1. A GYÓGYSZER NEVE

Exemestane Accord 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán filmtablettánként

Ismert hatású segédanyagok:

90,40 mg mannitot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású „E25” jelzéssel ellátva, másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az exemesztán posztmenopauzában lévő nők, ösztrogénreceptor-pozitív, invazív, korai emlődaganatának adjuváns kezelésére javasolt, 2–3 éves kezdeti adjuváns tamoxifén-kezelést követően.

Az exemesztán természetes vagy indukált posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlődaganatának kezelésére javasolt, ha a betegség antiösztrogén-terápiát követően progrediált. A hatásosság nem igazolt olyan betegeknél, akiknek az ösztrogénreceptor-státusza negatív.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és idős betegek

Az Exemestane Accord 25 mg filmtabletta javasolt dózisa naponta egyszer egy 25 mg-os tabletta, lehetőleg étkezés után.

A korai stádiumban lévő emlődaganatban szenvedő betegek Exemestane Accord 25 mg filmtablettával történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az összesen ötéves kombinált szekvenciális adjuváns hormonkezelés (tamoxifén majd exemesztán) be nem fejeződik, vagy amíg tumorrecidiva ki nem alakul.

Előrehaladott emlődaganatban az Exemestane Accord 25 mg filmtablettával történő kezelést a tumor progressziójának észleléséig kell folytatni.

Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dóziskorrekcióra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek kezelésére nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

Az Exemestane Accord ellenjavallt a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt egyéb segédanyaggal szembeni ismert túlérzékenység esetén, premenopauzában lévő, valamint terhes vagy szoptató nőknek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Exemestane Accord nem adható premenopauzális endokrinstátuszú nőknek, ezért ha klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról az LH-, FSH- és ösztradiolszintek mérésével kell megbizonyosodni.

Az Exemestane Accord óvatosan alkalmazható máj- vagy vesekárosodott betegekben.

Az Exemestane Accord hatásos ösztrogénszintet csökkentő gyógyszer, és az alkalmazást követően a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenését, valamint a csonttörések gyakoriságának növekedését figyelték meg (lásd 5.1 pont). Az Exemestane Accord 25 mg filmtablettával történő adjuváns kezelés esetén, azoknál a nőknél, akiknek osteoporosisa ismert, illetve akiknél az osteoporosis kockázata fennáll, a kezelés kezdetekor meg kell határozni a csont ásványianyag-tartalmát, az érvényben lévő klinikai irányelvek és gyakorlat alapján. Előrehaladott betegségben szenvedőknél egyedi alapon meg kell határozni a csontsűrűséget. Bár az Exemestane Accord által okozott csontsűrűség-csökkenés kezelésének hatásairól nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok, az Exemestane Accord 25 mg filmtablettával kezelt, kockázatnak kitett betegeket gondosan monitorozni kell, illetve meg kell kezdeni az osteoporosis kezelését vagy profilaxisát.

Az aromatáz-gátló-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a 25- hidroxi-D-vitamin-szint rutinszerű monitorozását, mert az emlődaganat korai fázisában lévő nőknél magas a súlyos hiányállapot prevalenciája. A D-vitamin-hiányban szenvedő nőknek D-vitamin kiegészítőt kell szedniük.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy a gyógyszer a citokróm P450 CYP3A4 és aldoketo-reduktázok segítségével metabolizálódik (lásd 5.2 pont), és nem gátolja a jelentősebb CYP izoenzimeket. Klinikai-farmakokinetikai vizsgálatok során a CYP3A4 specifikus gátlása ketokonazollal nem befolyásolja szignifikánsan az exemesztán farmakokinetikáját.

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során az erős CYP 450-induktor rifampicin napi 600 mg, illetve az exemesztán napi egyszeri 25 mg-jának alkalmazására az exemesztán görbe alatti terület (AUC) 54%-kal és a C_max-értéke 41%-kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak klinikai jelentőségét még nem vizsgálták, az ismert CYP3A4-induktorok, például a rifampicin, az antikonvulzívumok (pl. fenitoin, karbamazepin) és a hypericum perforatum (orbáncfű) tartalmú növényi eredetű készítmények, az Exemestane Accord hatékonyságát csökkenthetik.

