ETOPRO 200 mg filmtabletta betegtájékoztató

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Etopro 25 mg filmtabletta

Etopro 50 mg filmtabletta

Etopro 100 mg filmtabletta

Etopro 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Etopro 25 mg filmtabletta

25 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként.

Etopro 50 mg filmtabletta

50 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként.

Etopro 100 mg filmtabletta

100 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként.

Etopro 200 mg filmtabletta

200 mg topiramátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Etopro 25 mg filmtabletta: 0,4 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Etopro 50 mg filmtabletta: 0,4 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Etopro 100 mg filmtabletta: 0,05 mg Sunset yellow FCF (E110)-t tartalmaz filmtablettánként.

Etopro 200 mg filmtabletta: 3,2 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Etopro 25 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

Etopro 50 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

Etopro 100 mg filmtabletta: narancssárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

Etopro 200 mg filmtabletta: rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek, serdülők és 6 évesnél idősebb gyermekek másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális epilepsziás rohamainak és elsődleges generalizált tónusos-klónusos rohamainak monoterápiája.

2 éves vagy idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális epilepsziás rohamainak vagy elsődleges generalizált tónusos-klónusos rohamainak adjuváns kezelése és Lennox-Gastaut szindrómával társuló rohamok kezelése.

A topiramát felnőttek migrénes fejfájásának megelőzésére javasolt, a lehetséges, alternatív, terápiás megoldások gondos mérlegelését követően. A topiramát akut kezelésre nem ajánlott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kezelést alacsony adaggal ajánlott kezdeni, majd a hatásos dózisig titrálni. Az adagot és a beállítás sebességét a klinikai válasznak megfelelően kell kiválasztani.

Az Etopro terápia megfelelő beállításához nem szükséges a topiramát plazmakoncentráció ellenőrzése. Ritkán, ha a topiramátot fenitoinhoz adják, a megfelelő klinikai hatás eléréséhez szükség lehet a fenitoin dózisának módosítására. Fenitoin és karbamazepin hozzáadása vagy megvonása az adjuváns topiramát terápiához, az Etopro dózisának módosítását teheti szükségessé.

Azon betegeknél, akiknek kórtörténetében rohamok vagy epilepszia volt vagy nem volt, az antiepileptikumokat (AED-k)– beleértve a topiramátot – fokozatosan kell megvonni a rohamok vagy a fokozódó rohamsűrűség kockázatának csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a napi adagokat hetente 50‑100 mg‑mal csökkentették epilepsziás felnőtteknél, míg 25‑50 mg‑mal azoknál a felnőtteknél, akik legfeljebb 100 mg/nap adagban kapták a topiramátot migrén profilaxisként. Gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a topiramátot fokozatosan, 2‑8 hét alatt vonták el.

Epilepszia monoterápia

Általános

Topiramát monoterápiára való átállítás esetén az egyidejűleg adott antiepileptikum elvonásakor figyelembe kell venni ennek esetleges hatását a roham kontrollra. Ha csak biztonságossági megfontolások nem indokolják az egyidejűleg adott antiepileptikum azonnali megvonását, az egyidejűleg adott antiepileptikum adag megközelítőleg egyharmadával történő fokozatos, kéthetenkénti csökkentés ajánlott.

Ha enziminduktor gyógyszereket vonnak meg, a topiramát szintek emelkedni fognak. Klinikailag indokolt esetben szükség lehet az Etopro (topiramát) adagolásának csökkentésére.

Felnőttek

Az adagot és a beállítást a klinikai válasz alapján kell meghatározni. A beállítást 25 mg‑os adaggal kell kezdeni esténként, egy héten át. Ezután az adagolást emelni kell 1 vagy 2 hetenként napi 25  vagy 50 mg-os lépésenként, két részre osztott adagokban alkalmazva. Ha a beteg nem képes tolerálni a beállítási sémát, kisebb lépéseket vagy a lépések között hosszabb időszakokat lehet alkalmazni.

Felnőtteknél az ajánlott kezdeti, céldózis topiramát monoterápiában 100 –200 mg/nap, két részre osztva. Az ajánlott maximális napi adag 500 mg, két részre osztva. Néhány, az epilepszia refrakter formájában szenvedő beteg tolerálta az 1000 mg/nap dózisú topiramát monoterápiát is. Ezek az adagolási ajánlások minden felnőttre vonatkoznak - beleértve az időskorúakat is -, amennyiben egyidejűleg vesebetegség nem áll fenn.

Gyermekek (6 évesnél idősebb gyermekek) és serdülők

Gyermekeknél az adagot és a beállítás ütemét a klinikai válasz alapján kell meghatározni. 6 évesnél idősebb gyermekek kezelését 0,5‑1 mg/ttkg‑mal kell kezdeni esténként, egy héten át. Ezután az adagot emelni kell 1 vagy 2 hetenként 0,5‑1 mg/ttkg/nap-os lépésekben, két részre osztott adagokban alkalmazva. Ha a gyermek nem képes tolerálni a beállítási sémát, kisebb lépéseket vagy a lépések között hosszabb időszakokat lehet alkalmazni.

6 évesnél idősebb gyermekeknél az ajánlott kezdeti cél dózistartomány topiramát monoterápiában 100 mg/nap a klinikai választól függően (6‑16 éves gyermekeknél ez kb. 2,0 mg/ttkg/nap).

Epilepszia adjuváns terápia (parciális rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül, elsődleges generalizált tónusos-klónusos rohamok vagy Lennox-Gastaut szindrómával társult rohamok)

Felnőttek

A kezelést egy hétig, esténként adott 25‑50 mg‑mal kell kezdeni. Beszámoltak alacsonyabb kezdő adagok alkalmazásáról, de célzott vizsgálatokat nem végeztek. Ezt követően heti vagy kéthetenkénti időközökben az adagot napi 25‑50 mg-mal kell emelni, és két részletben bevenni. Néhány betegnél eredményes lehet a napi egyszeri adagolás is.

Klinikai vizsgálatok során alkalmazott adjuváns terápiában 200 mg volt a legalacsonyabb hatásos dózis. A szokásos napi adag 200‑400 mg két részre osztva.

Ezek az adagolási ajánlások minden felnőttre vonatkoznak – beleértve az időskorúakat is – amennyiben egyidejűleg vesebetegség nem áll fenn (lásd 4.4 pont).

Gyermekek (2 éves és idősebb gyermekek) és serdülők

Az Etopro (topiramát) adjuváns terápiára ajánlott napi teljes adagja megközelítőleg 5‑9 mg/ttkg/nap két részre osztva. A beállítást az első héten esténként adott 25 mg‑mal (vagy kevesebbel, az 1‑3 mg/ttkg/nap‑os dózistartomány alapján) kell kezdeni. Ezután az adagolást hetente vagy kéthetente 1‑3 mg/ttkg/nap‑os lépésekben (két részre osztva alkalmazva) az optimális klinikai válasz eléréséig kell emelni.

Legfeljebb 30 mg/ttkg/nap‑os napi adagokat vizsgáltak és azok általában jól tolerálhatók voltak.

Migrén

Felnőttek

A topiramát ajánlott napi összadagja migrénes fejfájás megelőzésére 100 mg/nap, két részletben alkalmazva. A beállítást egy héten át esti 25 mg‑mal kell kezdeni. Az adagolást ezután hetenként 25 mg/nap‑os lépésekben kell emelni. Ha a beteg nem képes tolerálni a beállítási sémát, a dózismódosítások között hosszabb időszakot lehet alkalmazni.

Néhány beteg számára 50 mg‑os napi összadag előnyös lehet. Legfeljebb 200 mg‑os napi összadagot is kaptak betegek. Ez az adag néhány betegnek előnyös lehet, de elővigyázatosság ajánlatos a mellékhatások emelkedő gyakorisága miatt.

Fogamzóképes korú leány gyermekek, serdülők és nők

A topiramát‑kezelést az epilepszia és a migrén kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Fogamzóképes korú leány gyermekeknél, serdülőknél és nőknél mérlegelni kell az alternatív terápiás lehetőségek alkalmazását. A topiramát‑kezelés szükségességét ezekben a betegcsoportokban legalább évente ismételten felül kell vizsgálni (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A topiramát nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél migrén kezelésére vagy megelőzésére, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt.

Az Etopro általános adagolási ajánlásai különleges betegcsoportoknak

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance CL_CR ≤ 70 ml/perc) a topiramátot elővigyázatosan kell alkalmazni, mivel a topiramát plazma és vese-clearance‑e csökkent. Igazolt vesekárosodásban szenvedő egyéneknél az egyes dózisok után az egyensúlyi állapot eléréséhez hosszabb időre lehet szükség. A szokásos kezdő és fenntartó adag fele javasolt (lásd 5.2 pont).

Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a topiramát hemodializálható, a hemodialízis kezelési napokon megközelítőleg a napi adag felének megfelelő topiramát kiegészítő adagot kell alkalmazni. A kiegészítő adagot két részre osztva, a hemodialízis kezelés megkezdése előtt és befejezése után kell adni. A kiegészítő adag nagysága az alkalmazott hemodializáló berendezés tulajdonságainak függvényében változhat (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A csökkent topiramát clearance miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni.

Idősek

Idős betegeknél nincs szükség adagmódosításra, amennyiben a vesefunkció ép.

Az alkalmazás módja

Az Etopro filmtabletták formájában elérhető, szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettákat nem szabad széttörni.

A topiramát étkezéstől függetlenül bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Migrén profilaxis:

• terhességben (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• nagyon hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korú nőknél (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).

Epilepszia:

• terhességben, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• nagyon hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korú nőknél. Ez alól csak az a nő kivétel, akinek nincs megfelelő alternatíva, de terhességet tervez, és akit teljeskörűen tájékoztattak a topiramát terhesség alatti alkalmazásának kockázatairól (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Olyan esetekben, amikor a topiramát gyors megvonása orvosi indokból szükséges, megfelelő monitorozás ajánlott (lásd a 4.2 pontban).

Mint más antiepileptikumok esetén is, a topiramát alkalmazásakor néhány beteg a rohamgyakoriság növekedését vagy új típusú rohamok megjelenését tapasztalhatja. Ezek a jelenségek túladagolásnak, az egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok plazmakoncentrációi csökkenésének, a betegség súlyosbodásának vagy egy paradox hatásnak lehetnek a következményei.

Topiramát használatakor a megfelelő hidrálás nagyon fontos. Hidrálással csökkenthető a nephrolithiasis kockázata (lásd alább). A megfelelő hidrálás olyan tevékenységek előtt és alatt, mint pl. testmozgás vagy magas hőmérsékletű helyen való tartózkodás, csökkentheti a hővel összefüggő mellékhatások kockázatát (lásd 4.8 pont).

Oligohydrosis

A topiramát használata során oligohydrosis-ról (verejtékezés csökkenése) számoltak be. Csökkent verejtékezés és a hyperthermia (testhőmérséklet emelkedése) jelentkezhet, különösképpen fiatal gyermekek esetében, ha magas környezeti hőmérsékletnek vannak kitéve.

Hangulati zavarok/depresszió

Hangulati zavarok és depresszió fokozott előfordulását figyelték meg topiramát‑kezelés alatt.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok

Számos indikációban antiepileptikumokkal kezelt betegek öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. Antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok meta‑analízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kissé megnövekedett kockázatát mutatta. E kockázat mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki megnövekedett kockázat lehetőségét topiramát esetén.

Kettős vak klinikai vizsgálatok során topiramáttal kezelt betegeknél (8652 kezelt beteg közül 46) 0,5%‑os gyakorisággal fordultak elő öngyilkossággal kapcsolatos események (öngyilkossággal foglalkozó gondolat, öngyilkossági kísérletek és öngyilkosság), mely megközelítőleg 3‑szor magasabb gyakoriság, mint a placebóval kezelteknél (0,2%, 4045 kezelt beteg közül 8).

A betegeket ezért az öngyilkossági gondolatok és viselkedés jeleire monitorozni kell és megfontolandó a megfelelő kezelés. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell arról, hogy kérjenek orvosi tanácsot öngyilkossági gondolat vagy viselkedés jeleinek felléptekor.

Nephrolithiasis

Néhány betegnél, különösen azoknál, akik hajlamosak vesekövességre, megnőhet a vesekőképződés és a társult jelek és tünetek, mint a vesegörcs, vesetájéki- vagy lágyéki fájdalom, kockázata.

Nephrolithiasis kockázati tényezői közt szerepel korábbi vesekőképződés, a családban előforduló nephrolithiasis és hypercalciuria (lásd alább - Metabolikus acidózis). Ezen kockázati tényezők egyike sem tudja megbízhatóan előre jelezni a topiramát‑kezelés során a kőképződést. Továbbá más, nephrolithiasist okozó gyógyszereket szedő betegek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance CL_CR ≤ 70 ml/perc) a topiramátot elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a topiramát plazma és vese-clearance‑e csökkent. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a specifikus adagolási javaslatot lásd 4.2 pontban.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknek a topiramát elővigyázatosan adandó a topiramát‑clearance esetleges csökkenése miatt.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Topiramátot szedő betegeken másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetcsoportról számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. Szemvizsgálati eredmények között szerepelhet myopia, elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Mydriasis jelentkezhet vagy nem. Ez a tünetcsoport supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami az iris és a lencse előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek rendszerint a topiramát‑kezelés megkezdése utáni első hónapban jelentkeznek. A topiramát okozta másodlagos zárt zugú glaucomáról mind gyermekeknél, mind felnőtteknél beszámoltak, ellentétben a primer zártzugú glaucomával, ami ritka 40 éves életkor alatt. A kezelés a kezelőorvos szerinti lehető leggyorsabb topiramát megvonásból és a szem belnyomásának megfelelő módon történő csökkentéséből áll. Ezek az intézkedések rendszerint eredményeznek szembelnyomás-csökkenést.

Bármilyen eredetű szembelnyomás-fokozódás kezelés hiányában súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet.

Meg kell állapítani, hogy azok a betegek, akiknek kórtörténetében szembetegségek szerepelnek, kezelhetők-e topiramáttal.

Látótér defectusok

A topiramátot kapó betegeknél az emelkedett intraocularis nyomástól független látótér defectusokról számoltak be. A klinikai vizsgálatokban ezeknek az eseményeknek a többsége a topiramát abbahagyása után reverzíbilis volt. Ha a topiramát -kezelés alatt bármikor látótér defectusok jelentkeznek, mérlegelni kell a gyógyszer abbahagyását.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás (non-anion gap), metabolikus acidózis (azaz respiratorikus alkalózis hiányában a normál érték alá csökkent bikarbonátszint kialakulása a vérben) társul a topiramát-kezeléshez. A bikarbonátszint csökkenése a topiramát vese karbo-anhidráz enzimére gyakorolt gátló hatása miatt alakul ki. Általában a bikarbonátszint csökkenése a kezelés korai szakaszában fordul elő, de a kezelés alatt is bármikor felléphet. Ezek a csökkenések rendszerint enyhék vagy közepes fokúak (az átlagos csökkenés 4 mmol/l felnőtteknél 100 mg/nap‑os vagy ennél magasabb adag, gyermekeknél pedig körülbelül 6 mg/kg/nap-os adag alkalmazásakor). Ritkán 10 mmol/l alá csökkent érték is előfordult. Olyan állapotok vagy terápiák, melyek acidózisra prediszponálnak (mint pl. vesebetegség, súlyos légzőrendszeri megbetegedések, status epilepticus, diarrhoea, sebészi beavatkozás, ketogén-étrend vagy bizonyos gyógyszerek) hozzájárulhatnak a topiramát bikarbonát szintet csökkentő hatásához.

A krónikus, kezeletlen metabolikus acidózis növeli a nephrolithiasis és nephrocalcinosis kockázatát és potenciálisan osteopeniához vezethet (lásd fent – nephrolithiasis).

A krónikus metabolikus acidózis gyermekekben csökkentheti a növekedés mértékét. A topiramát hatását a csonttal kapcsolatos szövődményekre szisztematikusan nem vizsgálták sem pediátriai, sem felnőtt betegcsoportban.

Az egyidejű betegségektől függően megfelelő ellenőrző vizsgálatok végzése, beleértve a szérum bikarbonát szintjének ellenőrzését, ajánlott topiramát-kezeléskor. Metabolikus acidózisra jellemző jelek vagy tünetek (pl. Kussmaul-féle mély légzés, dyspnoe, anorexia, hányinger, hányás, túlzott fáradtság, tachycardia vagy arrhythmia) észlelésekor javasolt a szérum-bikarbonát szint mérése. Ha metabolikus acidózis kialakul és fennmarad, fontolóra kell venni a topiramát adagjának csökkentését vagy adásának megszüntetését (a fokozatos adagcsökkentést alkalmazva).

A topiramátot elővigyázatosan kell használni olyan betegeknél, akiknek állapota vagy kezelései kockázati tényezőt jelentenek metabolikus acidózis kialakulása szempontjából.

