohányzó betegeknél tapasztalt értéknek (1,28 μg/ml, n = 108). Ez a hatás együtt járt az erlotinib látszólagos plazma clearance 24%-os növekedésével. Egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatban, melyben nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő és aktívan dohányzó betegek vettek részt, és az erlotinib adagot 150 mg-ról a legnagyobb tolerálható dózisig, 300 mg-ig emelték, az egyensúlyi állapotban végzett farmakokinetikai analízis az erlotinib expozíció dózis arányos növekedését mutatta. Ebben a vizsgálatban az aktív dohányos betegeknél 300 mg-os adagnál tapasztalt legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 1,22 µg/ml (n = 17) volt. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont.

A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés idejére, mivel ellenkező esetben a gyógyszer plazmakoncentrációja csökkenhet.

A populációs farmakokinetikai elemzés szerint egy opioid jelenléte a vérszintet 11%-kal növelte.

Egy második, populációs farmakokinetikai elezmést is végeztek erlotinibre vonatkozóan, melyben 204 olyan hasnyálmirigy karcinómában szenvedő beteg adatait használták fel, akik erlotinib és gemcitabin kombinációs kezelést kaptak. Ez az analízis azt mutatta, hogy azok a kovariánsok, amelyek a hasnyálmirigy vizsgálatban résztvevő betegek erlotinib clearance-ét befolyásolták, nagyon hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az előző, monoterápiás farmakokinetikai analízisben észleltek. Nem figyeltek meg új kovariáns hatásokat. A gemcitabin együttadása nem befolyásolta az erlotinib plazma clearance-ét.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Időskorú populáció

Idős betegekkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Májkárosodás

Az erlotinib elsősorban a májon át ürül. Az erlotinib AUC_0-t és C_max mértani középértéke 27 000 ng•h/ml illetve 805 ng/ml volt szolid tumoros betegségben és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedő betegeknél, míg 29 300 ng•h/ml és 1090 ng/ml volt a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegeknél, beleértve a primer májrákban szenvedő vagy máj metasztázisos betegeket is. Habár a C_max statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezt a különbséget nem tekintették klinikailag lényegesnek. A máj súlyos működési zavarának az erlotinib farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. A populáció farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum emelkedett összbilirubin-szintje együtt járt az erlotinib lassúbb kiürülésével.

Vesekárosodás

Az erlotinib és metabolitjai jelentéktelen mértékben ürülnek a vesén keresztül, az egyszeri dózis kevesebb, mint 9%-a választódik ki a vizeletbe. Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot az erlotinib kiürülése és a kreatinin clearance között, de nincs adat olyan betegekről, akiknek a kreatinin clearance értéke <15 ml/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A krónikus adagolás hatásai, melyeket legalább egy állatfajon, vagy egy vizsgálatban megfigyeltek a következők voltak: hatás a corneára (atrófia, fekélyesedés), a bőrre (follikuláris degeneráció és gyulladás, vörösség és alopecia), a petefészekre (atrófia), a májra (májnekrózis), a vesékre (renális papilláris nekrózis és tubuláris dilatáció) és a gastrointestinalis rendszerre (késedelmes gyomorürülés és hasmenés). A vörösvértest paraméterek csökkentek, a fehérvérsejtszám, főleg a neutrofilszám emelkedtek. A kezeléssel összefüggésben emelkedett az ALAT, az ASAT és a bilirubin. Ezeket a jelenségeket a klinikailag releváns expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciós szintek esetén észlelték.

Hatásmechanizmusa alapján az erlotinib potenciálisan teratogén hatású lehet. Patkányon és nyúlon végzett reproduktív toxicitási tesztek alapján, a maximális tolerált dózishoz és/vagy a maternális toxikus dózishoz közeli adagokban reproduktív toxicitást (embriotoxicitást patkányon, embrió felszívódást és foetotoxicitást nyúlon), és fejlődési toxicitást (a kölykök növekedésének lassulását és a túlélési idő csökkenését patkányon) figyeltek meg, de az erlotinib nem volt teratogén és nem károsította a fertilitást. Ezeket a jelenségeket klinikailag releváns vérszinteknél figyelték meg.

Az erlotinib a hagyományos tesztekkel vizsgálva nem mutatott genotoxikus hatást. Patkányokon és egereken erlotinibel végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatok a humán terápiás expozíciós szinteket meghaladó expozíciókig negatív eredményt hoztak (sorrendben a Cmax és/vagy az AUC alapján 2-szer, illetve 10-szer magasabb).

Enyhe fototoxikus bőrreakciót figyeltek meg patkányon UV besugárzás után.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

laktóz-monohidrát,

mikrokristályos cellulóz (E460)

karboximetilkeményítő-nátrium, A típus

magnézium-sztearát

Tabletta bevonat

poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán-dioxid (E171),

makrogol 3350 (E1521)

talkum (E553b)

metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1), A típus

nátrium-hidrogén-karbonát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolás, amely 30 db tablettát tartalmaz vagy adagonként perforált buborékcsomagolás, amely 30×1 db tablettát tartalmaz, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: X X (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Erlotinib Viatris 25 mg filmtabletta

OGYI-T-23313/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23313/02 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Erlotinib Viatris 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23313/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23313/04 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Erlotinib Viatris 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23313/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23313/06 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Erlotinib Viatris 150 mg filmtabletta

OGYI-T-23313/07 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23313/08 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 20.