Az Exemestane Accord óvatosan adható együtt CYP3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás spektrumú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat az Exemestane Accord és egyéb daganatellenes szerek együttes alkalmazásával.

Az Exemestane Accord nem adható együtt ösztrogéntartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Exemestane Accord terhességre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért az Exemestane Accord 25 mg filmtabletta alkalmazása terhes nők esetében ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e az anyatejbe. Az exemesztán szoptató nőknek nem adható.

Perimenopauzában lévő és fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőkkel, például a perimenopauzában és a nemrégiben posztmenopauzába került nőkkel, az orvosnak beszélnie kell arról, hogy a posztmenopauzális státusz teljes kialakulásáig megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer alkalmazása során álmosságot, aluszékonyságot, gyengeséget és szédülést jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezen tünetek jelentkezése fizikailag és/vagy mentálisan hátrányosan befolyásolhatja a járművezetési és gépkezelési képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Exemestane Accord 25 mg filmtablettát standard 25 mg-os adagokkal végzett összes klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták, és a nemkívánatos hatások általában enyhe–közepes mértékűek voltak.

A korai emlődaganatban szenvedő, kezdeti adjuváns tamoxifén-kezelés után Exemestane Accord 25 mg filmtablettával történő adjuváns kezelésben részesülő betegek körében végzett vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt kiesett betegek aránya 7,4% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a hőhullám (22%), ízületi fájdalom (18%) és a fáradékonyság (16%) volt.

Az előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek körében a nemkívánatos események miatt a kiesett betegek aránya 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullám (14%) és az émelygés (12%) voltak.

A legtöbb mellékhatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményének tulajdonítható.

A jelentett mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően az alábbi szervrendszerek és gyakoriság szerint.

A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Leucopenia (**)
Gyakori	Thrombocytopenia (**)
Nem ismert	Csökkent lymphocytaszám (**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori	Anorexia
Pszichiátriai kórképek:
Nagyon gyakori	Depresszió, álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Kéztőalagút-szindróma, paraesthesia
Ritka	Aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, hányinger
Gyakori	Hányás, hasmenés, székrekedés, dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori	Emelkedett májenzimszintek(†), emelkedett bilirubinszint a vérben(†), emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben(†)
Ritka	Hepatitis(†), cholestaticus hepatitis(†)
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	Fokozott verejtékezés
Gyakori	Alopecia, kiütés, urticaria, pruritus
Ritka	Akut generalizált exanthemás pustulosis (†)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	Ízületi és vázizomrendszeri fájdalom (*)
Gyakori	Osteoporosis, törés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori	Fájdalom, fáradékonyság
Gyakori	Perifériás ödéma, gyengeség

^(*) Ide tartoznak: ízületi fájdalom és ritkábban végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájdalom, arthritis, izomfájdalom és ízületi merevség

^(**) Előrehaladott emlődaganatos betegeknél ritkán thrombocytopenia és leucopenia előfordulásáról számoltak be. Esetenként a lymphocyták számának csökkenését figyelték meg az exemesztánt kapó betegek mintegy 20%-ánál, különösen fennálló lymphopenia esetén; az átlagos lymphocyta-értékek azonban, időben nem változtak jelentősen ezeknél a betegeknél, és nem figyeltek meg egyidejű vírusfertőzést. Ezeket a hatásokat nem figyelték meg az emlődaganat korai stádiumában végzett vizsgálatokban kezelt betegeknél.

^(†) A gyakoriságot a 3/X szabály szerint számítottuk.

Az alábbi táblázatban a korai mellrák vizsgálatban (IES) előforduló, előre meghatározott, nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, az okozati összefüggéstől függetlenül, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés befejezése után legfeljebb 30 napon belül.