Kognitív funkciók csökkenése

Kognitív hanyatlás az epilepsziában szenvedő betegeknél több faktoros tényező, mely kialakulhat az alapbetegség fennállása miatt, az epilepszia vagy az antiepileptikus kezelés következményeként. Az irodalmi adatok alapján a topiramát terápiában részesülő felnőtteknél előfordulhat a kognitív funkciók romlása, mely maga után vonja az adagolás csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Topiramáttal kezelt gyermekek esetében a kognitív funkciókra kapott eredmények nem elégségesek, ennek értelmében még tisztázásra várnak.

Hyperammonaemia és encephalopathia

Topiramát‑kezelés kapcsán hyperammonaemiás eseteket jelentettek encephalopathiával vagy anélkül (lásd 4.8 pont). A topiramáttal összefüggő hyperammonaemia kockázata dózisfüggőnek tűnik. Gyakrabban jelentettek hyperammonaemiás eseteket, amikor a topiramátot valproinsavval használták egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan módon letargia alakul ki vagy a mentális státusz változásai topiramát‑monoterápiához vagy kiegészítő‑terápiához társulnak, javasolt a hyperammonaemiás encephalopathia lehetőségét megfontolni és ammónia‑szintet mérni.

Táplálkozás-kiegészítés

Néhány beteg súlycsökkenést tapasztalhat topiramát‑kezelés alatt. Topiramát kezelés alatt ajánlott a betegek súlyvesztésének ellenőrzése. Ha a topiramát szedése közben a betegnél súlycsökkenés lép fel, meg lehet fontolni étrendi kiegészítést vagy fokozott táplálékbevitelt.

Terhességmegelőzési program

A topiramát terhesség alatti alkalmazása súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat.

Bizonyos adatok a neurológiai fejlődési rendellenességek megemelkedett kockázatára utalnak az in utero topiramát‑expozíciónak kitett gyermekeknél, míg más adatok nem utalnak emelkedett kockázatra (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes korú nők

Fogamzóképes korú nőknél terhességi tesztet kell végezni a topiramát‑kezelés elkezdése előtt.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell értenie a topiramát terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat (lásd 4.3 és 4.6 pont). Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, hogy megbeszéljék az átállást egy alternatív kezelésre a fogamzásgátlás befejezése előtt, és egy szakorvos azonnali felkeresése, ha a nő teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet.

Leány gyermekek és serdülők

A gyógyszert felíró orvosoknak meg kell bizonyosodniuk arról, hogy a topiramátot alkalmazó leány gyermekek és serdülők szülője (szülei)/gondozója (gondozói) érti(k) a szakorvoshoz fordulás szükségességét a leányok első menstruációjának megjelenése esetén. Ezzel egy időben a beteg(ek)et és szülőjét (szüleit)/gondozóját (gondozóit) teljeskörűen informálni kell az in utero topiramát‑expozíció miatti kockázatokról, és a nagyon hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességéről. A topiramát‑kezelés folytatásának szükségességét ismételten felül kell vizsgálni, és alternatív terápiás lehetőségeket is mérlegelni kell.

Ezekre az intézkedésekre vonatkozólag oktatóanyagok állnak rendelkezésre az egészségügyi szakemberek és a betegek (vagy szülők/gondozók) számára. A betegeknek szóló útmutatót át kell adni minden, topiramátot alkalmazó fogamzóképes korú nőnek és a leány gyermekek és serdülők szüleinek/gondozóinak. A betegeknek szóló Betegkártyát az Etopro csomagolása tartalmazza.

Laktóz-intolerancia

Az Etopro 25 mg, 50 mg, és 200mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Sunset Yellow FCF (E110)

Az Etopro 100 mg filmtabletta Sunset Yellow FCF-t tartalmaz (E110), ami allergiás reakciót okozhat.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A topiramát hatása egyéb antiepileptikumokra

Az Etopro egyéb antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, primidon) mellé adva nem befolyásolja azok egyensúlyi plazmakoncentrációját, kivéve egyes betegeket, akiknél a topiramát együttadása fenitoinnal a fenitoin plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Ez valószínűleg egy specifikus enzim polimorf izoformájának (CYP2C19) gátlásából adódik. Következésképpen minden olyan fenitoint szedő betegnél, akinél a toxicitás klinikai jelei és tünetei lépnek fel, a fenitoin szintet monitorozni kell.

Epilepsziás betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a lamotriginhez 100-400 mg/nap-os adagban adott topiramát nem volt hatással a lamotrigin egyensúlyi plazmakoncentrációjára. Továbbá a topiramát egyensúlyi plazmakoncentrációjában sem volt változás a lamotrigin‑kezelés (átlagos dózis 327 mg/nap) alatt vagy annak megvonása után.

A topiramát gátolja a CYP2C19 enzim működését és interferálhat ezen enzim útján metabolizálódó egyéb hatóanyagokkal (pl. diazepám, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Egyéb antiepileptikumok hatása a topiramátra

A fenitoin és a karbamazepin csökkenti a topiramát plazmakoncentrációját. Fenitoin vagy karbamazepin hozzáadása, ill. megvonása a topiramát terápia során szükségessé teheti ez utóbbi dózisának módosítását. Ezt a klinikai hatásig történő titrálással kell elvégezni. Valproinsav hozzáadása vagy elvonása nem okoz klinikailag jelentős változásokat a topiramát plazmakoncentrációjában, és ezért az Etopro adagjának módosítása nem indokolt.

A fenti interakciókat az alábbi táblázat foglalja össze:

Az együttadott antiepileptikum	Az antiepileptikum koncentrációja	Topiramát koncentrációja
Fenitoin	↔**	↓
Karbamazepin (CBZ)	↔	↓
Valproinsav	↔	↔
Lamotrigin	↔	↔
Fenobarbitál	↔	NV
Primidon	↔	NV

= Nincs hatása a plazmakoncentrációra (a változás ≤15%)

** = Plazmakoncentráció növekedés egyes betegeknél

↓ = Plazmakoncentráció csökkenés

NV = Nem vizsgált

Egyéb gyógyszer-interakciók

Digoxin

Egyszeri dózisú vizsgálatban a szérum digoxin plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 12%‑kal csökkent az Etopro egyidejű alkalmazásakor. Ezen megfigyelés klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Ha digoxin terápiában részesülő betegnek Etoprot adnak, vagy megvonják, a rendszeres szérum digoxinszint monitorozásra fokozott figyelmet kell fordítani.

Központi idegrendszeri depresszánsok

A topiramát alkohollal vagy egyéb központi idegrendszeri (CNS) depresszáns gyógyszerekkel történő együttadását klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Nem ajánlott az Etopro alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerekkel együtt alkalmazni.

Orbáncfű (Hypericum perforatum)

Hatásosság csökkenést eredményező csökkent plazmakoncentrációk kockázatát figyelték meg topiramát és orbáncfű együttadásakor. Ezen lehetséges interakció értékelésére klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

Szisztémás hormonális fogamzásgátlók

Farmakokinetikai interakciós vizsgálatban egészséges önkéntesekben, akik 1 mg noretindront és 35 g etinilösztradiolt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlót használtak más gyógyszerek nélkül; 50‑200 mg/nap adagban adva a topiramát az orális fogamzásgátló egyik komponensének átlagos expozíciójában (AUC) sem okozott statisztikailag szignifikáns változásokat. Egy másik vizsgálatban az etinilösztradiol expozíciója statisztikailag szignifikánsan csökkent (sorrendben 18%, ill. 21%, ill. 30%-kal) 200 mg/nap, ill. 400 mg/nap ill. 800 mg/nap topiramát adjuváns alkalmazásakor valproinsavat szedő epilepsziás betegeknél. A topiramát (50‑200 mg/nap adagban egészséges önkénteseknél és 200‑800 mg/nap adagban epilepsziás betegeknél) nem befolyásolta szignifikánsan a noretindron expozícióját a két vizsgálat egyikében sem. Bár 200‑800 mg/nap‑os adagok esetén (epilepsziás betegekben) az etinilösztradiol expozíciójában dózisfüggő csökkenés jelentkezett, 50‑200 mg/nap adagok esetén (egészséges önkéntesekben) nem volt szignifikáns dózisfüggő változás az etinilösztradiol expozíciójában. A megfigyelt változások klinikai jelentősége nem ismert. Azon betegeknél, akik a topiramát mellett kombinációs orális fogamzásgátlót is szednek, a fogamzásgátló hatás csökkenésének és az áttöréses vérzés növekedésének lehetőségét figyelembe kell venni.. Ösztrogén‑tartalmú fogamzásgátlót szedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelezzék, ha menstruációs vérzésük bármilyen módon megváltozik. A fogamzásgátlás hatékonysága áttöréses vérzés hiányában is csökkenhet. A megfigyelt változások klinikai jelentősége nem ismert. Az Etopro‑val egyidejűleg szisztémás hormonális fogamzásgátló készítményeket szedő betegeknél figyelembe kell venni a csökkent fogamzásgátló hatásosság és az áttöréses vérzés megnövekedett kockázatát. A betegeket meg kell kérni, hogy számoljanak be minden szokásos havivérzésükben bekövetkező változásról. A fogamzásgátló hatásosság csökkenhet, még áttöréses vérzés hiányában is. A szisztémás hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek azt kell javasolni, hogy használjanak barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is.

