1. A GYÓGYSZER NEVE

Everissa 3 mg/0,02 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

24 fehér vagy majdnem fehér (aktív) filmtabletta:

3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

48,53 mg laktóz-monohidrátot és 0,070 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként.

4 zöld színű placebo (inaktív) filmtabletta:

A tabletta hatóanyagot nem tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

37,26 mg laktózt és 0,003 mg Sunset yellow FCF-et (E 110) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Aktív (hatóanyagot tartalmazó) filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 6 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „G73” jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül.

Placebo filmtabletta: zöld, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 6 mm átmérőjű, jelölés nélküli filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

Az Everissa filmtabletta felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora az Everissa filmtabletta alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz („combined hormonal contraceptive” – CHC) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és az alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

Hogyan kell szedni az Everissa filmtablettát

A csomagoláson feltüntetett irányban haladva napi egy tablettát kell bevenni, szükség esetén kevés folyadékkal, naponta lehetőleg azonos időben. 28 egymást követő napon keresztül kell naponta 1 tablettát bevenni. A tablettaszedés folyamatos. Minden újabb csomag szedését az utolsó tabletta bevételét követő napon kell megkezdeni. A megvonásos vérzés általában a zöld placebo tabletták (utolsó sor) bevételétől számított 2-3. napon kezdődik és előfordulhat, hogy nem fejeződik be a következő csomag megkezdésének időpontjáig.

Hogyan kell elkezdeni az Everissa filmtabletta szedését

• Ha előzetesen (legalább egy hónapja) nem szedett fogamzásgátló tablettát

Az Everissa filmtabletta szedését a női természetes ciklus első napján kell elkezdeni (azaz a havivérzés első napján).

• Kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátlók/COC, hüvelygyűrű vagy transzdermális tapasz) áttérő nők esetén

Lehetőleg a korábban használt COC készítmény utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott készítmény adagolási útmutatójában előírt gyógyszerszünet (vagy placebotablettás) időszak befejezését követő napon kell elkezdeni az Everissa filmtabletta szedését. Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetén az Everissa filmtabletta szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Monokomponensű progesztogén módszerről (csak progesztogén-tartalmú tabletta, injekció, implantátum) vagy progesztogén-tartalmú intrauterin rendszerről (IUS) történő áttérés esetén

A csak progesztogént tartalmazó tablettát szedők bármikor, az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján kezdhetik el az Everissa szedését. Mindegyik esetben tanácsos azonban a tablettaszedés első 7 napján kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni.

• Az első trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után

Azonnal elkezdhető a gyógyszer szedése. Ebben az esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

• Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után

A szülést, vagy a második trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítást követő 21-28. napon kezdhető el az Everissa filmtabletta szedése. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, az első 7 napos időszakban barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, ki kell zárni az esetleges újabb terhesség lehetőségét, vagy a következő menstruáció idejére kell halasztani a gyógyszer szedésének elkezdését.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta

A csomagolás utolsó (4.) sorában található placebo tablettákat (zöld tabletták) nem kell figyelembe venni. Ezeket az elfelejtett tablettákat azonban el kell dobni, hogy elkerüljük a placebo időszak meghosszabbodását. A következő ajánlások csak az aktív tabletták kihagyására vonatkoznak.

Ha a két tabletta bevétele között kevesebb mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás nem csökkent. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell és a szedést a szokásos módon kell tovább folytatni.

Ha a két tabletta bevétele között több mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás már nem biztos. A kihagyott tablettákra a következő két alapszabály vonatkozik:

1. Az ajánlott hormonmentes tabletta időtartam 4 nap, a tablettaszedést 7 napnál tovább nem szabad szüneteltetni.

2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely működésének szuppressziójához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

A mindennapi gyakorlatban így a következő alkalmazás javasolható:

• 1-7. nap

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tablettaszedést. A következő 7 nap folyamán kiegészítő barrierelvű fogamzásgátlás szükséges (pl. óvszer). Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a placebo időszakhoz, annál nagyobb a terhesség valószínűsége.

• 8-14. nap

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott módon folytatni kell a tabletta szedését. Ha a megelőző héten nem történt szedési hiba, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha azonban egynél több tabletta kihagyása történt, 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges.

• 15-24. nap

A placebo időszak közelsége miatt megnőhet a teherbeesés kockázata, de a szedési rendet megváltoztatva elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése. Az alábbi két módszer egyikét kell követni, és mellette nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni, ha a megelőző héten nem történt szedési hiba. Ha igen, akkor az első módszert kell alkalmazni és még 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás is szükséges.

1. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott módon folytatni kell a tablettaszedést az utolsó aktív tabletta bevételéig. A csomag utolsó sorában található 4 zöld placebo tablettát el kell dobni és a következő csomag szedését azonnal el kell kezdeni. Megvonásos vérzés valószínűleg nem jelentkezik, amíg a második csomagban lévő aktív tabletták szedése be nem fejeződött. Pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet a tablettaszedés folyamán.

2. Abba kell hagyni az aktív tabletták szedését a jelenlegi csomagból és maximum 4 napon keresztül a csomag utolsó sorában található zöld placebo tablettákat kell szedni. Bele kell számítani azokat a napokat, amikor tablettá(ka)t hagyott ki, majd a szedés folytatható a következő csomaggal.

Tablettakihagyás esetén, ha az első szabályos placebo időszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni.

Mi a teendő emésztőrendszeri zavarok esetén

Súlyos emésztőrendszeri zavarok (pl. hányás vagy hasmenés) esetén csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából, ezért kiegészítő védekezés szükséges.

Az aktív tabletták bevételét követő 3-4 órás időszakban jelentkező hányás vagy súlyos hasmenés esetén mihamarabb újabb (pótlólagos) tablettát kell bevenni. Amennyiben lehetséges, az új tablettát a szokásos tablettabevétel idejéhez képest 24 órán belül kell bevenni. Ha több mint 24 óra telt el, a 4.2 pont „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta” pontban ismertetett, a kimaradt adagok pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha az illető nem kívánja felborítani a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag tablettá(ka)t bevennie.

A megvonásos vérzés elhalasztása

A vérzés késleltetésének céljából a csomag befejezése után a placebo tabletták bevétele nélkül folytatni kell a tablettaszedést egy újabb csomag Everissa filmtablettával. A szedési periódus addig folytatható, ameddig szükséges, egészen a második csomagban található aktív tabletták beszedéséig.

Közben pecsételő vagy áttöréses közti vérzés jelentkezhet. Ezután a szokásos placebo időszak következik, és az Everissa filmtabletta alkalmazása a szabályos sorrendben tovább folytatható.

A havivérzés szokásos napjainak módosítása céljából annyi nappal lehet megrövidíteni a placebo időszakot, amennyivel szükséges. Minél rövidebb a placebo időszak, annál valószínűbb, hogy nem jelentkezik megvonásos vérzés, és hogy a második csomag szedése során pecsételő vagy áttöréses vérzés léphet fel (éppen úgy, mint a menstruációs vérzés késleltetésekor).

4.3 Ellenjavallatok

Az alábbi betegségekben és állapotokban nem szabad kombinált hormonális fogamzásgátlókat (CHC) szedni. Abban az esetben, ha a CHC szedésének ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt állapot, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Földimogyoróval vagy szójával szembeni túlérzékenység esetén.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

  • Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

  • A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

  • Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

  • Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA)

• Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans).

• Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

• értünetekkel járó diabetes mellitus

• súlyos hypertonia

• súlyos dyslipoproteinaemia

• Aktív vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, míg a májfunkció-értékek nem normazilálódnak.

• Súlyos vesekárosodás vagy akut veseelégtelenség.

• Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő (jó- vagy rosszindulatú) májdaganat.

• Ismert vagy feltételezett nemihormon-dependens malignomák (pl. a nemi szervek vagy az emlő rosszindulatú daganatai).

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

Az Everissa filmtabletta egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt és dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Everissa filmtabletta alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni az Everissa filmtabletta alkalmazását.

Bizonyított vagy feltételezett vénás thromboembólia vagy artériás thromboembólia esetén a kombinált hormonális fogamzásgátlók szedését fel kell függeszteni. Antikoaguláns kezelés esetén megfelelő alternatív fogamzásgátló módszert kell alkalmazni az antikoaguláns kezelés (kumarinok) teratogenitása miatt.

• Keringési betegségek

A vénás thromboembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Más készítmények, mint például az Everissa filmtabletta alkalmazása esetén ez a kockázat akár kétszeres is lehet. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette az Everissa filmtabletta alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Becslések szerint¹ drospirenont tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó 10 000 nő közül 9‑12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt; míg a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő nők közül körülbelül 6² nőnél történik ilyen.

Mindkét esetben, a VTE évenkénti száma alacsonyabb a terhesség során, illetve a postpartum időszakban vártnál.

A VTE az esetek 1‑2%-ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket pl. a hepaticus, mesenteralis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat). Az Everissa filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex [„body mass index”, BMI] nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a >4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél	Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha az Everissa filmtabletta alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenység, terhesség és szoptatással” kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat,

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). Az Everissa filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne
Migrén	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

• Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatokban tartós (> 5 év) COC szedőknél a méhnyakrák fokozott kockázatáról számoltak be, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak vagy egyéb tényezőknek, mint például a humán papilloma vírusnak (HPV).