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N = 2249)	Tamoxifén (N = 2279)
Hőhullám	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradékonyság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Álmatlanság	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati eltérés	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Émelygés	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb primer daganat	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporotikus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarctus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES vizsgálatban az ischaemiás cardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési karban 4,5%, a tamoxifén kezelési karban pedig 4,2% volt. Nem észleltek jelentős különbséget a cardiovascularis események egyetlen formájánál sem, beleértve a következőket: hypertonia (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarctus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%).

Az IES vizsgálatban az exemesztánkarban nagyobb volt a hypercholesterinaemia incidenciája, mint a tamoxifénkarban (3,7% versus 2,1%).

Egy menopauzán túl lévő, korai, alacsony kockázatú emlődaganatban szenvedő nőbetegek bevonásával végzett különálló, kettős vak, randomizált vizsgálatban, ahol 24 hónapig exemesztán- (N = 73) vagy placebo- (N = 73) kezelést alkalmaztak, az exemesztánkarban a plazma HDL‑koleszterin átlagos csökkenése 7–9% volt, szemben a placebokarban tapasztalt 1%-os növekedéssel. Az exemesztánkarban az apolipoprotein-A1 szintje is 5–6%-kal csökkent, szemben a placebokarban mért 0–2%-kal. Az egyéb vizsgált lipidparaméterekre (összkoleszterin, LDL‑koleszterin, trigliceridek, apolipoprotein-B és lipoprotein-a) gyakorolt hatás nagyon hasonló volt a két kezelési karban. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztánkarban (0,7%) a tamoxifénhez képest (< 0,1%). Az exemesztán-kezelésben részesülő és gyomorfekély kialakulását tapasztaló betegek döntő része egyidejűleg nemszteroid gyulladáscsökkentő szereket is kapott és/vagy már korábban szenvedett gyomorfekélyben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Exemestane Accord 25 mg filmtablettával folytatott klinikai vizsgálatokban a 800 mg egyszeri dózist az egészséges nő önkéntesek, valamint a maximálisan napi 600 mg dózist a posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek jól tolerálták. Az Exemestane Accord életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri adagja nem ismert. A mg/m²-re számított ajánlott egyszeri humán dózis 2000-, ill. 4000-szerese patkányoknak, ill. kutyáknak beadva letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs speciális antidotum, ezért a kezelés tüneti legyen. Általános támogató kezelés, az élettani paraméterek gyakori monitorozása és a beteg szoros megfigyelése ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szteroidaromatáz-inhibitor; daganatellenes szerek

ATC kód: L02B G06

Hatásmechanizmus

Az Exemestane Accord irreverzibilis szteroidaromatáz-inhibitor, szerkezetileg rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen az androgénekből képződnek a perifériás szövetek aromatáz enzimje hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatáz gátlás révén hatásos és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlődaganatában. Posztmenopauzában lévő nők körében, az alkalmazott Exemestane Accord 5 mg per os induló dózistól kezdve szignifikánsan csökkentette a szérum ösztrogén koncentrációját, a maximális szuppresszió (> 90%) 10-25 mg adásával volt elérhető. A posztmenopauza időszakában lévő, emlődaganatban szenvedő betegek kezelése esetén 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%-kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Gyenge androgén hatást figyeltek meg, főleg nagy dózisok esetén, amely valószínűleg a 17-hidro származéknak tulajdonítható. Az Exemestane Accord 25 mg filmtablettát napi többszöri dózisokban alkalmazó vizsgálatok során a mellékvesekéreg kortizol- vagy aldoszteron-bioszintézisére gyakorolt jelentősebb hatás nem volt kimutatható - akár ACTH adása előtt, akár utána mérve -, ami igazolja szelektivitását a szteroidszintézis egyéb enzimeinek vonatkozásában.

Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH-szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypophysealis feedback mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél is stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai emlődaganat adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (IES) 4724 ösztrogénreceptor‑pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú primer emlődaganatban szenvedő, a menopauzán túl lévő beteg vett részt, akik 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 2–3 évig exemesztán- (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifén- (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott.

