ETOPOSIDE KABI 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Etoposide Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg etopozidot tartalmaz milliliterenként.

100 mg etopozidot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként.

200 mg etopozidot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként.

500 mg etopozidot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként.

1000 mg etopozidot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

30 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként.

241,4 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, világossárga vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Heredaganat

Az Etoposide Kabi recidiváló vagy refrakter hererákban szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Kissejtes tüdőrák

Az Etoposide Kabi kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Hodgkin lymphoma

Az Etoposide Kabi a Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Non-Hodgkin lymphoma

Az Etoposide Kabi a non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Akut myeloid leukaemia

Az Etoposide Kabi az akut myeloid leukaemia kezelésére javallt felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Terhességi trophoblast-tumor

Az Etoposide Kabi magas kockázatú terhességi trophoblast-tumorban szenvedő felnőttek első vonalbeli és második vonalbeli kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Petefészekrák

Az Etoposide Kabi nem epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt, más engedélyezett kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban.

Az Etoposide Kabi platinarezisztens/-refrakter epithelialis petefészekrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Etoposide Kabit kizárólag a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos alkalmazhatja, vagy az alkalmazás ilyen szakember közvetlen felügyelete mellett végezhető (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Felnőttek

Az Etoposide Kabi ajánlott dózisa felnőtt betegeknél 50-100 mg/m²/nap (etopozid ekvivalens) az 1‑5. napon vagy 100‑120 mg/m²/nap az 1., 3. és az 5. napon 3‑4 hetente a kezelt betegségre javallattal rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. Szükség lehet az adagok módosítására a kombinációban adott gyógyszerek mieloszuppresszív tulajdonságát vagy az előzetes sugár- és/vagy kemoterápiás kezelés azon hatásait figyelembe véve (lásd 4.4 pont), amelyek már károsíthatták a csontvelő‑tartalékot. A legelső dózist követő dózisokat módosítani kell, ha a neutrofilszám több mint 5 napon át kevesebb, mint 500 sejt/mm³. Továbbá a dózist módosítani kell láz, fertőzés vagy a nem a betegség által okozott 25 000 sejt/mm³ alatti thrombocytaszám miatt. 3. vagy 4. fokú toxicitás, vagy 50 ml/perc alatti vese kreatinin‑clearance esetén a következő dózisokat módosítani kell. 15-50 ml/perc közötti csökkent kreatinin‑clearance esetén 25%-os dóziscsökkentés javasolt.

A beadásra vonatkozó óvintézkedések:

A többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni az Etoposide Kabi oldatot. Az Etoposide Kabi oldattal való véletlenszerű érintkezés esetén bőrreakciók léphetnek fel. Védőkesztyű használata ajánlott. Ha az Etoposide Kabi oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, azonnal mossa le a bőrt szappanos vízzel, illetve öblítse le a nyálkahártyát vízzel (lásd 6.6 pont).

Idősek

Idősek (> 65 év) esetén a vesefunkció alapján történő módosításon kívül nem szükséges az adagolást módosítani (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Hodgkin lymphoma; non-Hodgkin lymphoma; akut myeloid leukaemia

Az etopozidot gyermekeknél és serdülőknél 75‑150 mg/m²/nap dózisban alkalmazták 2‑5 napon keresztül más daganatellenes szerekkel kombinálva (lásd 4.1 pont). Az adagolási rendet a helyi kezelési irányelvek szerint kell meghatározni.

Petefészekrák; kissejtes tüdőrák; terhességi trophoblast-tumor; heredaganat

Az etopozid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem állapítható meg javaslat.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis alábbi módosítását kell megfontolni - a mért kreatinin-clearance alapján:

Mért kreatinin-clearance	Az etopozid dózisa
> 50 ml/perc	A dózis 100%‑a
15‑50 ml/perc	A dózis 75%‑a

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 15 ml/perc és dialíziskezelés alatt állnak, valószínűleg további dóziscsökkentés szükséges, mivel az etopozid-clearance tovább csökkenhet ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén, a további adagolásnál tekintetbe kell venni a beteg toleranciáját és a klinikai hatást (lásd 4.4 pont). Mivel az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók, ezért hemodialízis előtt és után is alkalmazható (lásd 4.9 pont).

