ESTRIMAX 2 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Estrimax 2 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,00 mg ösztradiolt tartalmaz (2,07 mg ösztradiol-hemihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 45,43 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Világosszürke, kerek, mindkét oldalukon domború felületű filmtabletták.

Törési felületük: fehér vagy csaknem fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése olyan egészséges uterusszal rendelkező nők részére, akik már legalább egy éve túl vannak a menopauzán.

Az osteoporosis megelőzésére azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknél fokozottan fennáll egy későbbi osteoporoticus csonttörés veszélye, amennyiben más, az osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben. (Lásd még 4.4 pont).

Az Estrimax adása különösen azoknál a nőknél javasolt, akik méheltávolításon estek át és ezért nem igényelnek ösztrogén/progesztagén kombinált kezelést.

65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

4.2 Adagolás és az alkalmazás

Az Estrimax egy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló készítmény. Naponta egyszer, szájon át, egy Estrimax filmtablettát kell bevenni, megszakítás nélkül. A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére, valamint a kezelés során a legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni, a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont).

Magasabb vagy alacsonyabb hatóanyag-tartalmú Estrimax-készítményre való átállítás akkor lehet indokolt, ha a tünetek enyhítése 3 hónapos kezelés után sem kielégítő, vagy ha a tolerabilitás nem megfelelő. A csontdenzitás csökkenésének megelőzésére általában napi 1‑2 mg ösztradiol bevitele szükséges, ezért nagyobb adagot általában nem alkalmaznak az osteoporosis hosszantartó megelőzésére.

Méheltávolításon átesett nőknél az Estrimax-kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Méheltávolításon át nem esett, jelenleg amenorrhoeás és szekvenciális hormonpótló készítményről átálló nők az Estrimax filmtabletta szedését a vérzés 5. napján kezdhetik el, kizárólag abban az esetben, ha azt legalább 12‑14 napig egy progesztagénnel együtt adják; amennyiben folyamatos, kombinált hormonpótló készítményről térnek át és az Estrimax filmtabletta mellett végig progesztagént kap a beteg, a kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. A progesztagén típusa, adagja elegendő gátlást kell, hogy biztosítson az ösztrogén indukálta endometrium-proliferációval szemben (lásd még 4.4 pont).

Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, akkor azt a következő12 óra során a lehető leghamarabb be kell vennie. Amennyiben több mint 12 óra telt el, a tablettát ki kell dobni. Méheltávolításon át nem esett nőknél egy adag bevételének elfelejtése megnövelheti az áttöréses és pecsételő vérzés fellépésének valószínűségét.

Méheltávolításon átesett nőknél nem ajánlott progesztagén adása, kivéve ha előzőleg endometriosist diagnosztizáltak.

4.3 Ellenjavallatok

• Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák.

• Ismert, vagy feltételezett, vagy az anamnézisben szereplő ösztrogénfüggő malignus tumor (pl. endometriumrák).

• Diagnosztizálatlan genitális vérzés.

• Kezeletlen endometrium hyperplasia.

• Korábbi, vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia).

• Ismert thrombophiliás betegségek (pl. C‑protein-, S‑ protein- vagy antithrombin-hiány (lásd 4.4 pont) esetén.

• Aktív vagy a közelmúltben történt arteriás thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus).

• Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem tértek vissza a normál értékekre.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat.

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre, a korai menopausa kezelésében alkalmazott hormonpótló kezeléssel kapcsolatos kockázatra vonatkozó bizonyítékok szintén korlátozottak. A fiatalabb nők alacsony abszolút kockázati szintje miatt, mindazonáltal, a haszon-kockázat arány kedvezőbb lehet ezeknél a nőknél, mint idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat:

A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és a használatra vonatkozó figyelmeztetéseknek figyelembe vételével kell elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok, az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy a nővérnek (lásd alább az „Emlőrák” című szakaszt). A vizsgálatokat – beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat pl. a mammográfiát is – az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított és a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni.

Ellenőrzést igénylő állapotok:

Ha az alább felsoroltak bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy fokozódott, terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az Estrimax-kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak:

• Leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis.

• Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább).

• Ösztrogénfüggő tumor kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő.

• Magas vérnyomás.

• Májbetegségek (pl. májadenoma).

• Diabetes mellitus angiopathiával vagy anélkül.

• Cholelithiasis.

• Migrén vagy (súlyos) fejfájás.

• Szisztémás lupus erythematosus.

• Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább).

• Epilepszia.

• Asztma.

• Otosclerosis.

A kezelés azonnali leállításának indokai:

A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben:

• Sárgaság vagy a májfunkció romlása.

• A vérnyomás jelentős emelkedése.