Lítium

Egészséges önkénteseken 200 mg/nap topiramát együttadása során csökkenést (AUC esetén 18%-os) tapasztaltak a lítium szisztémás expozíciójában. Bipoláris megbetegedésben szenvedő betegekben 200 mg/nap adagban adott topiramát a lítium farmakokinetikájára nem gyakorolt hatást, azonban a szisztémás expozíció növekedését (AUC esetén 26%-os) figyelték meg legfeljebb 600 mg/nap topiramát adagok adását követően. Lítium és topiramát együttadása esetén a lítium‑szintet monitorozni kell.

Riszperidon

Gyógyszer-interakciós vizsgálatokban egészséges önkénteseken egyszeri adagolás során és bipoláris zavarban szenvedő betegeken többszöri adagolás során hasonló eredményeket kaptak. Ha a topiramátot emelkedő, 100, 250 és 400 mg/nap-os dózisban együttadták riszperidonnal (1–6 mg/nap-os dózistartományban alkalmazva) csökkent a riszperidon szisztémás expozíciója (az egyensúlyi AUC 250, illetve 400 mg/nap‑os topiramát dózisoknál sorrendben 16, illetve 33%‑kal). Azonban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes aktív rész AUC értékében önmagában adott riszperidon‑kezelés és a topiramáttal való kombinációs kezelés között. Minimális változásokat tapasztaltak a teljes aktív rész (riszperidon + 9-hidroxiriszperidon) farmakokinetikájában, míg a 9‑hidroxiriszperidonéban nem tapasztaltak változást. A teljes aktív riszperidon rész vagy a topiramát szisztémás expozíciójában nem voltak szignifikáns változások. Ha a meglévő riszperidon-kezeléshez (naponta 1‑6 mg) topiramátot adtak, gyakrabban jelentettek nemkívánatos eseményeket, mint a topiramát (naponta 250‑400 mg) hozzáadása előtt (sorrendben 90%, ill. 54%). Amikor a topiramátot a riszperidon-kezeléshez adták, a leggyakrabban jelentett nemkívánatos események az aluszékonyság (az előzőek szerinti sorrendben 27%, ill. 12%), paraesthesia (22%, ill. 0%) és a hányinger (18%, ill. 9%) voltak.

Hidroklorotiazid

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszer-interakciós vizsgálat során a hidroklorotiazid (25 mg 24 óránként) és a topiramát (96 mg 12 óránként) egyensúlyi farmakokinetikáját értékelték önmagában vagy egyidejűleg adva. E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a topiramát C_max értéke 27%-kal míg AUC értéke 29%-kal nőtt, amikor a topiramát mellé hidroklorotiazidot adtak. Ezen változás klinikai jelentősége nem ismert. Ha a topiramát‑kezeléshez hidroklorotiazidot adnak, szükség lehet a topiramát adagjának módosítására. Egyidejűleg adott topiramát nem befolyásolta szignifikánsan a hidroklorotiazid egyensúlyi farmakokinetikáját. Klinikai laboratóriumi vizsgálatok a szérum káliumszint csökkenését mutatták topiramát vagy hidroklorotiazid alkalmazását követően, mely nagyobb volt, ha a hidroklorotiazidot és a topiramátot kombinációban adták.

Metformin

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszer-interakciós vizsgálat során a metformin és a topiramát egyensúlyi farmakokinetikáját értékelték metformint önmagában adva, valamint metformin és topiramát egyidejű adása esetén. Ennek a vizsgálatnak az eredményei jelezték, hogy a metformin átlagos C_max és AUC_0-12h értéke sorrendben 18%‑kal, illetve 25%‑kal nőtt, míg az átlagos CL/F 20%‑kal csökkent, ha a metformint topiramáttal adták együtt. A topiramát nem befolyásolta a metformin t_max értékét. A topiramát metformin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának klinikai jelentősége nem tisztázott. Metforminnal együttadva a topiramát orális plazma clerarance-e úgy tűnik, csökken. A clearence változásának mértéke ismeretlen. A metformin topiramát farmakokinetikájára gyakorolt hatásának klinikai jelentősége nem tisztázott.

Ha metformin terápiában részesülő betegeknek Etoprot adnak vagy megvonják, a cukorbetegség stádiumának megfelelő kontrollálása érdekében a rendszeres ellenőrzésre különös gondot kell fordítani.

Pioglitazon

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszer-interakciós vizsgálat során a topiramát és a pioglitazon egyensúlyi farmakokinetikáját értékelték, önmagukban adva ill. együttadás esetén. A pioglitazon AUC_τ,ss értéke 15%‑kal csökkent, C_max,ss érték változást nem észleltek. Ez a megfigyelés statisztikailag nem volt szignifikáns. Továbbá megfigyelték, hogy az aktív hidroxi-metabolit C_max,ss és AUC_τ,ss értéke sorrendben 13% ill. 16%‑kal, az aktív keto-metabolitnak mind a C_max,ss, mind az AUC_τ,ss értéke 60%‑kal csökkent. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. A diabetes állapotának megfelelő kontrollálása érdekében a betegek rendszeres ellenőrzésére különös gondot kell fordítani, ha Etoprot adnak pioglitazon terápiához vagy pioglitazont topiramát terápiához.

Glibenklamid

2-es típusú diabetesben szenvedő betegeken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálat során a glibenklamid egyensúlyi farmakokinetikáját értékelték, a glibenklamidot önmagában adva (5 mg/nap) ill. topiramáttal (150 mg/nap) együttadva. Topiramát‑kezelés során a glibenklamid AUC₂₄ 25%‑kal csökkent. Az aktív metabolitok, a 4-transz-hidroxigliburid (M1) és a 3-cisz-hidroxigliburid (M2) szisztémás expozíciója is csökkent, sorrendben 13%‑kal ill. 15%‑kal. Az egyidejűleg adott glibenklamid nem befolyásolta a topiramát egyensúlyi farmakokinetikáját.

A cukorbetegség állapotának megfelelő kontrollálása érdekében a betegek rendszeres ellenőrzésére különös gondot kell fordítani, ha topiramátot adnak glibenklamid terápiához vagy glibenklamidot topiramát terápiához.

Az interakciók egyéb formái

Nephrolithiasisra hajlamosító készítmények

Az Etopro fokozhatja a nephrolithiasis kockázatát, ha vesekőképződésre hajlamosító egyéb szerekkel együtt alkalmazzák. A topiramát terápia alatt ezen szerek alkalmazása kerülendő, mert együttadásuk olyan fiziológiás környezetet teremthet, ami a vesekőképződés kockázatát növeli.

Valproinsav

Topiramát és valproinsav együttadása hyperammonaemiával társult encephalopathiával vagy anélkül azokban a betegekben, akik a készítményeket önmagukban tolerálták. A legtöbb esetben a tünetek és jelek enyhültek, ha az egyik gyógyszer alkalmazását megszüntették (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezt a mellékhatást nem farmakokinetikai interakció okozza. Topiramát és valproinsav együttadásánál a topiramáttal történő kezelés megkezdése vagy napi adag emelése után a következő mellékhatások jelentkeztek: hypothermiát figyeltek meg (mely a testhőmérséklet nem szándékos csökkenését jelenti 35°C alá) a topiramát és valproinsav együttadása során, mely hyperammonaemiával vagy ennek hiányával társult.

Warfarin

Csökkent protrombin idő / nemzetközi normalizált arány (PT / INR) számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél topiramát terápiát warfarinnal kombinálták. Ezért az INR-t gondosan kell ellenőrizni a topiramáttal és warfarinnal egyidejűleg kezelt betegeknél.