IES vizsgálat 52 hónapos medián időtartamú utánkövetéssel

A kezelés mediánja körülbelül 30 hónap, az utánkövetés mediánja körülbelül 52 hónap volt, ezek után az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifén-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán, a tamoxifénnel összehasonlítva, 24%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,76; p = 0,00015). Az exemesztán tamoxifénnel szembeni, a betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása a nyirokcsomóstátusztól, illetve a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt.

Az exemesztán az ellenoldali emlődaganat kockázatát is szignifikánsan csökkentette (kockázati arány 0,57; p = 0,04158).

A teljes vizsgálati betegpopulációban javuló teljes túlélési tendencia mutatkozott az exemesztán‑kezelés során (222 haláleset) a tamoxifénnel összehasonlítva (262 haláleset); a kockázati arány 0,85 (log-rang próba: p = 0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomóstátusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halálozási kockázat statisztikailag szignifikáns, 23%-os csökkenését figyelték meg az exemesztán-kezelés mellett (a teljes túlélés kockázati aránya 0,77; Wald khi négyzet próba: p = 0,0069), a tamoxifénhez képest.

Az 52 havi fő hatásossági eredmények az összes betegre (kezelésbe bevont „intent-to-treat” populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegekre vonatkoztatva

Végpont Populációi	Exemesztán Események /N (%)	Tamoxifén Események /N (%)	Kockázati arány (95% CI)	p-érték*
Betegségmentes túlélés a
Összes beteg	354 /2352 (15,1%)	453 /2372 (19,1%)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
ER+ betegek	289 /2023 (14,3%)	370 /2021 (18,3%)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Ellenoldali emlődaganat
Összes beteg	20 /2352 (0,9%)	35 /2372 (1,5%)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
ER+ betegek	18 /2023 (0,9%)	33 /2021 (1,6%)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Emlődaganat-mentes túlélés b
Összes beteg	289 /2352 (12,3%)	373 /2372 (15,7%)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
ER+ betegek	232 /2023 (11,5%)	305 /2021 (15,1%)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Távoli kiújulás nélküli túlélés c
Összes beteg	248 /2352 (10,5%)	297 /2372 (12,5%)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
ER+ betegek	194 /2023 (9,6%)	242 /2021 (12,0%)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Teljes túlélés d
Összes beteg	222 /2352 (9,4%)	262 /2372 (11,0%)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
ER+ betegek	178 /2023 (8,8%)	211 /2021 (10,4%)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

* Log-rang próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor-pozitív betegek

^a A betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, illetve ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg

^b Az emlődaganat-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, illetve ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^c A távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése, vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^d A teljes túlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a teljes túlélés kiigazítás nélküli kockázati aránya 0,83 volt (log-rang próba: p = 0,04250), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 17%-os csökkenését jelenti.

Az IES csont-alvizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a 2-3 éves tamoxifén-kezelés után exemesztánnal kezelt nőknél a csont-ásványianyag sűrűsége mérsékelten csökkent. Az egész vizsgálatban, a 30 hónapig tartó kezelési periódus során a kezelés mellett bekövetkezett törések incidenciája nagyobb volt az exemesztánnal kezelt betegeknél, mint a tamoxifénnel kezelteknél (4,5% versus 3,3%, p = 0,038).

Az IES endometrium-alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy kétéves kezelés után az exemesztánnal kezelt csoportban az endometrium-vastagság csökkenésének mediánja 33% volt, míg a tamoxifénnel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium‑megvastagodás az exemesztánnal kezelt csoportban a betegek 54%-ában normalizálódott.

IES vizsgálat 87 hónapos medián időtartamú utánkövetéssel

A kezelés mediánja körülbelül 30 hónap, az utánkövetés mediánja körülbelül 87 hónap volt, ezek után az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifén-kezeléssel összehasonlítva. Az eredmények azt mutatták, hogy az exemesztán a tamoxifénnel összehasonlítva 16%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,84; p = 0,002) a vizsgált időszakban.