Az alkalmazás módja

Az etopozidot lassú intravénás infúzióban (általában 30‑60 perc alatt) kell beadni (lásd 6.1 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.6 pont)

• Szoptatás (lásd 4.6 pont)

• Immunszuppresszált betegeknél sárgaláz vakcinával, illetve más élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az etopozid kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas onkológus szakorvos által és felügyelete mellett alkalmazható. Minden esetben, amikor kemoterápiaként az etopozid alkalmazása merül fel, az orvosnak össze kell vetnie a gyógyszer szükségességét és hasznosságát a mellékhatások kockázatával. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán felismerik. Ha súlyos reakció lép fel a gyógyszeradagot csökkenteni kell vagy az alkalmazását meg kell szakítani, és a kezelőorvos klinikai megítélése szerinti megfelelő korrekciós intézkedéseket kell megtenni. Az etopozid-kezelés folytatása csak kellő körültekintéssel, a gyógyszer további szükségességének alapos megfontolásával és a toxicitás esetleges visszatérésének gondos megfigyelésével jöhet szóba.

Myelosuppressio

Az etopozid-kezeléssel járó legjelentősebb toxikus hatás a dózist korlátozó csontvelő‑szuppresszió. A myelosuppressio végzetes kimenetelű formáját jelentették etopozid adását követően. Az etopoziddal kezelt betegeknél szorosan és gyakran kell ellenőrizni a myelosuppressio esetleges jeleit a kezelés alatt és azt követően egyaránt. A következő hematológiai paramétereket kell ellenőrizni a kezelés megkezdésekor, valamint minden egyes soron következő etopozid‑dózis beadása előtt: thrombocytaszám, hemoglobin, kvantitatív és kvalitatív fehérvérsejtszám. Amennyiben sugár‑ vagy kemoterápia előzte meg az etopozid‑kezelést, elegendő időt kell hagyni, hogy a csontvelő működése helyreálljon.

Nem adható etopozid azoknak a betegeknek, akiknél a neutrofil sejtek száma kevesebb, mint 1500 sejt/mm³ vagy a thrombocytaszám 100 000 sejt/mm³alatti érték kivéve, ha ezeket az állapotokat malignus folyamatok idézték elő.

A kezdő dózist követő adagokat módosítani kell, ha a neutrofil sejtek száma több, mint 5 napon keresztül 500 sejt/mm³ alatti érték, vagy ha láz, illetve fertőzés kíséri; ha a thrombocytaszám kevesebb, mint 25 000 sejt/mm³; ha bármilyen 3‑as vagy 4‑es fokozatú toxicitás fejlődik ki; illetve, ha a renalis clearance 50 ml/perc alatti érték.

Súlyos myelosuppressio következményes fertőzéssel vagy vérzéssel előfordulhat. Az etopozid-kezelés előtt a bakteriális fertőzéseket kezelni kell.

Másodlagos leukaemia

Az etopozidot tartalmazó kemoterápiás kezelésekben részesült betegek esetében akut leukaemia előfordulását írták le, myelodysplasticus syndromával vagy anélkül. Nem ismertek a kumulatív kockázatok, sem a prediszponáló tényezők, melyek a másodlagos leukaemia kialakulásáért felelősek. Mind az adagolás ütemezésének, mind pedig a kumulatív dózisoknak a szerepét felvetették, de még nem tisztázták.

Epipodofillotoxinokkal kezelt betegeknél fellépő szekunder leukaemia néhány esetében 11q23 kromoszóma‑rendellenességet figyeltek meg. Ezt a kromoszóma‑rendellenességet megfigyelték olyan betegek esetében is, akiknél szekunder leukaemia lépett fel epipodofillotoxinokat nem tartalmazó kemoterápiás kezelést követően, illetve de novo fellépő leukaemia esetében. Az epipodofillotoxinokkal kezelt betegek esetében fellépő másodlagos leukaemia másik jellemzője a rövid lappangási idő, a leukaemia kialakulásáig eltelt átlagos medián időtartam kb. 32 hónap volt.