További farmakokinetikai interakciós vizsgálatok

Klinikai vizsgálatokat végeztek a topiramát és egyéb szerek között esetleg fellépő farmakokinetikai interakciók értékelésére. A C_max-ban vagy az AUC-ban történő változások interakcióra utalnak, amelynek összefoglalása az alábbiakban található. A második oszlopban (együtt adott gyógyszer koncentráció) láthatjuk, mi történik azzal az együtt adott gyógyszer koncentrációval, amely az első oszlopban szerepel, ha topiramátot adunk. A harmadik oszlopban (topiramát koncentráció) láthatjuk, hogyan változik a topiramát koncentrációja az első oszlopban található gyógyszer együtt adása esetén.

További klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatok eredményeinek összefoglalása

Együttadott gyógyszer	Együttadott gyógyszer koncentrációjaa	Topiramát koncentrációa
Amitriptilin	↔ nortriptilin metabolit Cmax és AUC értéke 20%-kal nő	NV
Dihidroergotamin (szájon át történő és szubkután alkalmazás)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31%-kal nő a redukált metabolit AUC értéke	NV
Propranolol	↔ 4-OH-propranolol Cmax értéke 17%-kal nő (topiramát 50 mg 12 óránként)	Cmax 9% és 16%-kal, AUC 9%- és 17%-kal nő (sorrendben 40, illetve 80 mg propranolol 12 óránként)
Szumatriptán (szájon át történő és szubkután alkalmazás)	↔	NV
Pizotifén	↔	↔
Diltiazem	Diltiazem és a DEA AUC értéke 18%-kal csökken, DEM esetén ↔*	AUC 20%-kal nő
Venlafaxin	↔	↔
Flunarizin	AUC 16%-kal nő (topiramát 50 mg 12 óránként)b	↔

^a az átlagos C_max vagy AUC % értékek változásai monoterápiához viszonyítva

↔ = nincs hatással az alapvegyület C_max és AUC értékére (≤15%-os változás)

NV = nem vizsgálták

*DEA = dezacetil-diltiazem, DEM = N-demetil-diltiazem

^b a flunarizint önmagában szedő egyénekben a flunarizin AUC értéke 14%-kal nőtt. Az expozíció növekedése valószínűleg az egyensúlyi állapot elérése során kialakult akkumulációnak tulajdonítható.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az epilepsziával és az epilepsziaellenes gyógyszerekkel általánosságban összefüggő kockázat.

Mind a görcsrohamok, mind az antiepileptikus kezelés magzatra gyakorolt potenciális kockázataira vonatkozóan szakorvosnak kell tanácsot adnia a fogamzóképes korú nőknek, és különösen a terhességet tervező nőknek és a terhes nőknek. Az epilepsziaellenes gyógyszeres kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, amikor egy nő terhességet tervez. Az epilepszia miatt kezelt nőknél az epilepsziaellenes gyógyszeres kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, mivel ez áttöréses görcsrohamokhoz vezethet, aminek súlyos következményei lehetnek a nőre és a magzatra nézve. Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel a több epilepsziaellenes gyógyszeres kezelés, az egyidejűleg adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett fejlődési rendellenességek magasabb kockázatával járhat, mint a monoterápia.

A topiramáttal összefüggő kockázat

A topiramát teratogén egereknél, patkányoknál és nyulaknál (lásd 5.3 pont). Patkányoknál a topiramát átjut a placentáris barrieren.

Embereknél a topiramát átjut a placentán, és hasonló koncentrációkról számoltak be a köldökzsinórvérben és az anyai vérben.

A terhességi nyilvántartásokból származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a topiramát monoterápia in utero kitett csecsemőknél:

Súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat

• Az első trimeszterben történt expozíciót követően emelkedett a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázata (különösen az ajak‑/szájpadhasadék, hypospadiasis, valamint a különböző szervrendszereket érintő anomáliák). A topiramát monoterápiára vonatkozólag az Észak-Amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Nyilvántartás (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) adatai a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek megközelítőleg 3‑szor nagyobb prevalenciáját mutatták (4,3%), mint az antiepileptikumokat nem szedő referenciacsoport esetén (1,4%). Egy, a skandináv országokban végezett megfigyeléses, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálat adatai azt mutatták, hogy 2–3‑szor nagyobb a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek prevalenciája (akár 9,5 %), mint az epilepsziaellenes gyógyszereket nem szedő, referencia csoportban (3,0%). Emellett egyéb vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az epilepszia elleni gyógyszeres kombinált kezelés alkalmazásával járó teratogén hatások kockázata a monoterápiához képest emelkedett. A kockázat dózisfüggőnek bizonyult; hatásokat minden dózis mellett megfigyeltek. Úgy tűnik, az olyan, topiramáttal kezelt nőknél, akiknek veleszületett fejlődési rendellenességgel született gyermeke, a későbbi terhességekben megnő a rendellenességek kockázata topiramát‑expozíció esetén.

• Magasabb az alacsony születési súly (<2500 gramm) prevalenciája, mint a referencia csoportban.

• A gesztációs korhoz képest kis születési súly (SGA – small for gestational age; meghatározása szerint a gesztációs korhoz képest a születési súly a 10. percentilis alatt van, nemenként stratifikálva) prevalenciája emelkedett. Az Észak‑Amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Nyilvántartás adatai alapján a gesztációs korhoz képest kis születési súly kockázata a topiramátot kapó nők gyermekeinél 18% volt, szemben az antiepileptikumot nem kapó, epilepsziában nem szenvedő nők gyermekeinél tapasztalt 5%-kal. A gesztációs korhoz képest kis születési súly hosszú távú következményei nem voltak meghatározhatók.

Neurológiai fejlődési rendellenességek

• Két megfigyeléses, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálatban, amelyeket nagyrészt ugyanazon, a skandináv országokból származó adatállományon végeztek, az adatok arra utalnak, hogy 2–3‑szor nagyobb az autizmus spektrum zavar, az értelmi fogyatékosság vagy a figyelemhiányos hiperaktivitás‑zavar (ADHD) prevalenciája a közel 300, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát‑expozíciónak kitett gyermekénél, mint azoknál a gyermekeknél, akiknél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket. A harmadik, Egyesült Államokból származó megfigyeléses kohorsz vizsgálat nem utalt ezeknek kórképeknek a megnövekedett kumulatív incidenciájára 8 éves korig a megközelítőleg 1000, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát‑expozíciónak kitett gyermekénél, összehasonlítva azokkal a gyermekekkel, akikél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket.

Epilepszia indikáció

• A topiramát ellenjavallt terhességben, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.4 pont).

• A nőket teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell érteniük a topiramát terhesség alatti alkalmazásának kockázatait. Ebbe beletartozik a nem megfelelően kezelt epilepszia terhességre gyakorolt kockázatainak megbeszélése.

• Ha egy nő terhességet tervez, megfelelő, alternatív kezelésre történő váltásra kell törekedni a fogamzásgátlás abbahagyása előtt.

• Ha egy topiramátot alkalmazó nő terhes lesz, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a topiramát-kezelés szükségességének ismételt felülvizsgálata és alternatív kezelési lehetőségek mérlegelése céljából.

• Ha a topiramátot terhesség alatt alkalmazzák, a beteget szakorvoshoz kell irányítani vizsgálat és az expozíciónak kitett terhességre vonatkozó tanácsadás céljából. Gondos prenatális megfigyelést kell végezni.

Migrén profilaxis indikáció

A topiramát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Fogamzóképes korú nők (minden indikáció)

A topiramát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, ha nem alkalmaznak nagyon hatékony fogamzásgátlást. Ez alól csak az az epilepsziában szenvedő nő kivétel, akinek nincs megfelelő alternatíva, de terhességet tervez, és akit teljeskörűen tájékoztattak a topiramát terhesség alatti szedésének kockázatairól (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).

Legalább egy, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert (például méhen belüli eszközt) vagy két, egymást kiegészítő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni, beleértve a barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont), a kezelés alatt és legalább 4 hétig az Etopro‑val végzett kezelés befejezését követően.

Fogamzóképes korú nőknél alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.

Fogamzóképes korú nőnél terhességi tesztet kell végezni a topiramát‑kezelés elkezdése előtt.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell értenie a topiramát terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat. Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, és a szakorvos azonnali felkeresése, ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet, és topiramátot szed.