Összességében az exemesztán tamoxifénnel szembeni, a betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása a nyirokcsomóstátusztól, illetve a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt. A statisztikailag szignifikáns szint nem maradt meg néhány kis elemszámú minta-alcsoportban. Ezekben olyan betegeknél mutatkozott trendszerűen kedvezőbbnek az exemesztán, akiknek több mint 9 pozitív nyirokcsomója volt, vagy akik korábban CMF-kemoterápiában részesültek. Azon betegeknél, akiknek a nyirokcsomóstátusza ismeretlen volt, korábban más kemoterápiát kaptak, valamint nem ismert/hiányzó korábbi hormonkezelési státusszal rendelkeztek, statisztikai értelemben nem szignifikáns mértékben a tamoxifén mutatkozott trendszerűen kedvezőbbnek.

Ezen kívül az exemesztán szignifikánsan növelte az emlődaganat-mentes túlélés (kockázati arány 0,82; p = 0,00263) és a távoli kiújulás nélküli túlélés (kockázati arány 0,85; p = 0,02425) időtartamát.

Az exemesztán az ellenoldali emlődaganat kockázatát is csökkentette, azonban ez a hatás már nem volt szignifikáns ebben a vizsgálati időszakban (kockázati arány 0,74; p = 0,12983). A teljes vizsgálati betegpopulációban javuló teljes túlélési tendencia mutatkozott az exemesztán-kezelés során (373 haláleset) a tamoxifénnel összehasonlítva (420 haláleset); a kockázati arány 0,89 (log-rang próba: p = 0,08972), amely a halálesetek kockázatának 11%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsom státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halálozási kockázat statisztikailag szignifikáns, 18%-os csökkenését figyelték meg a teljes vizsgálati populációban az exemesztán-kezelés mellett (a teljes túlélés kockázati aránya 0,82; Wald khi négyzet próba: p = 0,0082) a tamoxifénhez képest.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a teljes túlélés kiigazítás nélküli kockázati aránya 0,86 volt (log-rang próba: p = 0,04262), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns, 14%-os csökkenését jelenti.

A csont-alvizsgálat eredményei alapján a 2-3 éves tamoxifén-kezelés után exemesztánnal kezelt nőknél a csontvesztés növekedett a kezelés alatt (a csont ásványianyag-sűrűségének átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest a 36. hónapra: –3,37 [gerinc], –2,96 [teljes csípő] az exemesztán és –1,29 [gerinc], –2,02 [teljes csípő] a tamoxifén esetében). A kezelési időszak után 24 hónappal azonban, minimális különbséget figyeltek meg a csont ásványianyag-sűrűségének változásában mindkét vizsgálati csoportban; a tamoxifénkarban kissé nagyobb végső csökkenést figyeltek meg a csont‑ásványianyag sűrűségében minden helyen (a csont ásványianyag‑sűrűségének átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest a kezelés után 24 hónappal: –2,17 [gerinc], –3,06 [teljes csípő] az exemesztán és –3,44 [gerinc], –4,15 [teljes csípő] a tamoxifén esetében).

A kezelés mellett és az utánkövetés közben bekövetkezett összes törések száma szignifikánsan nagyobb volt az exemesztánnal kezelt betegcsoportnál, mint a tamoxifénnel kezelteknél (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), de nem figyeltek meg változást az osteoporosisosként jelentett törések számában.

IES vizsgálat 119 hónapos időtartamú végleges utánkövetése

A kezelés mediánja körülbelül 30 hónap, az utánkövetés mediánja körülbelül 119 hónap volt, ezek után az eredmények azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán‑kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifén-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán, a tamoxifénnel összehasonlítva, 14%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,86; p = 0,00393). Az exemesztán tamoxifénnel szembeni, a betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása a nyirokcsomóstátusztól, illetve a korábbi kemoterápiától függetlenül nyilvánvaló volt.

Az exemesztán szignifikánsan meghosszabbította az emlőrák nélküli túlélést (kockázati arány 0,63; p < 0,00152) és a távoli kiújulás nélküli túlélést (kockázati arány 0,85, p = 0,02213) is. Az exemesztán az ellenoldali emlődaganat kockázatát is csökkentette, azonban ez a hatás már nem volt statisztikailag szignifikáns (kockázati arány 0,75; p = 0,10707).