Túlérzékenység

Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az etopozid-kezelés során anaphylaxiás reakció jelentkezhet, hidegrázás, láz, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe és hypotensio formájában, ami akár fatális is lehet. A kezelés tüneti. Az infúzió adását azonnal le kell állítani, presszor szereket, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat vagy volumenpótló készítményeket kell adni, a kezelőorvos döntése szerint. Az infúzióval összefüggő hiperszenzitivitási reakció megnövekedett kockázatát figyelték meg, amikor in-line szűrőket használtak etopozid beadásakor. In-line szűrők nem használhatók.

Hypotensio

Az etopozid csak lassú (általában 30 vagy 60 perces) intravénás infúzióban adható, mivel a gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hypotensio jelentkezését észlelték.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakció

Az etopozid alkalmazása során az injekció beadásának helyén fellépő reakciók jelentkezhetnek. Az extravazáció lehetősége miatt az infúzió beadásának helyét folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az alkalmazás során, figyelve az esetleges beszűrődésre utaló jelekre. Az extravazációs reakció specifikus kezelése nem ismert.

Alacsony szérum albuminszint

Alacsony szérum albuminszint összefüggésbe hozható a magasabb etopozid-expozícióval. Ezért az alacsony szérum albuminszinttel rendelkező betegeknél fokozott lehet az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata.

Vesekárosodás

Közepesen súlyos (Cl_Kr = 15‑50 ml/perc) vagy súlyos (Cl_Kr < 15 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében alacsonyabb etopozid adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A hematológiai paramétereket mérni kell, és a következő ciklusok esetén mérlegelni kell a dózismódosítást a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai toxicitás és klinikai hatás alapján.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek májfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell az akkumuláció kockázata miatt.

Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómáról számoltak be (esetenként fatális kimenetellel) az etopozid és más kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a tumorlízis-szindróma korai jeleinek észlelése érdekében, különösen az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a nagy térfogatú, kezelésérzékeny tumorok és a veseelégtelenség. Megfelelő megelőző intézkedéseket is mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél fennáll ezen terápiás szövődmény kialakulásának kockázata.

Mutagén hatások

Mivel az etopozid mutagén, mind a férfi-, mind a nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapon keresztül. Javasolt a genetikai konzultáció, ha a pár gyermeket szeretne vállalni a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, a későbbi gyermeknemzéshez a spermiumok konzerválása javasolt (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok, melyekre a klinikai szakorvosoknak tekintettel kell lenniük:

Etanol

Ez a készítmény 241,4 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, amely egyenértékű 24,14 m/V% alkohollal. A készítmény 10,38 ml-es adagjában található alkoholmennyiség 62,64 ml sörnek vagy 25,06 ml bornak felel meg.

Alkoholizmusban szenvedők számára káros.

Terhes nők és szoptató anyák, gyermekek és magas kockázati csoportba tartozók, pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegek esetében ezt figyelembe kell venni.

Mivel a készítményt általában lassan, több mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer 30 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil‑alkohol allergiás reakciót válthat ki.

Nagy volumenek elővigyázatossággal használandók és kizárólag csak akkor, ha feltétlenül szükséges, különösen máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

A benzil‑alkohol intravénás alkalmazását újszülötteknél összefüggésbe hozták súlyos, nemkívánatos eseményekkel és halálos kimenetellel („zihálás szindróma”). A toxicitás kiváltásához elegendő legkisebb benzil‑alkohol mennyiség nem ismert.

Poliszorbát 80

Az Etoposide Kabi poliszorbát 80‑at tartalmaz. Poliszorbát 80‑at tartalmazó E-vitamin injekciós készítmény adásakor koraszülöttekben életveszélyes szindróma (máj‑ és veseelégtelenség, tüdőfunkció-romlás, thrombocytopenia és ascites) lépett fel.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.