Az epilepsziában szenvedő nők esetén a nem megfelelően kezelt epilepszia terhességre gyakorolt kockázatát szintén figyelembe kell venni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Leány gyermekek és serdülők (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Állatkísérletek a topiramát anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A topiramát emberi anyatejbe történő excretióját kontrollos vizsgálatokban nem értékelték. A betegek korlátozott mennyiségű megfigyelése a topiramát anyatejbe történő, nagymértékű kiválasztódására utalnak. A kezelt anyák szoptatott csecsemőinél/újszülöttjeinél megfigyelt hatások közé tartozott a hasmenés, az álmosság, az irritabilitás és a testsúly nem megfelelő növekedése. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik a humán anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a topiramát -kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek és a topiramát-terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.4 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek nem mutatták ki, hogy a topiramát károsítaná a fertilitást (lásd 5.3 pont). A topiramát humán fertilitásra gyakorolt hatását nem igazolták.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A topiramát kicsit vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A topiramát a központi idegrendszerre hat, álmosságot, szédülést vagy más ezzel összefüggő tüneteket okozhat. Látászavarokat és/vagy homályos látást is okozhat. Ezek a mellékhatások járművet vezető vagy géppel dolgozó betegeknél esetleg veszélyesek lehetnek, különösen addig, amíg a beteg tapasztalatot nem szerez a gyógyszerrel.

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

A topiramát biztonságosságát adjuváns kezelés során primér generalizált tónusos-klónusos rohamok, parciális epilepsziás rohamok, Lennox‑Gastaut szindrómával társuló rohamok, monoterápiában pedig újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepszia kezelésére vagy migrén profilaxisára 20 kettős vak vizsgálatban résztvevő 4111 beteg (3182 topiramátot, 929 placebót kapott), valamint 34 nyílt vizsgálatban résztvevő 2847 beteg klinikai vizsgálati adatbázisa alapján értékelték. A gyógyszer mellékhatások többsége enyhe, ill. közepes fokú volt. A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok („*”-gal jelzett) során azonosított gyógyszer mellékhatások az 1. táblázatban vannak felsorolva a klinikai vizsgálatokban tapasztalt gyakoriságuk szerint. A meghatározott gyakoriságok a következők:

Nagyon gyakori: ≥1/10

Gyakori: ≥1/100 ‑ <1/10

Nem gyakori: ≥1/1000 ‑ <1/100

Ritka: ≥1/10 000 ‑ <1/1000

Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

A topiramáttal legalább egy indikációban végzett kettős vak, kontrollos vizsgálatok során észlelt leggyakoribb gyógyszer mellékhatások (melyeknek incidenciája >5% és nagyobb, mint a placebóval megfigyelt) között szerepel: anorexia, étvágycsökkenés, bradyphrenia, depresszió, kifejezésbéli beszédzavar, álmatlanság, koordinációs zavar, figyelemzavar, szédülés, dysarthria, dysgeusia, hypesthesia, letargia, emlékezet károsodása, nystagmus, paraesthesia, aluszékonyság, tremor, diplopia, homályos látás, hasmenés, hányinger, fáradtság, ingerlékenység és súlycsökkenés.

1 táblázat: Topiramát gyógyszer mellékhatások
Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nasopharyngitis*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		anémia	leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia, eosinophilia	neutropenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek		túlérzékenység			allergiás ödéma*
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágytalanság, étvágycsökkenés	metabolikus acidózis, hypokalaemia, étvágyfokozódás, polydipsia	hyperchloraemiás acidosis, hyperammonaemia*, hyperammonaemiás encephalopathia*
Pszichiátriai kórképek	depresszió	bradyphrenia, álmatlanság, kifejezésbéli beszédzavar, szorongás, zavart állapot, dezorientáció, agresszió, megváltozott hangulat, izgatottság, hangulati ingadozások, depressziós hangulat, düh, abnormális viselkedés	öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet, hallucináció, pszichotikus zavar, akusztikus hallucináció, vizuális hallucináció, apátia, spontán beszéd hiánya, alvászavar, érzelmi labilitás, csökkent libido, nyugtalanság, sírás, dysphemia, eufórikus hangulat, paranoia, perseveratio, pánikroham, sírási hajlam, olvasási képesség zavara, elalvási zavar, tompult érzelem, abnormális gondolkodás, szexuális vágy elvesztése, fásultság, átalvási zavar, figyelem elterelhetőség, korai ébredés, pánikreakció, emelkedett hangulat	mánia, pánikbetegség, kétségbeesettség*, hypomania,
Idegrendszeri betegségek és tünetek	paraesthesia, aluszékonyság, szédülés	figyelemzavar, emlékezet károsodása, amnézia, kognitív zavar, mentális károsodás, pszichomotoros készségek károsodása, konvulzió, koordinációs zavar, tremor, letargia, hypaesthesia, nystagmus, dysgeusia, egyensúlyzavar, dysarthria, intenciós tremor, szedáció	csökkent tudatszint, grand mal roham, látótér kiesés, komplex parciális rohamok, beszédzavar, pszichomotoros hiperaktivitás, syncope, érzészavar, nyáladzás, hypersomnia, aphasia, palilalia, hypokinesia, dyskinesia, poszturális szédülés, rossz minőségű alvás, égő érzés, érzésvesztés, parosmia, cerebelláris szindróma, dysaesthesia, hypogeusia, stupor, ügyetlenség, aura, ageusia, dysgraphia, dysphasia, perifériás neuropathia, presyncope, dystonia, bizsergés	apraxia, napi alvási ritmus zavara, hyperaesthesia, hyposmia, anosmia, esszenciális tremor, akinesia, ingerekre nem reagálás
Szembetegségek és szemészeti tünetek		homályos látás, diplopia, látászavar	csökkent látásélesség, scotoma, myopia*, abnormális érzés a szemben*, száraz szem, fotofóbia, blepharospasmus, fokozott könnyezés, photopsia, mydriasis, presbyopia	féloldali vakság, átmeneti vakság, glaucoma, akkomodációs zavar, mélységérzékelés megváltozása, scotoma scintillans, szemhéj-ödéma*, éjszakai vakság, amblyopia	zártzugú glaucoma*, maculopathia*, szemmozgási zavar*, conjunctiva oedema*, uveitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo, tinnitus, fülfájdalom	süketség, egyoldali süketség, neuroszenzoros süketség, diszkomfort érzés a fülben, halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			bradycardia, sinus bradycardia, palpitáció
Érbetegségek és tünetek			hypotensio, orthostaticus hypotensio, kipirulás, hőhullám	Raynaud-szindróma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		dyspnoe, orrvérzés, orrdugulás, rhinorrhoea, köhögés*	terhelésre jelentkező nehézlégzés, paranasalis sinus hypersecretio, dysphonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hasmenés	hányás, székrekedés, felhasi fájdalom, dyspepsia, hasi fájdalom, szájszárazság, diszkomfort érzés a gyomorban, orális paraesthesia, gastritis, hasi diszkomfort érzés	pancreatitis, flatulentia, gastroesophagealis reflux betegség, alhasi fájdalom, oralis hypaesthesia, ínyvérzés, hasi puffadás, epigastrialis diszkomfort, hasi nyomásérzékenység, fokozott nyálelválasztás, szájfájdalom, szájszag, glossodynia
Máj –és epebetegségek, illetve tünetek				hepatitis, májelégtelenség
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei		alopecia, bőrkiütés, pruritus	anhidrózis, facialis hypaesthesia, csalánkiütés, erythema, generalizált pruritus, foltos kiütés, bőrelszíneződés, allergiás dermatitis, arcduzzanat	Stevens-Johnson szindróma*, erythema multiforme*, kóros testszag, periorbitalis ödéma*, lokalizált csalánkiütés	toxikus epidermalis necrolysis*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia, izomgörcsök, myalgia, izomrángatódzás, izomgyengeség, csont-izomrendszeri mellkasi fájdalom	ízületi duzzanat*, csont-izomrendszer merevsége, lágyékfájdalom, izomfáradtság	végtag diszkomfort érzése*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		nephrolithiasis, pollakisuria, dysuria, nephrocalcinosis*	húgykő, vizelet inkontinencia, haematuria, inkontinencia, sürgős vizelési inger, vesegörcs, vesefájdalom	húgyvezeték kő, renalis tubularis acidosis*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			merevedési zavar, szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	láz, asthenia, ingerlékenység, járászavar, abnormális érzés, rossz közérzet	hyperthermia, szomjúság, influenzaszerű megbetegedés*, lelassultság, perifériás hidegérzet, részegség érzése, nyugtalanság érzet	arc oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	súlycsökkenés	súlynövekedés*	a vizeletben kristály jelenléte, kóros zsinórjárási teszt, csökkent fehérvérsejtszám, emelkedett májenzim értékek	a vér csökkent bikarbonát szintje
Szociális körülmények			tanulási nehézség
*a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján azonosított gyógyszer mellékhatás. Gyakorisága a klinikai vizsgálatok incidenciája alapján lett kiszámítva vagy kalkulált, ha a klinikai vizsgálatokban nem történt ilyen eset.