A teljes vizsgálati betegpopulációban a teljes túlélés nem volt statisztikailag eltérő a két csoportban, ugyanis az exemesztáncsoportban 467 haláleset (19,9%), míg a tamoxiféncsoportban 510 haláleset (21,5%) következett be (kockázati arány 0,91, p = 0,15737, a többszörös tesztelésre nem igazított). Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a teljes túlélés kiigazítás nélküli kockázati aránya 0,89 volt (log-rank próba: p = 0,07881) az exemesztáncsoportban, a tamoxifencsoporthoz viszonyítva.

Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomóstátusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halál kockázatnak statisztikailag szignifikáns, 14%-os csökkenése volt megfigyelhető a teljes vizsgálati populációban az exemesztán-kezelés mellett (a teljes túlélés kockázati aránya 0,86; Wald khi-négyzet-próba: p = 0,0257), tamoxifénnel összehasonlítva.

Az exemesztánnal kezelt betegeket összehasonlítva a csak tamoxifénnel kezelt betegekkel, az egyéb második (nem az emlőt érintő) elsődleges daganatok alacsonyabb előfordulási gyakoriságát tapasztalták (9,9% 12,4% ellenében).

A fő vizsgálatban, amelyben az utánkövetés medián időtartama minden betegnél 119 hónap (0-163,94), az exemesztánkezelés medián időtartama pedig 30 hónap (0‑40,41) volt, az exemesztáncsoportban 169 betegnél (7,3%), míg a tamoxiféncsoportban 122 betegnél (5,2%) számoltak be csonttörések előfordulásáról (p = 0,004).

Az IES vizsgálatból származó hatásossági eredmények korai emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél (ITT populáció)
	Események száma		Kockázati arány
Exemesztán	Tamoxifén	Kockázati arány	p-érték
30 hónapos medián kezelés és 34,5 hónapos medián követés
Betegségmentes túlélésa	213	306	0,69 (95%-os CI: 0,58-0,82)		0,00003
Emlődaganat-mentes túlélésb	171	262	0,65 (95%-os CI: 0,54-0,79)		< 0,00001
Ellenoldali emlődaganat	8	25	0,32 (95%-os CI: 0,15-0,72)		0,00340
Távoli kiújulás nélküli túlélésc	142	204	0,70 (95%-os CI: 0,56-0,86)		0,00083
Teljes túlélésd	116	137	0,86 (95%-os CI: 0,67-1,10)		0,22962
30 hónapos medián kezelés és 52 hónapos medián követés
Betegségmentes túlélésa	354	453	0,77 (95%-os CI: 0,67-0,88)		0,00015
Emlődaganat-mentes túlélésb	289	373	0,76 (95%-os CI: 0,65-0,89)		0,00041
Ellenoldali emlődaganat	20	35	0,57 (95%-os CI: 0,33-0,99)		0,04158
Távoli kiújulás nélküli túlélésc	248	297	0,83 (95%-os CI: 0,70-0,98)		0,02621
Teljes túlélésd	222	262	0,85 (95%-os CI: 0,71-1,02)		0,07362
30 hónapos medián kezelés és 87 hónapos medián követés
Betegségmentes túlélésa	552	641	0,84 (95%-os CI: 0,75-0,94)		0,002
Emlődaganat-mentes túlélésb	434	513	0,82 (95%-os CI: 0,72-0,94)		0,00263
Ellenoldali emlődaganat	43	58	0,74 (95%-os CI: 0,50-1,10)		0,12983
Távoli kiújulás nélküli túlélésc	353	409	0,85 (95%-os CI: 0,74-0,98)		0,02425
Teljes túlélésd	373	420	0,89 (95%-os CI: 0,77-1,02)		0,08972
30 hónapos medián kezelés és 119 hónapos medián követés
Betegségmentes túlélésa	672	761	0,86 (95%-os CI: 0,77-0,95)		0,00393
Emlődaganat-mentes túlélésb	517	608	0,83 (95%-os CI: 0,74-0,93)		0,00152
Ellenoldali emlődaganat	57	75	0,75 (95%-os CI: 0,53-1,06)		0,10707
Távoli kiújulás nélküli túlélésc	411	472	0,86 (95%-os CI: 0,75-0,98)		0,02213
Teljes túlélésd	467	510	0,91 (95%-os CI: 0,81-1,04)		0,15737