Egyéb gyógyszerek hatása az etopozid farmakokinetikájára

Nagy dózisban adott ciklosporin, amely 2000 ng/ml feletti plazmakoncentrációt eredményezett, per os etopoziddal történő együttadását követően az etopozid-expozíció (AUC) 80%‑os növekedéséhez vezetett, az etopozid teljes test clearance‑értékének 38%‑os csökkenése mellett, az etopozid önállóan történő adásához viszonyítva.

A ciszplatinnal történő együttes alkalmazással összefüggésbe hozható az etopozid teljes test clearance‑értékének csökkenése.

A fenitoinnal történő együttes alkalmazással összefüggésbe hozható a megnövekedett etopozid‑clearance és a csökkent hatásosság, továbbá az egyéb enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerekkel végzett kezelés az etopozid clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkentésével járhat.

Elővigyázatosan kell eljárni, amikor az etopozidot a hatásosságát csökkentő gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák.

Az in vitro plazmafehérje‑kötődése 97%-os. A fenilbutazon, a nátrium-szalicilát és az acetilszalicilsav kiszoríthatja az etopozidot a plazmafehérje‑kötésből.

Az etopozid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Antiepileptikumok és etopozid együttes adása a gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt csökkent görcsrohamkontrollhoz vezethet.

Warfarin és etopozid együttes alkalmazása a nemzetközi normalizált arány (INR) megnövekedett értékéhez vezethet, ezért az INR szoros monitorozása ajánlott.

Farmakodinámiás interakciók

Sárgaláz vakcinával történő együttes alkalmazás során magasabb a fatális szisztémás vakcinabetegségek kialakulásának esélye. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák ellenjavalltak immunszuppresszált egyének esetében (lásd 4.3 pont).

Az etopozid/etopozid-foszfáthoz hasonló myelosupressív hatással bíró más gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása várhatóan additív vagy szinergista hatást válthat ki (lásd 4.4 pont).

A preklinikai kísérletekben keresztrezisztenciát észleltek az antraciklinek és az etopozid között.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek a kezelés idején fogamzásgátló gyógyszereket kell alkalmazniuk, hogy az etopozid-kezelés alatt elkerüljék a teherbeesést. Az etopozid egerekben és patkányokban igazoltan teratogén hatású (lásd 5.3 pont). Az etopozid mutagén potenciálját figyelembe véve a férfiaknak és a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezését követően (lásd 4.4 pont). Genetikai konzultáció javasolt, ha a beteg gyermeket szeretne a kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az etopozid terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Általánosságban az etopozid alkalmazása terhes nők esetében károsíthatja a magzatot. Az etopozid alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az etopoziddal történő kezelést. Fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék el a teherbeesést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről.

Szoptatás

Az etopozid kiválasztódik az anyatejbe. Fennáll az etopozid által okozott súlyos mellékhatások jelentkezésének lehetősége a szoptatott csecsemőnél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az etopozid-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.3 pont).

A benzil‑alkohol valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe és szájon keresztül felszívódhat a magzatba.