• Új keletű, migrén típusú fejfájás.

• Terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma

Nem hysterectomizált nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése, az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén 2‑12‑szeres között változik a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés leállítása után még legalább 10 évig megemelkedett maradhat.

Egy progesztagén – ciklusonként legalább 12 napig történő – kiegészítő adása nem hysterectomizált nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő többletkockázatot.

Nem hysterectomizált nőknél áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a már huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

Az önmagában csak ösztrogénnel történő stimuláció premalignus, vagy malignus transzformációhoz vezethet az endometriosis maradványgócaiban. Az endometriosis miatt hysterectomizált nőknél ezért az ösztrogénpótló kezelés progesztagénnel történő kiegészítését fontolóra kell venni, különösen akkor, ha ismert reziduális endometriosisuk van.

Emlőrák

Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés

Az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó hysterectomizált nőknél a WHI- (Women’s Health Initiative) vizsgálat nem talált megemelkedett emlőrákkockázatot.

A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztagén kombinációkat szedők esetében (ld. 4.8 pont).

Kombinált ösztrogén‑progesztagén kezelés

A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women’s Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1–4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén‑progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja a mellrák radiológiai felismerését.

Petefészekrák

A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.

Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont).

Vénás thromboembolia

A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3‑3‑szoros kockázata társul, mint pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia. Az efféle esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont).

Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex >30 kg/m²), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában.

Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség, a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4‑6 héttel, átmenetileg leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént.

Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de elsőfokú rokonuk anamnézisében fiatal korban thrombosis fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni.)

A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál thrombosist okozott, vagy ha a hiány „súlyos” (pl. antithrombin-, S-protein-, C‑protein-hiány vagy több hiány kombinációja).

Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának haszon-kockázat arányát.

Ha a terápia elkezdése után alakul ki vénás thromboembolia, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy a thromboemboliára utaló tünet esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen kialakuló mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul lépjen kapcsolatba orvosával.

Koszorúér‑betegség

Nincs arra vonatkozó randomizált kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy a kombinált ösztrogén‑progesztagén kezelés vagy a csak ösztrogéntartalmú hormonpótló kezelés a koszorúér-betegségben szenvedő vagy azzal nem rendelkező nőknél a myocardialis infarctussal szemben védene.

Az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó, hysterectomizált nőknél a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok adatai szerint a koszorúér‑betegség kockázata nem fokozott.

Ischaemiás agyi vascularis történés (stroke)

A kombinált ösztrogén‑progesztagén kezelés és az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az agyi vascularis történés kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel az agyi vascularis történés alapkockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont).

Egyéb állapotok

Mivel az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív- és vesediszfunkció esetén a beteget gondosan meg kell figyelni.

A már meglévő hypertrigliceridémiában szenvedő nők ösztrogén- vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogén‑kezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazma‑trigliceridszint jelentős emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezettek.

Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiséget, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-Bound Iodine ‑ PBI), a T4‑szint (oszlop vagy radio‑immunoassay) vagy T3‑szint (radio‑immunoassay) révén mérnek. A T3‑rezin‑felvétel csökkent, ami a megemelkedett TBG‑t tükrözi. A szabad T4 és a szabad T3 szintje nem változik. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, pl. a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin – CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok ill. a nemihormonkötő globulin (Sex-Hormon Binding Globulin – SHBG) mennyiségének növekedése a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa‑I‑antitripszin, cöruloplazmin).

A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél kezdett folyamatos – kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó – hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát.

Az Estrimax tabletta 45,43 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ösztrogének és a progesztagének lebontása fokozott lehet olyan anyagok egyidejű adásakor, amelyekről ismert, hogy indukálják a gyógyszer-metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450‑enzimeket, mint pl. az antikonvulzív szerek (pl. a fenobarbitál, a fenitoin, a karbamazepin) vagy mint az infekcióellenes gyógyszerek (pl. a rifampicin, a rifabutin, a nevirapin, az efavirenz) esetében.

Bár a ritonavir és a nelfinavir erős inhibitorként ismertek, ezzel szemben indukáló tulajdonságokat mutatnak szteroid hormonokkal történő együttes alkalmazás esetén. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények az ösztrogének metabolizációját indukálhatják.

Klinikai szempontból, az ösztrogének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt az Estrimax szedése nem javallt.

Ha az Estrimax-kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani.

A tévedésből ösztrogéneknek kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxikus hatásra.

Szoptatás

Szoptatás alatt az Estrimax szedése nem javallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Estrimax filmtablettának nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai tapasztalatok:

Klinikai vizsgálatok során, a betegek kevesebb, mint 10%‑ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás az emlőben jelentkező feszülés/fájdalom, a hasfájás, az ödéma és a fejfájás volt.