54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise során azt találták, hogy mérsékelten emelkedett az emlőrák diagnosztizálásának relatív kockázata (RR = 1,24) a COC-t szedő nőknél. A fokozott kockázat fokozatosan eltűnik a COC szedésének abbahagyását követő 10 év alatt. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált többletesetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. Ezek a vizsgálatok nem hoztak az oki összefüggésre vonatkozó bizonyítékot. A fokozott kockázat megfigyelt mintázata az emlőrák COC-t szedőknél történő korábbi diagnosztizálásának, a COC-k biológiai hatásainak, vagy a kettő kombinációjának lehet a következménye. A diagnosztizált emlődaganatok a valaha COC-t szedőknél klinikailag kevésbé előrehaladottnak tűnnek, mint a COC-ot soha nem is szedőknél diagnosztizált daganatok.

Ritkán benignus májtumorokat, és még ritkábban malignus májtumorokat észleltek a COC-t szedőknél. Egyes elszigetelt esetekben ezek a tumorok életveszélyes intraabdominalis vérzésekhez vezettek. A májtumorok lehetőségét figyelembe kell venni a differenciál diagnózis során, ha súlyos, a has felső részét érintő fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominális vérzés jelei jelentkeznek a COC-t szedő nőknél.

Magasabb dózisú COC-k használata esetén (0,05 mg etinilösztradiol) csökken az endometrialis és a petefészek daganatok kockázata. Még nem került megállapításra, hogy ez alacsony dózisú COC-k esetén is helytálló-e.

• Egyéb betegségek

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező, tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

A készítmény progesztin komponense egy káliummegtakarító tulajdonságokkal bíró aldoszteron antagonista. A legtöbb esetben nem várható a káliumszint növekedése. Egy klinikai vizsgálatban azonban néhány enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű szedése esetén a szérum káliumszintje mérsékelten, de nem szignifikánsan emelkedett a drospirenon szedése alatt. Ezért javasolt a szérum káliumszint ellenőrzése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az első kezelési ciklus során, valamint ha a kezelés előtti káliumszint a normál tartomány felső határán van, különösen káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű alkalmazása során. Lásd még a 4.5 pontot is.

Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát.

Bár kisfokú vérnyomás emelkedést jelentettek sok COC-t szedő nőnél, a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Csak ritka esetben szükséges a COC szedés azonnali abbahagyása. Ha az előzetesen fennálló hipertónia esetén a COC szedés alatt tartósan emelkedik a vérnyomás, vagy a szignifikáns vérnyomás emelkedés nem reagál megfelelően az antihipertenzív kezelésre, a COC szedését le kell állítani. Ha megfelelőnek ítélik, a COC szedés ismét elkezdhető, ha a normotenziós értékek antihipertenzív kezeléssel elérhetők.

A következő állapotok előfordulását vagy romlását észlelték a terhesség során valamint COC szedés alatt, bár a COC szedéssel való összefüggés nem egyértelmű: sárgaság és/vagy pruritus cholestasissal összefüggésben; epekőképződés; porfíria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemias szindróma; Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta hallásvesztés.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májműködés heveny, vagy idült zavara esetén a májfunkciós próbák eredményeinek normalizálódásáig ajánlatos felfüggeszteni a kombinált orális fogamzásgátlók szedését. A korábban terhesség alatt vagy korábbi nemihormonszedés során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasissal kapcsolatos pruritus kiújulása szükségessé teszi a COC szedés leállítását.

A kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulin-rezisztenciáját és a glükóz-toleranciát, emiatt azonban nem szükséges módosítani az alacsony dózisú orális fogamzásgátlókat szedő (<0,05 mg etinilösztradiol) cukorbetegek antidiabetikus kezelését. Mindazonáltal a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt, különösen a COC szedés korai időszakában, gondosan monitorozni kell a cukorbeteg nők állapotát.

Az endogén depresszió, az epilepszia, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa rosszabbodását jelentették COC szedés alatt.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy ultraibolya sugárzást a COC szedés alatt.

Orvosi vizsgálat/konzultáció

Az Everissa filmtabletta alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és a terhességet ki kell zárni. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve az Everissa filmtabletta más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem nyújtanak védelmet a HIV-fertőzéssel (AIDS), és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése

A kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát az aktív tabletták szedésének elmulasztása (lásd 4.2 pont), az aktív tabletták szedésének ideje alatt fellépő emésztőrendszeri zavarok (lásd 4.2 pont), és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik.