Termékenység

Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak termékenységét, meg kell fontolni a spermakonzerválás lehetőségét a későbbi gyermekvállaláshoz.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az etopozid gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait nem vizsgálták. Az etopozid olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ilyen például a fáradtság, álmosság, émelygés, hányás, corticalis vakság és alacsony vérnyomással járó túlérzékenységi reakciók. Az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dózislimitáló csontvelő-szuppresszió az etopozid-terápiával kapcsolatos legjelentősebb toxicitási tényező. Klinikai vizsgálatok során monoterápiaként ≥ 450 mg/m² összdózisban adott etopozid esetén a leggyakrabban előforduló, különböző súlyosságú mellékhatások a leukopenia (91%), neutropenia (88%), anaemia (72%), thrombocytopenia (23%), asthenia (39%), hányinger és/vagy hányás (37%), alopecia (33%) és hidegrázás és/vagy láz (24%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során etopozid-kezelés esetén a következő mellékhatásokról számoltak be. Ezeket a nemkívánatos mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint, a következő gyakorisági kategóriák szerint definiálják: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer		Gyakoriság		Mellékhatások (MedDRA szerint)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori		Fertőzés*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Gyakori		Akut leukaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori		Myelosuppressio**, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia, anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori		Anaphylactoid reakciók***
	Nem ismert		Angiooedema, bronchospasmus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert		Tumorlízis-szindróma
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori		Szédülés
	Nem gyakori		Perifériás neuropathia
	Ritka		Görcsrohamok****, opticus neuritis, átmeneti corticalis vakság, neurotoxicitás (pl. aluszékonyság, fáradtság)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori		Myocardialis infarctus, ritmuszavar
Érbetegségek és tünetek	Gyakori		Átmeneti szisztolés hypotonia a gyors intravénás adást követően, hypertonia
	Nem gyakori		Haemorrhagia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Ritka		Tüdőfibrosis, interstitialis pneumonitis
	Nem ismert		Bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori		Hasi fájdalom, székrekedés, hányinger és hányás, étvágytalanság
	Gyakori		Mucositis (a stomatitist és eosophagitist is beleértve), hasmenés
	Ritka		Nyelési zavar, ízérzékelés zavara
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori		Hepatotoxicitás, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett bilirubinszint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori		Alopecia, pigmentáció
	Gyakori		Bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés
	Ritka		Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, irradiációs „recall” dermatitis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem ismert		Infertilitás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori		Gyengeség, fáradtság
	Gyakori		Extravazáció*****, phlebitis
	Ritka		Láz
* Beleértve az opportunista fertőzéseket, például a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát. ** Fatális kimenetellel járó myelosuppressio előfordulását jelentették. *** Az anaphylactoid reakciók fatálisak lehetnek. **** A görcsök alkalmanként allergiás reakcióval összefüggésben jelentkeznek. ***** A forgalomba hozatalt követően az extravazációval kapcsolatos szövődmények között előfordult lokális lágyrésztoxicitás, duzzanat, fájdalom, celullitis, és necrosis (bőrnekrózis is).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az alábbi bekezdésekben a mellékhatások incidenciája olyan vizsgálatokból származik, amelyekben az etopozidot önmagában adták (középérték százalékban megadva).

Hematológiai toxicitás

Az etopozid adását követően fatális kimenetellel járó myelosuppressiót jelentettek (lásd 4.4 pont). A myelosuppressio a leggyakoribb dózislimitáló tényező. A csontvelő általában 20 nap alatt teljesen regenerálódik, és kumulatív toxicitást nem észleltek. A granulocyta- és thrombocytaszám nadír általában az etopozid adása után 10–14 nappal jelentkezik, az alkalmazás módjától és a kezelési protokolltól függően. A nadír korábban jelentkezik intravénás adás esetén, mint per os adagolást követően. Leukopeniát 60–91%-ban és súlyos leukopeniát (kevesebb mint 1000 sejt/mm³) 7–17%-ban figyeltek meg etopozid/etopozid-foszfát adása esetén. Thrombocytopenia a betegek 23%-ánál, súlyos thrombocytopenia (kevesebb mint 50 000 sejt/mm³) a betegek 9%-ánál fordult elő etopozid adása esetén. Az etopoziddal kezelt neutropeniás betegeknél a láz és az infekció előfordulása is nagyon gyakori volt. Vérzésről is beszámoltak.

Gasztrointesztinális toxicitás

Az etopozid fő gastrointestinalis toxicitását a hányinger és hányás jelentik, melyek általában antiemetikus szerrel jól kezelhetőek.

Alopecia

Néha akár teljes kopaszságig progrediáló, reverzibilis alopeciát az etopoziddal kezelt betegek 44%-nál figyeltek meg.

Hypotonia

Etopoziddal kezelt betegeknél gyors intravénás adást követően átmeneti hypotoniát figyeltek meg, és ez nem volt összefüggésben cardialis toxicitással vagy EKG-változásokkal. A hypotonia általában jól reagál az etopozid infúzió leállítására és/vagy a szükség szerinti egyéb szupportív kezelésre. Az infúzió újraindításakor lassabb beadási sebességet kell alkalmazni. Elhúzódó hypotoniát nem észleltek.