Veleszületett malformációk és a magzati növekedés elmaradása (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások, amelyek gyermekeknél a felnőttekhez képest gyakoribbak ( 2-szerese), az alábbiak voltak:

• étvágycsökkenés,

• étvágyfokozódás,

• hyperchloraemiás acidosis,

• hypokalaemia,

• kóros magatartás,

• agresszió,

• apátia,

• elalvási insomnia,

• öngyilkossági gondolatok,

• figyelemzavar,

• letargia,

• napi alvási ritmus zavara,

• rossz minőségű alvás,

• fokozott könnyezés,

• sinus bradycardia,

• abnormális érzés,

• járászavar.

A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások amelyek gyermekeknél előfordultak, de felnőtteknél nem, az alábbiak voltak:

• eosinophilia,

• pszichomotoros hiperaktivitás

• vertigo

• hányás,

• hyperthermia,

• pyrexia,

• tanulási nehézség.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

Topiramát túladagolásokat jelentettek. Jelei és tünetei között szerepelnek convulsiók, álmosság, beszédzavarok, homályos látás, diplopia, a mentális állapot károsodása, letargia, koordinációs zavar, stupor, hypotonia, hasi fájdalom, nyugtalanság, szédülés, depresszió. A legtöbb esetben a klinikai következmények nem voltak súlyosak, de halálesetekről is beszámoltak több gyógyszer - beleértve a topiramátot is – együttes túladagolása esetén.

A topiramát túladagolás súlyos metabolikus acidózist okozhat (lásd 4.4 pont).

Kezelés

Túladagolás esetén a topiramát-kezelést abba kell hagyni, és általános támogató kezelést kell alkalmazni, amíg a klinikai toxicitás nem csökken vagy megszűnik.

A beteget alaposan hidrálni kell. Kimutatták, hogy a hemodialízis hatásos módszer a topiramát eltávolítására a szervezetből. Egyéb intézkedéseket is lehet tenni az orvos belátása szerint.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antiepileptikumok, migrén-ellenes szerek ATC kód: N03 AX 11

Hatásmechanizmus

A topiramát a szulfamát szubsztituált monoszacharidok közé tartozik. A topiramát rohamgátló és migrént megelőző hatásának pontos mechanizmusa ismeretlen. Neurontenyészetekben végzett elektrofiziológiai és biokémiai vizsgálatok révén három olyan tulajdonságát azonosították, ami hozzájárulhat a topiramát antiepileptikus hatásosságához.

Farmakodinámiás hatások

A neuronok tartós depolarizációjával kiváltott repetitív akciós potenciálokat a topiramát időfüggő módon gátolta, ami a Na⁺-csatorna állapotfüggő gátlására utal. A topiramát növelte a gamma-aminovajsav (GABA) általi GABA_A‑receptor aktiváció frekvenciáját és fokozta a GABA által kiváltott, a neuronba irányuló kloridion áramlást, ami arra utal, hogy a topiramát potencírozza ennek a gátló neurotranszmitternek az aktivitását.

Ezt a hatást a benzodiazepin antagonista flumazenil nem gátolta, a topiramát a csatornanyitás idejét sem növelte meg, megkülönböztetve ezzel a topiramátot a barbiturátoktól, amelyek modulálják a GABA_A‑receptorokat.

Mivel a topiramát antiepileptikus profilja jelentősen különbözik a benzodiazepinekétől, feltehető, hogy egy benzodiazepin-inszenzitiv GABA_A‑receptor altípust modulál. A topiramát antagonizálta a kainát azon hatását, ami aktiválja a serkentő aminosav (glutamát) receptor egy altípusát a kainát/AMPA-t (α‑amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav), de nem volt látható hatása az N‑metil-D-aszpartát (NMDA) aktivitására az NMDA‑receptor altípuson. A topiramát ezen hatásai koncentrációfüggőek voltak az 1-200 µM tartományban, minimális aktivitást az 1-10 µM tartományban figyeltek meg.

Ezen felül a topiramát gátolja a karboanhidráz néhány izoenzimjét. Ez a farmakológiai hatás sokkal gyengébb, mint az ismert karboanhidráz-bénító acetazolamidé, és valószínűleg nincs jelentős szerepe a topiramát antiepileptikus aktivitásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Állatkísérletekben a topiramát antikonvulzív aktivitást mutat patkányban és egérben végzett maximális elektroshock görcsroham tesztekben, továbbá az epilepszia rágcsálómodelljeiben is hatásos, amik magukban foglalják a tónusos és absence-szerű rohamokat spontán epilepsziás patkányoknál és a tónusos és klónusos rohamokat, amiket patkányban az amigdala ingerlésével vagy globális ischaemiával váltottak ki. A topiramát csak gyengén hatásos a GABA_A‑receptor antagonista pentiléntetrazollal indukált klónusos rohamok gátlásában.

Egérben végzett kísérletekben a topiramát karbamazepinnel vagy fenobarbitállal együtt adva szinergista antikonvulzív aktivitást mutatott, míg ha fenitoinnal adták együtt, additív antikonvulzív aktivitást figyeltek meg. Jól kontrollált, adjuváns terápiaként végzett vizsgálatokban nem találtak korrelációt a topiramát plazmakoncentráció mélypontja és klinikai hatásossága között. Tolerancia jelét emberben nem igazolták.

Absence görcsrohamok

Kettő, kis esetszámú, egykarú vizsgálatot végeztek 4-11 éves gyermekek bevonásával (CAPSS-326 és TOPAMAT-ABS-001). Az egyik vizsgálatba 5, a másik vizsgálatba 12 gyermeket vontak be, mielőtt a vizsgálatokat idő előtt lezárták a terápiás válasz hiánya miatt. Ezekben a vizsgálatokban az alkalmazott dózisok megközelítőleg 12 mg/kg-ig terjedtek a TOPAMAT-ABS-001 vizsgálatban, illetve a legmagasabb dózisok naponta 9 mg/kg vagy naponta 400 mg voltak a CAPSS-326 vizsgálatban. Ezek a vizsgálatok nem nyújtottak elég bizonyítékot a hatékony és biztonságos alkalmazásra gyermekeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A filmtabletta és a kemény kapszula gyógyszerforma bioegyenértékűek.

A topiramát farmakokinetikai profilja más antiepileptikumokhoz viszonyítva hosszú plazmafelezési időt, lineáris farmakokinetikát, főként vesén át történő ürülést, jelentős mértékű fehérjekötődés hiányát és klinikailag releváns aktív metabolitok hiányát mutatja.

A topiramátnak nincs erős enzimindukáló aktivitása, étkezéstől függetlenül szedhető, és nem szükséges a plazma topiramát szintjének rutinszerű monitorozása sem. Klinikai vizsgálatokban nem volt konzisztens összefüggés a plazmakoncentráció és a hatásosság, ill. nemkívánatos események között.

Felszívódás

A topiramát gyorsan és jól szívódik fel. Egészséges egyénekben 100 mg topiramát szájon át történő alkalmazása után az átlagos 1,5 µg/ml-es plazma csúcskoncentráció (C_max) 2‑3 óra (T_max) elteltével jelentkezett.

A vizeletből visszanyert radioaktivitás alapján 100 mg per os adott ¹⁴C‑topiramát átlagosan felszívódott mennyisége legalább 81% volt. Az étel nem befolyásolta klinikailag jelentősen a topiramát biohasznosulását.

Eloszlás

A topiramát 13‑17%-a kötődik általában a plazmafehérjékhez. 4 µg/ml‑es plazmakoncentráció felett telíthető, topiramátra alacsony kapacitású kötőhelyet figyeltek meg erythrocytán/ban. Az eloszlási térfogat a dózissal fordított arányban változott. Az átlagos látszólagos eloszlási térfogat egyszeri 100‑1200 mg dózis után 0,80‑0,55 l/kg volt. Az eloszlási térfogat nemmel való függését észlelték, nőknél a férfiaknál kapott érték kb. 50%-át tapasztalták. Ezt a női betegek magasabb testzsír százalékának tulajdonították és nincs klinikai következménye.

Biotranszformáció

Egészséges önkéntesekben a topiramát nem metabolizálódik kiterjedten (20%). Egyidejűleg egyéb ismert enziminduktor hatással rendelkező antiepileptikumot is szedő betegeknél 50%-ot is elérő mértékben metabolizálódik. Hat, hidroxilálással, hidrolízissel és glükuronidációval képződött metabolitot izoláltak, írtak le és azonosítottak emberi plazmából, vizeletből és székletből. ¹⁴C-topiramát adása után mindegyik metabolit a teljes kiválasztott radioaktivitás kevesebb mint 3%-os értékével rendelkezett. Két, a topiramát szerkezetéből legtöbbet megtartó metabolitot megvizsgálva azt tapasztalták, hogy antikonvulzív aktivitással nem vagy csak csekély mértékben rendelkezik.