A menstruációs ciklus szabályozásának zavarai

Minden COC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően, a rendszertelen vérzések klinikai kivizsgálásával célszerű megvárni a hormonális egyensúly stabilizálódását, ehhez általában 3 ciklus szükséges.

Perzisztáló vagy szabályos ciklusok után jelentkező rendszertelen vérzés esetén elsősorban a nem-hormonális okokat, vagyis a terhesség, és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni; ennek érdekében diagnosztikus curettage is szükségessé válhat.

Egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a placebo időszak alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a gyógyszert, nem valószínű a terhesség. Abban az esetben viszont, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, el kell végezni a terhességi próbákat és csak ez után folytatható a fogamzásgátló szedése.

Segédanyagok

Az aktív filmtabletta 48,53 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz; az inaktív (placebo) filmtabletta 37,26 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az aktív filmtabletta 0,07 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Földimogyoró- vagy szójaallergiában szenvedő betegeknél a készítmény nem alkalmazható.

A placebo filmtabletta „Sunset yellow FCF” (E110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerelés esetén az esetleges interakciók felismerése érdekében meg kell nézni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd a 4.3). Ezért az Everissa filmtablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (például csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) a gyógyszerkombinációval történő kezelés kezdete előtt. Az Everissa filmtabletta szedése a kezelés befejezése után két héttel újrakezdhető.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

• Más gyógyszerek hatása az Everissa filmtablettára

Interakció alakulhat ki más gyógyszerekkel, amik indukálhatják a mikroszómális enzimeket, ez megnövekedett nemihormon kiválasztást idézhet elő és áttöréses vérzés jelentkezhet és/vagy csökkenhet a fogamzásgátló hatékonyság.

Kezelés

Már néhány napos kezelés után enzimindukció figyelhető meg

A maximális enzimindukció általában néhány héten belül következik be. A gyógyszeres kezelés felfüggesztését követően az enzimindukció akár 4 hétig is fennállhat.

Rövid távú terápa

Enzimindukáló gyógyszerekkel kezelt nőknek átmenetileg kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló eszközt vagy más fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a COC mellett a kezelés ideje alatt. A barrierelvű fogamzásgátló módszert az egyidejű gyógyszeres kezelés egészének ideje alatt kell alkalmazni és az azt követő 28 napban.Ha a gyógyszeres terápia a COC csomagban található aktív tabletta végét meghaladja, a placebó tablettát el kell hagyni és rögtön a következő COC csomag kezdhető meg.

Hosszú távú terápia

Májenzim indukáló hatóanyagok hosszantartó szedése esetén egyéb megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A szakirodalomban az alábbi interakciók ismeretesek

Gyógyszerek, amik fokozzák a COC kiürülését (enzimindukció által kiváltott csökkent COC hatékonyság)

pl. a barbiturátok, a boszentán, a karbamazepin, a fenitoin, a primidon, a rifampicin és a HIV‑gyógyszerek (pl. a ritonavir, a nevirapin és az efavirenz), valamint feltehetően a felbamát, a grizeofulvin, az oxkarbazepin, a topiramát, valamint a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények.

Gyógyszerek, amik változóan hatnak a COC kiürülésre

Abban az esetben, amikor a COC számos kombinációja a HIV proteáz inhibitorokkal és nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal került alkalmazásra, belelértve a HCV inhibitor kombinációkat azok növelték vagy csökkentették az ösztrogén vagy a progesztogén plazmakoncentrációit. Ezen változások nettó hatásai néhány esetben klinikailag relevánsak lehetnek.

Ezért a HIV/HCV egyidejű gyógyszeres kezelés előírt információit bármilyen kapcsolódó ajánlás során az azonosított potenciális interakciókkal kell összevetni. Bármilyen kétség esetén a proteáz inhibitor vagy nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor kezelés alatt álló nőnek kiegészítő barrierelvű fogamzásgtló módszert kell alkalmaznia.

A COC‑k clearance értékét csökkentő hatóanyagok (enzimgátlók)

Az enzimgátlókkal kapcsolatos lehetséges kölcsönhatások klinikai jelentősége továbbra sem ismert.

Erős hatású CYP3A4-gátlók egyidejű szedése mind az ösztrogén, mind a progesztogén plazmaszintjének emelkedését okozhatja.

Egy a drospirenon (3 mg/nap) és az etinilösztradiol (0,02 mg/nap) kombinációját alkalmazó, ismételt adagolású klinikai vizsgálat során az erős CYP3A4-gátló hatású ketokonazol 10 napig tartó egyidejű adagolása a drospirenon esetében 2,7‑szeres, az etinilösztradiol esetében 1,4‑szeres AUC_(0‑24 h) növekedést eredményezett.