Hypertonia

Az etopoziddal végzett klinikai vizsgálatokban hypertoniás epizódokat észleltek. Ha az etopozidot kapó betegnél klinikailag szignifikáns hypertonia jelentkezik, a megfelelő szupportív kezelést el kell kezdeni.

Túlérzékenység

Anaphylactoid reakciók előfordulását az etopozid intravénás adása alatt vagy az után azonnal észlelték. Bizonytalan, hogy milyen szerepet játszik az anaphylactoid reakciók kialakulásában az infúzió koncentrációja vagy sebessége. A vérnyomás általában az infúzió leállítását követően néhány órán belül normalizálódik. Anaphylactoid reakció az etopozid első adagja során is jelentkezhet.

Anaphylactoid reakcióról (lásd 4.4 pont), amelynek tünetei hidegrázás, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe, diaphoresis, láz, pruritus, hypertonia vagy hypotonia, syncope, hányinger és hányás, az etopoziddal kezelt betegek 3%‑ánál számoltak be. Arcpír kialakulását a betegek 2%‑ánál, míg bőrkiütést a betegek 3%‑ánál jelentettek. Ezek a reakciók gyorsan reagálnak az infúzió adagolásának abbahagyására, és szükség esetén a presszorszerek, kortikoszteroidok, antihisztaminok vagy volumenpótló adására.

Etopozid adása során bronchospasmussal járó, akut, fatális reakciókat jelentettek. Az infúzió abbahagyását követően apnoét figyeltek meg a légzés spontán újraindulásával együtt.

Anyagcsere szövődmények

Tumorlízis-szindróma (néha fatális kimenetellel) előfordulásáról számoltak be az etopozid más kemoterápiás szerrel történő együttadását követően (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők esetében várhatóan hasonló lesz a felnőtteknél tapasztalthoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A 3 napon keresztül intravénásan adott 2,4-3,5 g/m² összdózisok súlyos nyálkahártya-gyulladást és csontvelő-toxicitást eredményeztek. A javasoltnál nagyobb dózisú etopozidot kapó betegeknél jelentették metabolikus acidózis és súlyos májtoxicitás előfordulását. Hasonló toxicitás várható a per os készítménynél is. Az etopozidnak nincs specifikus antidotuma. Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni, és a beteget szorosan monitorozni kell. Az etopozid és metabolitjai nem dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Citosztatikumok, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények; podofillotoxin-származékok, ATC-kód: L01C B01

Hatásmechanizmus

Az etopozid fő hatását az emlős sejtekben valószínűleg a sejtciklus késői S és a korai G₂ fázisában fejti ki. Két dózisfüggő választ figyeltek meg: Magas koncentrációknál (10 mikrogramm/ml vagy több) a mitózisba lépő sejtek lízisét mutatták ki, alacsony koncentrációknál (0,3‑10 mikrogramm/ml) gátlódik a sejtek profázisba lépése. Az etopozid nem befolyásolja a mikrotubulusok összekapcsolódását. Az etopozid predomináns makromolekuláris hatása a DNS-szálak kettős kötésének szétválasztása, ami a DNS-topoizomeráz II-vel való interakcióján vagy a szabadgyökképződésen alapul. Kimutatták, hogy az etopozid csirke fibroblastban a metafázisban leállítja a sejtosztódást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás infúzió vagy a per os kapszula bevételét követően a C_max- és az AUC-értékek magas egyénen belüli és egyének közötti variabilitást mutattak.

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogatok átlagértéke 18–29 liter. Az etopozid kevéssé jut be a liquorba. In vitro az etopozid jelentős mértékben (97%) kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Az etopozid fehérjekötődési aránya közvetlenül korrelál a daganatos betegek és az egészséges önkéntesek szérum albuminszintjével (lásd 4.4 pont). Az etopozid szabad (fehérjéhez nem kötött) frakciója daganatos betegeknél szignifikánsan korrelál a bilirubinszinttel.