Az Estrimax-kezelés során az alábbiakban felsorolt mellékhatások jelentkezhetnek.

Szervrendszer	Gyakori (≥1/100 ‑ <1/ 10)	Nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100)
Pszichiátriai kórképek	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látási rendellenességek
Érbetegségek és tünetek		Vénás embólia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasfájás vagy hányinger	Dyspepsia, Hányás, Flatulentia vagy puffadás,
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés vagy urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Lábgörcs
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Emlőfeszülés, az emlő megnagyobbodása vagy fájdalma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ödéma,
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömegnövekedés

Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok:

A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeknél az adatok átfogó értékelése után lehetséges, hogy az ösztradiol-hemihidrát-kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi előfordulási gyakoriságokat ennek ismeretében kell értékelni:

• Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk).

• Idegrendszeri betegségek és tünetek: a migrén súlyosbodása, stroke, szédülés, depresszió.

• Érbetegségek és tünetek: vérnyomásemelkedés.

• Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: diarrhoea.

• A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia.

• A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: rendszertelen hüvelyi vérzés*.

A következő mellékhatásokat más ösztrogén-kezeléssel kapcsolatban jelentették:

• Myocardialis infarctus, congestiv szívbetegség.

• Vénás thromboembolia, pl. mélyvénás láb- vagy kismedencei vénás thrombosis és tüdőembólia.

• Epehólyag-betegség.

• A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura, pruritus.

• Hüvelyi candidiasis.

• Ösztrogénfüggő jó- és rosszindulatú daganatok pl. endometriumrák (lásd 4.4 pont), endometrium hyperplasia vagy a méhfibóma méretének növekedése*.

• Insomnia.

• Epilepszia.

• A libido egyebekben nem meghatározott rendellenességei.

• Asztma súlyosbodása.

• Várható demencia (lásd 4.4 pont).

* Nem hysterectomizált nőknél.

Az emlőrák kockázata

A több mint öt éven keresztül kombinált ösztrogén-progesztagén kezelésben részesülő nőknél azt jelentették, hogy legfeljebb kétszeresére nőtt a kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak.

A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az ösztrogén-progesztagén kombináció esetén.

A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont).

A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be.

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise

Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50‑54 éves)*	Kockázati arány	Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 5 év után
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50	13,3	1,2	2,7
Kombinált ösztrogén-progesztagén
50	13,3	1,6	8,0
* Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év alatt (50‑59 éves)*	Kockázati arány	Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év után
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50	26,6	1,3	7,1
Kombinált ösztrogén-progesztagén
50	26,6	1,8	20,8
* Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Amerikai Egyesült Államok WHI-vizsgálatok – További emlőrákkockázat 5 éves alkalmazás után

Életkor tartomány (évek)	Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva	Kockázati arány és 95%‑os CI	5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%‑os CI)
CEE csak ösztrogén
50‑79	21	0,8 (0,7‑1,0)	-4 (-6‑0)*
CEE+MPA ösztrogén-progesztagén**
50‑79	17	1,2 (1,0‑1,5)	4 (0‑9)
* WHI‑vizsgálat hysterectomizált nőknél, akiknél nem mutatkozott az emlőrák kockázatának emelkedése. ** Amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek hormonpótló kezelésben, nem mutatkozott kockázatnövekedés a kezelés első 5 éve alatt. 5 év elteltével a kockázat nagyobb volt, mint a hormonpótló kezelést nem alkalmazók esetén.

Az endometriumrák kockázata

Postmenopausában lévő nem hysterectomizált nők

Az endometriumrák kockázata kb. 5, minden 1000, nem hysterectomizált, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre számítva.

Nem hysterectomizált nőknél a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés alkalmazása nem javallt, mert növeli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont).

50 és 65 éves életkor között az epidemiológiai vizsgálatokban az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák kockázatnövekedése 1000 nőre számítva 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott.

Ciklusonként legalább 12 napig az ösztrogén-monoterápia kiegészítése egy progesztagénnel megelőzheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study során 5 évig tartó (folyamatos vagy szekvenciális) kombinált hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumrák kockázatát (RR = 1,0 (0,8‑1,2)).

A petefészekrák

A csak ösztrogénes vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kis mértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%‑os CI: 1,31‑1,56). Az 50-54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50‑54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez.

A vénás thromboembolia kockázata

A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának 1,3-3-szoros fokozott relatív kockázata társul, mint pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia. Egy efféle eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

WHI-vizsgálatok – További VTE kockázat 5 éves alkalmazás során

Életkortartomány (évek)	Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva	Kockázati arány és 95%-os CI	További esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva
Orális ösztrogén-monoterápia*
50‑59	7	1,2 (0,6‑2,4)	1 (-3‑10)
Orális kombinált ösztrogén-progesztagén
50‑59	4	2,3 (1,2‑4,3)	5 (1‑13)
* Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat.