Az etorikoxib 60‑120 mg/nap dózisban történő együttes adagolása 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlóval, az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának 1,4‑1,6‑szoros emelkedését eredményezte.

• Az Everissa hatása más gyógyszerekre

A COC-k befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok plazma és szöveti koncentrációja vagy emelkedhet (pl. ciklosporin) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

In vitro inhibíciós vizsgálatok és női önkénteseken végzett in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok alapján, melyekben marker vegyületként az omeprazol, a szimvasztatin és a midazolám szerepelt, a 3 mg-os dózisban adott drospirenon valószínűleg nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben más hatóanyagok citokróm P450 által mediált metabolizmusát.

Klinikai adatok azt mutatják, hogy az etinilösztradiol a CYP1A2 szubsztrátok clearance-ét gátolja, amely ezek plazmaszintjének kis- (pl. teofilin) vagy közepes mértékű ( pl. tizanidin) növekedését eredményezi.

• Az interakció egyéb formái

Veseelégtenségben nem szenvedő betegeknél a drospirenon és ACE-inhibitorok vagy NSAID-k együttadása nem befolyásolta szignifikánsan a szérum kálium szinteket. Azonban az Everissa együttadását aldoszteron antagonistákkal vagy kálium-megtakarító diuretikumokkal nem vizsgálták. Ilyen esetben a szérum kálium szintjét ellenőrizni kell az első kezelési ciklus során. Lásd még a 4.4 pontot.

• Laboratóriumi vizsgálatok

A fogamzásgátló szteroidok alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, pajzsmirigy-, a mellékvese-, és a vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a plazma- (carrier-) fehérjék (pl. kortikoszteroid-kötő globulin) vérszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya; valamint a szénhidrát-anyagcsere, a véralvadás és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a laboratóriumi normáltartományt.

A drospirenon enyhe antimineralokortokoid aktivitása miatt emeli a plazma-reninaktivitást és a plazma aldoszteronszintjét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Everissa alkalmazása terhesség alatt nem javallott.

Ha az Everissa szedése alatt terhesség jön létre, a készítmény szedését azonnal abba kell hagyni. A kiterjedt epidemiológiai vizsgálatokban sem a születési rendellenességek fokozott kockázatát nem észlelték azon nők gyerekeinél, akik a terhesség előtt COC-t szedtek, sem teratogén hatásokat nem észleltek, ha a COC-t véletlenül tovább szedték a terhesség alatt.

Az állatkísérletek nemkívánatos hatásokat mutattak ki a terhesség és a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Ezen állatkísérletes adatok alapján a hatóanyagok hormonhatása miatt fellépő nemkívánatos hatások nem zárhatók ki. Azonban a COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalat nem igazolta a tényleges nemkívánatos hatások jelentkezését embernél.

A drospirenon/etinilösztradiol kombináció terhesség alatt történő adására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehetne levonni a drospirenon/etinilösztradiol terhességre, illetve a magzat vagy újszülött egészségére gyakorolt negatív hatásait illetően. Jelenleg nem állnak rendelkezésre releváns epidemiológiai adatok.

Postpartum időszakban az Everissa filmtabletta újra kezdése esetén számításba kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a COC-k alkalmazása általában nem javasolt, amíg a szoptató anya nem választotta el teljesen a gyermekét. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódhatnak az anyatejbe a COC szedése alatt. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre is.

Termékenység

Az Everissa javasolt terhességmegelőzésben.A termékenység helyreállásáról lásd az 5.1 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-t szedők körében a készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását eddig nem figyelték meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kombinált orális fogamzásgátlók alkalmazásakor jelentkező súlyos mellékhatások a 4.4 pontban találhatók.

A következő mellékhatásokat jelentették a drospirenon/etinilösztradiol kombináció alkalmazása során:

Az alábbi táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek (MedDRA SOC) szerinti osztályozása szerint szerepelnek. A gyakorisági adatok klinikai vizsgálatok adatain alapulnak. A z egyes reakciók, azoknak szinonimái és az azokkal összefüggő állapotok a legmegfelelőbb MedRA kifejezésekkel lettek meghatározva.