Biotranszformáció

Gyermekek és serdülők, illetve felnőttek vizeletében kimutatták a laktongyűrű felhasadásával keletkező hidroxisav metabolit [4’‑dimetil‑epipodofillinsav‑9‑(4,6‑0‑etilidén‑béta‑D‑glükopiranozid)] jelenlétét. Ez a humán plazmában is jelen van, feltehetően transz‑izomerként. Az etopozid glükuronid és/vagy szulfát konjugátumai is kiválasztódnak a vizelettel. Továbbá a CYP450 3A4 izoenzim útvonalon keresztül bekövetkezik a dimetoxifenol gyűrű O‑demetilezése, és a megfelelő katekolszármazék kialakulása.

Elimináció

Intravénás alkalmazás esetén az etopozid eloszlása leginkább bifázisos folyamatként írható le, amelyben az eloszlási felezési idő kb 1,5 óra, míg a terminális eliminációs felezési idő 4–11 óra közötti. A teljestest-clearance-értékek 33–48 ml/perc vagy 16–36 ml/perc/m³ közöttiek, és a terminális felezési időhöz hasonlóan a 100‑600 mg/m² közötti tartományban függetlenek a dózistól. A ¹⁴C‑etopozid (100–124 mg/m²) intravénás alkalmazását követően 120 óra múlva a vizeletben kimutatható radioaktivitás a dózis 56%‑a volt, amelyből 45% etopozidként választódott ki, a székletben kimutatható radioaktivitás pedig a dózis 44%‑át tette ki.

Linaritás/nem‑linearitás

A teljestest-clearance-értékek és a teminális eliminációs felezési idő 100–600 mg/m³ adagok között dózisfüggetlenek. Ugyanezen dózistartományban a plazmakoncentrácó vs. idő görbe alatti terület- (AUC) és a maximális plazmakoncentráció- (C_max) értékek lineárisan emelkednek a dózis arányában.

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő, etopozidot kapó betegek esetében a teljestest-clearance csökken, az AUC‑érték nő, és magasabb az egyensúlyi megoszlási térfogat (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Májműködési zavarban szenvedő felnőtt, daganatos betegek esetében nem csökken az etopozid teljestest‑clearance-e.

Idősek

Bár megfigyeltek csekély különbséget a farmakokinetikai paraméterekben a 65 éves és fiatalabb, illetve a 65 évesnél idősebb betegek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a dózis kb. 55%‑a 24 óra alatt etopozidként választódik ki a vizelettel. Az etopozid átlagos vese-clearance értéke 7–10 ml/per/m³, vagyis a teljestest-clearance 35%-a a 80–600 mg/m² dózistartományban. Az etopozid ezáltal mind renális, mind extrarenális folyamatok (pl. metabolizmus, biliáris kiválasztódás) révén ürül ki a szervezetből. Gyermekeknél és serdülőknél nem ismeretes a vesebetegség hatása a plazma etopozid-clearance-re. Gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett SGPT-szintek összefüggésben vannak a csökkent teljestest-clearance‑szel. A korábbi ciszplatin-kezelés gyermekek és serdülők körében szintén csökkentheti az etopozid teljestest‑clearance‑értékét.

Gyermekeknél és serdülőknél fordított összefüggést mutattak ki a plazma albuminszintek és az etopozid vese-clearance között.

Nem

Bár megfigyeltek csekély farmakokinetikai különbségeket a nemek között, ezek nem tekinthetők klinikailag jelentős mértékűnek.