A koszorúér-betegség kockázata

A koszorúér-betegség kockázata kissé megemelkedett a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont).

Az ischaemiás stroke kockázata

Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem megemelkedett a hormonpótló terápia alkalmazása során.

Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont).

WHI-vizsgálatok kombinált – További ischaemiás stroke kockázat* 5 éves alkalmazás során

Életkortartomány (évek)	Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva	Kockázati arány és 95%-os CI	5 év alatt jelentkező további esetek 1000 hormonpótló kezelésben részesülőre számítva (95%-os CI)
50‑59	8	1,3 (1,1‑1,6)	3 (1‑5)

* Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolása esetén hányinger és hányás jelentkezhet. Tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, ösztrogének. természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban; ATC kód: G03CA03

A hatóanyag, a szintetikus 17-béta-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változó korban lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését és enyhíti a menopausalis tüneteket.

A menopausalis tünetek enyhülése a kezelés első néhány hete során bekövetkezik.

Az ösztrogén megelőzi a csontvesztést a változó kor vagy a petefészek eltávolítása után.

A menopausalis ösztrogénhiány megnövekedett csont-turnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének által a csontdenzitásra gyakorolt hatás dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállítása után a csonttömeg hasonló mértékben csökken, mint a kezeletlen nők esetén.

A WHI-vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok azt igazolták, hogy az aktuális hormonpótló kezelés önmagában vagy progesztagénnel együtt történő alkalmazása – főleg egészséges nők esetén – csökkenti a csípő-, a gerinc- és más osteoporoticus törések kockázatát. A hormonpótló kezelés megelőzheti a töréseket a kis csontdenzitással rendelkező és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedő nők esetén is, de az erre vonatkozóan bizonyítékok csak korlátozottan állnak rendelkezésre.

Az ösztradiol-hemihidrát csontdenzitásra gyakorolt hatását egy 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, nem sokkal a menopausa után lévő nőkön (n=166, ebből 41 fő 1 mg-os ösztradiol-; 42 fő 2 mg-os ösztradiol-tablettát kapott). Az 1 mg, illetve a 2 mg ösztradiol a placebóhoz viszonyítva szignifikáns mértékben megelőzte a lumbális csigolya és a teljes csípő csontvesztését. A százalékos ásványi csontsűrűség-változás átlagában bekövetkezett változás a placebóhoz viszonyítva az 1 mg és a 2 mg esetén a lumbális csigolyában 4,3% és 5,3%, míg a combnyak esetén 4,0% és 3,9% volt. A trochanter esetében 2 éves kezelés után a megfelelő érték 3,3% és 3,2% volt.

61% ill. 68% volt azoknak az 1 mg-os, illetve 2 mg-os ösztradiol-hemihidrát-filmtablettával kezelt nőknek az aránya, akiknél a lumbális zónában nem változott vagy növekedett a csontdenzitás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális alkalmazást követően a mikronizált 17-béta‑ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis traktusból. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first‑pass metabolizmuson megy keresztül és plazma‑csúcskoncentrációja 2 mg bevétele után 4‑6 órán belül kb. 44 pg/ml (tartomány: 30‑53 pg/ml) értéket ér el. A 17-béta‑ösztradiol felezési ideje kb. 14‑18 óra. SHBG‑hez (37%) és albuminhoz (61%) kötődve kering, miközben csak kb. 1‑2%-a nem kötődik fehérjéhez. A 17-béta‑ösztradiol metabolizmusa főleg a májban és a belekben megy végbe, de a célszervekben is, és magában foglalja kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződését, beleértve az ösztront, a katecholösztrogént, és számos ösztrogén-szulfátot és glükuronidot. Az ösztrogének az epével választódnak ki, ahol hidrolizálódnak, és reabszorbeálódnak (enterohepaticus cirkuláció), és biológiailag inaktív formában, főként a vizelettel választódnak ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ösztradiol toxicitási profilja jól ismert. Nincsenek más, kiegészítő, a felíró számára jelentőséggel bíró preklinikai adatok, csak azok, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tartalmaznak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, burgonyakeményítő, povidon, talkum, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát.

Bevonat: fekete vas-oxid E 172, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, titán-dioxid E 171, makrogol 6000, Sepifilm 003 (hipromellóz és makrogol-sztearát).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25ºC-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db, illetve 3×28 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban, „etui” tárolótasakban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H- 1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-7493/01 (1×28 db)

OGYI-T-7493/02 (3×28 db)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. július 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. február 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. február 4.