Szervrendszer (MedDRA)	A mellékhatások gyakorisága
Gyakori (≥1/100 - <1/10)	Nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100)	Ritka (1/10 000 - <1/1 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Anaemia, Thrombo-cythaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Allergiás reakciók	Túlérzékeny-ség, Az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Endokrin betegségek és tünetek			Endokrin betegség
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Megnövekedett étvágy, Anorexia, Hyperkalaemia, Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek	Érzelmi labilitás	Depresszió, Idegesség, Aluszékonység	Anorgasmia, Álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés, Paraesthesia	Vertigo, Remegés
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Conjunctivitis, Szemszárazság, Szembetegség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia
Érbetegségek és tünetek		Migrén Visszértágulat, Hypertonia	Vénás thromboembolia (VTE), Artériás thromboembolia (ATE), Phlebitis, Érbetegség, Epistaxis Syncope
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hasi fájdalom, Hányás, Dyspepsia, Flatulentia, Gastritis, Hasmenés	Megnövekedett has, Emésztőrendszeri betegség, Emésztőrendszeri teltség, Rekeszizomsérv, Orális candidiasis, Székrekedés, Szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Epefájdalom, Cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Akne, Pruritus, Bőrkiütés	Chloasma, Ekcéma, Alopecia, Acneiformis dermatitis, Bőrszárazság, Erythema nodosum, Hypertrichosis, Bőrbetegség, Striák, Kontakt dermatitis, Fényérzékenység okozta dermatitis, Bőr nodulus	Erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Hátfájás, Végtagfájdalom, Izomgörcsök
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Emlőfájdalom, Metrorrhagia*, Amenorrhea	Vaginális candidiasis, Medencetáji fájdalom, Emlők megnagyobbodása, Fibrocisztás emlő, Méh-/hüvelyi vérzés*, Folyás, Kipirulás, Vaginitis, Menstruációs zavar, Dysmenorrhea, Hypomenorrhea, Menorrhagia, Hüvelyszárazság, Papanicolauo kenetvizsgálat eredményének megváltozása Csökkent libidó	Dyspareunia, Vulvovaginitis, Postcoitalis vérzés Megvonásos vérzés, Emlőciszta, Emlő hyperplasia, Emlő neoplazma, Méhnyak polip, Endometrialis atrófia, Petefészek ciszta, Méhmegna-gyobbodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Asthenia, Megnövekedett verejtékezés, Oedema (generalizált oedema, perifériás oedema, arcödéma)	Rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés	Testtömeg­csökkenés

* a vérzészavarok rendszerint megszűnnek a folyamatos kezelés során

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található.

A következő súlyos mellékhatásokat észlelték COC-t szedő nőknél, amelyeket a 4.4 „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” pontban részleteztünk :

• Vénás thromboemboliás zavarok

• Artériás thromboemboliás zavarok

• Hypertonia;

• Májdaganatok;

• Állapotok, amelyek kialakulása vagy romlása nincs egyértelműen kapcsolatban a COC szedésével: Crohn-betegség, colitis ulcerosa, epilepszia, uterus myoma, porfíria, szisztémás lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenham-féle chorea, haemolyticus uraemiás szindróma, cholestaticus sárgaság;

• Chloasma;

• A májfunkció akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC-szedés abbahagyását.

• Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kismértékben emelkedett a COC szedők között. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többlet esetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A COC-kkel való oki összefüggés ismeretlen. További információért lásd a 4.3 pontot és a 4.4 pontot.

Interakciók

Áttöréses vérzés jelentkezhet és/vagy csökkenhet a fogamzásgátló hatékonysága más gyógyszerek (enzim indukálók) orális fogamzásgátlókkal fellépő interakcióinak eredményeként. (lásd 4.5)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat az Everissa túladagolásával kapcsolatban. A kombinált orális fogamzásgátlókkal szerzett általános tapasztalat alapján ilyen esetben a következő tünetek jelentkezhetnek: hányinger, hányás és megvonásos vérzés. Megvonásos vérzés akár menarche előtt álló lányoknál is előfordulhat, ha a készítményt véletlenül beveszik. Antidotum nem áll rendelkezésre, a további kezelés tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulatorai, progesztogének és ösztrogének, fix kombináció, ATC kód: G03A A12

A módszer hibájából adódó Pearl-index: 0,41 (a kétoldali 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 0,85).

A teljes Pearl-index (módszerhiba + a beteg hibája): 0,80 (a kétoldali 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 1,30).

Hatásmechanizmus

Az Everissa filmtabletta fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása és az endometrium tulajdonságainak változásai.

Egy 3 ciklusos ovuláció gátló tanulmányban, amelyben a drospirenon 3 mg/etinilösztradiol 0,02 mg 24- illetve 21 napos terápiás időszakon hasonlították össze, a 24 napos terápiás időszak során nagyobb tüszőérés elnyomást figyeltek meg. Szándékosan bevezetett adagolási hibák után a kezelés harmadik ciklusa során a 21 napos terápiás időszakban részesülő nők közül nagyobb arányban fordult elő petefészek működés, beleértve a megvalósult ovulációt, mint a 24 napos terápiás időszakban részesülő nőkben. A kezelést követő ciklusban a nők 91,8%-ban a petefészekműködés visszatért a kezelés előtti szintre azoknál, akik a 24 napos terápiás időszakban részesültek.