Gyógyszerkölcsönhatások

Egy vizsgálatban, amelyben más terápiás szerek ¹⁴C‑etopozid in vitro plazmafehérje-kötődésre gyakorolt hatását tanulmányozták, csak a fenilbutazon, a nátrium‑szalicilát és az acetilszalicilsav szorította ki az etopozidot a plazmafehérje‑kötődésből az általában in vivo elért koncentrációtartományban (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás

Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg patkányoknál és egereknél, míg a kutyáknál a máj- és a vesefunkciók enyhe fokú, reverzibilis romlása jelentkezett. A többszörös dózis (mg/m² dózisok alapján) a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinttel kapcsolatos preklinikai vizsgálatok eredménye szerint körülbelül > 0,05-szoros volt a legmagasabb klinikai dózishoz képest. Az emberhez képest a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajok sokkal érzékenyebbek voltak a citosztatikumokkal szemben. Patkányoknál hereatrófiáról, a spermatogenesis leállításáról és növekedésbeli visszamaradásról számoltak be.

Mutagenitás

Az etopozid mutagén az emlős sejtekben.

Reprodukciós toxicitás

Állatkísérletekben az etopozidhoz dózisfüggő embriotoxicitás és teratogén hatások társultak.

Karcinogenitási potenciál

Hatásmechanizmusa alapján az etopozidot emberben potenciálisan karcinogénnek kell tekinteni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

makrogol 300;

poliszorbát 80 (E433);

benzil-alkohol (E1519);

vízmentes etanol;

vízmentes citromsav (E 330).

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Akril vagy ABS polimer műanyag eszközök eltörnek, ha hígítatlan etopoziddal használják. Ezt a hatást az utasításoknak megfelelően hígított etopozid oldatos infúzióhoz való koncentrátum esetén nem figyelték meg.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Eredeti csomagolásban

2 év

Hígítás után

A 0,2 mg/ml vagy 0,4 mg/ml koncentrációjú hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan 24 óráig őrzi meg 15 °C és 25 °C között tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 15 °C és 25 °C között tárolva általában nem haladhatja meg a 12 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A hígított gyógyszer nem tárolható hűtőszekrényeben (2 °C–8 °C), mivel ez kicsapódást okozhat.

Amennyiben a kicsapódás bármilyen jele észlelhető, a gyógyszert nem szabad felhasználni.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Lepattintható, 20 mm-es alumínium kupakkal (zöld, kék, piros és sárga) és 20 mm-es brómbutil gumidugóval lezárt 5, 10, 30 és 50 ml-es, színtelen, átlátszó I-es típusú injekciós üveg és dobozban.

Kiszerelések: Az Etoposide Kabi 1×5 ml, 1×10 ml, 1×25 ml és 1×50 ml-es kiszerelésekben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az Etoposide Kabi közvetlenül felhasználás előtt 50 mg/ml (5%) dextróz- vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldattal 0,2–0,4 mg/ml koncentrációra hígítandó. Ennél nagyobb koncentráció esetén az etopozid kicsapódhat.

Amennyiben a kicsapódás bármilyen jele észlelhető, az oldatot nem szabad felhasználni. Az Etoposide Kabit NEM SZABAD GYORS INTRAVÉNÁS INJEKCIÓBAN ADNI!

A hulladékmegsemmisítés és biztonsági információk tekintetében a citotoxikus vegyületek biztonságos kezelésére vonatkozó irányelveket kell követni. Kerülni kell minden érintkezést az oldattal. Az elkészítésnek és hígításnak szigorúan aszeptikus munkamódszerrel kell történnie, a biztonsági intézkedéseknek magukban kell foglalniuk a kesztyű, maszk, védőszemüveg és védőöltözet viselését. Függőleges áramlással zárt lamináris sátrak használata javasolt.

Az alkalmazás alatt kesztyűt kell viselni. Terhes nők nem dolgozhatnak citotoxikus szerrel. A hulladékmegsemmisítés során a hatóanyag citotoxicitását figyelembe kell venni.

Ha az etopozid bőrre, nyálkahártyára vagy szembe kerül, azonnal alaposan le kell öblíteni bő vízzel. A bőrfelület tisztítására lehet szappant használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (két kereszt)

Osztályozás: II/3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22943/01 5 ml injekciós üveg

OGYI-T-22943/02 10 ml injekciós üveg

OGYI-T-22943/03 25 ml injekciós üveg

OGYI-T-22943/04 50 ml injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 5.