Elimináció

Emberben a változatlan topiramát és metabolitjai főleg (legalább a dózis 81%-a) a vesén keresztül eliminálódnak. A beadott ¹⁴C-topiramát adag megközelítőleg 66%-a négy napon belül változatlan formában kiválasztódott a vizeletben. 50 mg és 100 mg topiramát napi kétszeri adagolása után az átlagos vese clearance sorrendben megközelítőleg 18 ml/perc, ill. 17 ml/perc volt. Bizonyított a topiramát vesetubulusokból történő reabszorpciója. Ezt alátámasztják azok a patkányon végzett vizsgálatok, amelyekben a topiramátot probeneciddel együtt adták és a topiramát vese clearance‑ének szignifikáns növekedését figyelték meg. Mindent összevetve, a plazma clearance emberben, szájon át történő alkalmazás után megközelítőleg 20‑30 ml/perc.

Linearitás/nem-linearitás

A topiramát a plazmakoncentrációt tekintve alacsony egyénenkénti variabilitást és ezért kiszámítható farmakokinetikát mutat. A topiramát farmakokinetikája lineáris. A topiramát plazma clearance dózisfüggetlen. A plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) dózisarányosan növekedett egyszeri orális 100‑400 mg-os dózistartományban egészséges egyénekben. Normál vesefunkciójú betegekben az egyensúlyi plazmakoncentráció 4‑8 nap alatt alakulhat ki. Egészséges egyéneknek ismételt, napi 2-szer 100 mg-os orális adag után az átlagos C_max 6,76 µg/ml volt. Naponta kétszer 50 mg, ill. 100 mg topiramát ismételt adása után az átlagos plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 21 óra volt.

Alkalmazása egyéb antiepileptikumokkal

Napi kétszeri 100‑400 mg topiramát ismételt együttadása fenitoinnal vagy karbamazepinnel a topiramát plazmakoncentrációjának dózisfüggő emelkedését mutatja.

Vesekárosodás

Közepes fokú és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance CL_CR 70 ml/perc) betegeknél a topiramát plazma- és vese-clearance-e csökken. Következésképpen magasabb topiramát egyensúlyi plazmaszint várható egy adott dózis esetén vesekárosodott betegeknél, mint normál vesefunkciójú betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő egyéneknél az egyes dózisok után az egyensúlyi állapot eléréséhez hosszabb időre lehet szükség. Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szokásos kezdő és fenntartó adag fele javasolt.

A topiramát haemodialízissel a plazmából hatékonyan eltávolítható. A hosszabb ideig tartó hemodialízis következményeként előfordulhat, hogy a topiramát koncentrációja az antiepilepsziás hatások fenntartásához szükséges szint alá csökken. Kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott lehet, hogy elkerüljük a topiramát plazma koncentrációjának gyors csökkenését a hemodialízis során. A megfelelő adagoláshoz figyelembe kell venni 1) a dialízis időszakának időtartamát, 2) a dializáló rendszer használata során mért clearance értéket és 3) a betegekben a dialízis során mért topiramát effektív renális clearance értékét.

Májkárosodás

Közepes fokú és súlyos májkárosodás esetén a topiramát plazma clearance-e 26%-os csökkenést mutatott, ezért a topiramátot elővigyázatosan kell adagolni májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Idősek

A topiramát plazma clearance-e időskorúaknál változatlan, ha egyidejűleg vesebetegség nem áll fenn.

Gyermekek (farmakokinetika 12 éves korig)

A topiramátot adjuváns terápiaként kapó felnőttekhez hasonlóan gyermekekben a topiramát farmakokinetikája lineáris, dózisfüggetlen clearance-szel és dózisarányosan növekvő egyensúlyi plazmakoncentrációval. Mindazonáltal gyermekekben a clearance magasabb és az eliminációs felezési idő rövidebb. Következésképp ugyanolyan mg/kg dózis után a topiramát plazmakoncentrációja alacsonyabb lehet gyermekekben, mint felnőttekben. Felnőttekhez hasonlóan a májenzim induktor antiepileptikus gyógyszerek csökkentik az egyensúlyi plazmakoncentrációt.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai fertilitási vizsgálatok során az olyan alacsony, mint 8 mg/kg/nap maternális és paternális toxicitás ellenére, nem észleltek fertilitási hatásokat nőstény vagy hím patkányokban 100 mg/kg/nap adagig.

Preklinikai vizsgálatokban a vizsgált fajokban (egér, patkány és nyúl) kimutatták a topiramát teratogén hatását. Egérben a magzati súly és a csontképződés csökkent 500 mg/ttkg/nap adagnál az anyai toxicitással együtt. Egérben a magzati malformációk össz‑száma minden gyógyszerrel kezelt csoportban (20, 100 és 500 mg/ttkg/nap) emelkedett.

Patkányban dózisfüggő anyai és embrió/magzati toxicitást (csökkent magzati testsúly és/vagy csontképződés) figyeltek meg már 20 mg/ttkg/nap esetén és teratogén hatásokkal (végtag- és ujjhiány) 400 mg/ttkg/nap-os és magasabb adagnál. Nyúlban dózisfüggő anyai toxicitást észleltek már 10 mg/ttkg/nap esetén, embrió/magzati toxicitással (megnövekedett letalitás) már 35 mg/ttkg/nap esetén és teratogén hatásokkal (borda és csigolya malformációkkal) 120 mg/ttkg/nap-os adagnál.

A patkányban és nyúlban észlelt teratogén hatások hasonlóak voltak a karboanhidráz gátlóknál megfigyeltekkel, melyek emberben nem társultak malformációkkal. Növekedésre gyakorolt hatásokat a születési és szoptatáskori alacsonyabb súly is jelezte azoknál a kölyköknél, akik a vemhesség és szoptatás során 20‑100 mg/ttkg/nap topiramáttal kezelt anyától származtak. Patkányban a topiramát átjut a placentán.

Fiatal patkányban a csecsemő-, gyermek- és serdülőkornak megfelelő fejlődési periódus során a topiramát napi orális adagolása legfeljebb 300 mg/ttkg/nap adagokban a kifejlett állatokban megfigyeltekhez hasonló toxicitásokat (csökkent táplálékfogyasztás alacsonyabb testtömeg növekedéssel, centrolobularis hepatocellularis hypertrophia) eredményezett. Nem voltak releváns hatások a hosszú csontok (tibia) növekedésében vagy a csont (femur) ásványi anyag sűrűségében, az elválasztás előtti és a reproduktív fejlődésben, a neurológiai fejlődésben (beleértve a memória és a tanulás értékelését), a párzásban és a fertilitásban vagy a hysterotomiai paraméterekben.

A topiramát nem mutatott genotoxikus potenciált egy sor in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Mikrokristályos cellulóz

Mannit

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

hidegen duzzadó keményítő

Kroszpovidon

Povidon

Magnézium-sztearát

Karnaubaviasz

Bevonat, 25 mg filmtabletta:

Hipromellóz

Laktóz-monohidrát

Makrogol 4000

Titán-dioxid (E171)

Bevonat, 50 mg filmtabletta:

Hipromellóz

Laktóz-monohidrát

Makrogol 4000

Talkum

Propilénglikol (E1520)

Titán-dioxid (E171)

Kinolinsárga (E104)

Bevonat, 100 mg filmtabletta:

Hipromellóz

Talkum

Propilénglikol (E1520)

Titán-dioxid (E171)

Sunset Yellow FCF (E110)

Bevonat, 200 mg filmtabletta:

Hipromellóz

Laktóz-monohidrát

Makrogol 4000

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172).

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

2. Felhasználhatósági időtartam

HDPE tartály: 3 év

PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolás: 3 év

2. Különleges tárolási előírások

HDPE tartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolás:

100 mg: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

25 mg, 50 mg és 200 mg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

60 db filmtabletta garanciazáras PP kupakkal záródó, nedvességmegkötővel (szilikagél) ellátott HDPE tartályban, dobozban.

28 db ill. 60 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

5. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T- 20648/01 Etopro 25 mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/02 Etopro 25 mg filmtabletta 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/03 Etopro 50 mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/04 Etopro 50 mg filmtabletta 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/05 Etopro 100 mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/06 Etopro 100 mg filmtabletta 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/07 Etopro 200 mg filmtabletta 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T- 20648/08 Etopro 200 mg filmtabletta 60× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008.10.15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012.09.10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 05.