Az Everissa filmtabletta egy kombinált orális fogamzásgátló, mely etinilösztradiolt és a progesztogén drospirenont tartalmaz. Terápiás adagban a drospirenonnak antiandrogén és enyhe antimineralokortikoid tulajdonságai is vannak. Ösztrogén, glükokortikoid és antiglükokortikoid hatása nincs. Ez a drospirenonnak a természetes progeszteron-hormonokhoz hasonló farmakológiai profilt kölcsönöz.

Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a drospirenon/etinilösztradiol enyhe antimineralokortikoid tulajdonságai enyhe antimineralokortikoid hatást eredményeznek.

Két multicentrikus, dupla-vak, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatot végeztek közepes fokú akne vulgarisban szenvedő nőkön a drospirenon és az etinilösztradiol hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából.

Hat hónapos kezelés után a placebohoz képest a drospirenon/ etinilösztradiol alkalmazása statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést mutatott a következő esetekben: 15,6% (49,3% vs. 33,7%) a gyulladásos elváltozások, 18,5% (40,6% vs. 22,1%) a nem gyulladásos elváltozások és 16,5% (44,6% vs. 28,1%) az összes elváltozások számában. Ezen kívül a vizsgálati alanyok nagyobb százaléka, azaz 11,8% (18,6% vs. 6,8%) mutatott „tiszta” vagy „majdnem tiszta” értékelést az Investigator's Static Global Assessment (ISGA) skálán.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

• Drospirenon

Felszívódás

A szájon át adott drospirenon gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A kb. 38 ng/ml-es maximális szérum koncentrációt az egyszeri dózist követően kb. 1-2 óra múlva éri el. A drosprirenon biohasznosulása 76-85% között van. Egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja a drospirenon biohasznosulását.

Eloszlás

Szájon át történő adását követően a drospirenon szérum koncentrációja 31 órás felezési idővel jellemezhető. A drospirenon a szérum albuminhoz kötődik, de nem kötődik sem a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG), sem a kortikoidkötő globulinhoz (CBG).

A szérum teljes hatóanyag-koncentrációjának csak 3-5%-a van jelen szabad szteroid formájában. Az etinilösztradiol által kiváltott SHBG növekedés nem befolyásolja a drospirenon szérum proteinhez való kötődését. A drospirenon átlagos látszólagos eloszlási mennyisége 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotranszformáció

Szájon át történő adását követően a drospirenon jelentős mértékben metabolizálódik. A fő metabolitok a plazmában a drospirenonnak a lakton gyűrű kinyílásából származó savas formája, valamint a redukció és az azt követő szulfatálás révén keletkező 4,5-dihidro-drospirenon-3-szulfát. A drospirenon a citokróm P450 3A4 enzimen keresztül is, oxidatívan metabolizálódik.

Kimutatták, hogy in vitro, gyengén-mérsékelten gátolja a citokróm P450 1A1, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimet is.

Elimináció

A drospirenon metabolikus clearance-e a szérumban 1,5 ± 0,2 ml/perc/kg. A drospirenon csak nyomokban ürül ki változatlan formában. A drospirenon metabolitjai a széklettel és a vizelettel ürülnek ki, kb. 1,2 és 1,4 közötti exkréciós arányban. A metabolitok vizelettel és a széklettel történő exkréciós felezési ideje körülbelül 40 óra.

Dinamikus egyensúlyi állapotok

Egy kezelési ciklus alatt a drospirenon a 70 ng/ml-es maximális dinamikus egyensúlyi koncentrációt kb. 8 napos kezelés után éri el. A szérum drospirenon szintek körülbelül 3-szorosukra kumulálódnak a terminális felezési idő és az adagolási intervallum arányának következményeként.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél a drospirenon szérumszintjei egyensúlyi állapotban (kreatinin-clearance CLcr 50-80 ml/perc) megfelelnek a normál vesefunkcióval rendelkező nők értékeinek. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél (CLcr 30-50 ml/perc) a szérum drospirenon szintje megközelítőleg 37%-kal magasabb, mint a normál vesefunkciójú nőknél. A drospirenon kezelést az enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő csoport is jól tolerálta.

A drospirenon kezelés semmilyen klinikailag szignifikáns hatást sem gyakorolt a szérum káliumszintjére.

Májkárosodás

Egy egyszeri dózisú vizsgálatban a látszólagos orális clearance (CL/f) megközelítőleg 50%-os csökkenését észlelték mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél, szemben a normál májfunkciójúakkal. A mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél megfigyelt drospirenon-clearance csökkenés nem okozott látható különbséget a két önkéntes csoport között a szérum kálium-koncentrációja tekintetében. Még diabétesz, illetve spironolaktonnal való együttes kezelés esetében sem lehetett megfigyelni, hogy a szérum kálium-koncentrációja a normál érték felső határát meghaladta volna, bár ez a két tényező prediszponálja a beteget a hyperkalaemiára. A klinikai vizsgálat eredményei alapján arra lehet következtetni, hogy a drospirenont az enyhe vagy mérsékelt fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegek jól tolerálják.

Etnikai csoportok

A drospirenon és az etinilösztradiol farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a japán, illetve az europid (fehér bőrű) nőknél.

• Etinilösztradiol

Felszívódás

A szájon át alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A kb. 33 pg/ml plazma csúcskoncentráció az egyszeri orális beadást követően 1-2 órán belül alakul ki. A preszisztémás konjugáció eredményeképpen az abszolút biohasznosulás és a first-pass metabolizmus megközelítőleg 60%. Egyidejű táplálékbevitel a vizsgált alanyok körülbelül 25%-ánál csökkentette az etinilösztradiol biohasznosulását, míg a többieknél nem figyeltek meg változást.

Eloszlás

A szérum etinilösztradiol szint két fázisban csökken, a végső eloszlási fázis kb. 24 órás felezési idővel jellemezhető. Az etinilösztardiol erősen, de nem specifikusan kötődik a szérum albuminhoz (kb. 98,5%-ban), és az SHBG (nemihormonkötő globulin) szérum koncentrációinak emelkedését indukálja. Kb. 5 l/kg-os látszólagos megoszlási térfogatot mutattak ki.

Biotranszformáció

Az etinilösztradiol mind a bélben, mind a májban, jelentős mértékű first-pass metabolizmuson megy keresztül. Az etinilösztradiol elsősorban aromás hidroxilációval metabolizálódik, de nagy számban hydroxilált és metilált metabolitok is keletkeznek, és ezek szabad metabolitokként, illetve glükuronid és szulfát konjugátumokként vannak jelen. Az etinilösztradiol metabolikus clearance értéke kb. 5 ml/perc/kg.

In vitro, az etinilösztradiol reverzibilisen gátolja a CYP2C19-et, a CYP1A1-et és a CYP1A2-t, és a CYP3A4/5-nek, CYP2C8-nak és a CYP2J2-nek pedig mechanizmus alapú gátlószere.

Elimináció

Az etinilösztradiol változatlan formában jelentős mértékben nem ürül. Az etinilösztradiol metabolitjai a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciós felezési ideje kb. 1 nap.

Egyensúlyi állapot

Az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felére éri el, valamint az etinilösztradiol szérumszintje kb. 2,0-2,3 faktorú akkumulálódást mutat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Laboratóriumi állatokban a drospirenon és az etinilösztradiol hatásai az ismert farmakológiai hatással kapcsolatos hatásokra korlátozódtak. Leginkább a reprodukciós toxicitási vizsgálatok mutattak ki embryotoxikus és foetotoxicus hatásokat állatoknál, amelyeket faj specifikusnak tartanak. A drospirenont /etinilösztradiolt szedőknél észleltet meghaladó expozíció esetén a szexuális differenciálódásra kifejtett hatásokat figyeltek meg patkány magzatoknál, de ezt a hatást majmoknál nem észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag (aktív):

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

makrogol-poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer

magnézium-sztearát

Filmbevonat (aktív):

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

talkum

makrogol 3350

szójalecitin

Tablettamag (placebo):

mikrokristályos cellulóz

laktóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat (placebo):

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

indigókármin alumíniumlakk (E 132)

kinolinsárga alumíniumlakk (E104)

fekete vas-oxid (E172)

Sunset yellow FCF alumíniumlakk (E110)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Everissa 3mg/0,02mg (24 aktív és 4 placebo) filmtabletta: 24 db fehér, hatóanyagot tartalmazó filmtabletta és 4 db zöld placebo filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, amely betegtájékoztatót, egy tárolásra szolgáló etui tokot és a hét napjait tartalmazó matricákat is tartalmaz.

Kiszerelési egységek:

1×(24+4) db filmtabletta

3×(24+4) db filmtabletta

6×(24+4) db filmtabletta

13×(24+4) db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21868/01 1×(24+4)

OGYI-T-21868/02 3×(24+4)

OGYI-T-21868/03 6×(24+4)

OGYI-T-21868/04 13×(24+4)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 05.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. augusztus 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. január 31.