CI = megbízhatósági tartomány; IES = az Intergroup Exemestane Study c. vizsgálat; ITT = kezelésbe bevont, „intention-to-treat”.

^a A betegségmentes túlélést a betegség első helyi vagy távoli kiújulása, az ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

^b Az emlődaganat-mentes túlélést a betegség első helyi vagy távoli kiújulása, az ellenoldali emlődaganat első megjelenése, vagy az emlődaganat következtében bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

^c A távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség első távoli kiújulása, vagy az emlődaganat következtében bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

^d A teljes túlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Előrehaladott emlődaganat kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzött, kontrollos klinikai vizsgálatban a napi 25 mg exemesztán alkalmazása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression, a progresszióig eltelt idő) és a TTF (Time to Treatment Failure, a kezelés sikertelenségéig eltelt idő) paramétereket, a standard hormonkezeléssel (megesztrol-acetát) összehasonlítva, előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség első vonalbeli kezeléseként alkalmazott tamoxifén-kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

Az Exemestane Accord per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan felszívódik. A dózis nagy része a gyomor-béltraktusból szívódik fel. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismert, bár azt a kiterjedt first-pass metabolizmus várhatóan korlátozza. Hasonló hatás 5%-os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadását követően a 2 óra múlva elért átlag plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml. Egyidejű táplálékfelvétel 40%-kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás:

Az exemesztán orális biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata körülbelül 20 000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs felezési idő 24 óra. 90%-ban plazmaproteinekhez kötődik, ez független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez. Az exemesztán nem várt akkumulációja ismételt adag beadásakor nem következik be.

Elimináció:

Az exemesztán a C6 metilcsoporton a CYP3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a 17 ketocsoporton az aldoketoreduktáz segítségével történő redukciót követő konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e körülbelül 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti vegyület.

A vizelettel változatlan formában a dózis 1%-a ürül. Egy hét alatt a ¹⁴C jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Speciális betegcsoportok

Életkor

Nem találtak szignifikáns korrelációt az exemesztán szisztémás hatása és a beteg életkora között.

Beszűkült veseműködés

Súlyos veseelégtelenségben (Cl_KR < 30 ml/perc) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expozíciója kétszerese volt az egészséges önkénteseknél tapasztalt értéknek.

Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Beszűkült májműködés

Középsúlyos–súlyos májelégtelenségben szenvedőkben az exemesztán expozíciója az egészséges önkénteseknél tapasztalt értéknél kétszer-háromszor magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatok: Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban általában az exemesztán farmakológiai hatását észlelték, például a reproduktív és járulékos szervekre gyakorolt hatást. Egyéb (a májra, vesére vagy központi idegrendszerre kifejtett) toxikológiai hatást csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, aminek klinikai vonatkozása elhanyagolható.

Mutagenicitás: Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames teszt), V79 kínai hörcsög sejtekben, patkány hepatocytákban, illetve egér micronucleus tesztben.

Noha az exemesztán in vitro lymphocytákban klasztogénnek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reprodukciós toxicitás: Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatásnak jele nem volt.

Karcinogenitás: Egy kétéves, nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. A hím patkányoknál a vizsgálatot a 92. héten befejezték a krónikus nephropathia okozta korai elhullás miatt. Egy kétéves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatban közepes és nagy dózisok adásakor (150 illetve 450 mg/ttkg/nap). Ezt a megfigyelést a máj mikroszómális enzimjeinek indukciójával kapcsolatosaknak tekintik, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/ttkg/nap) a vese tubuláris adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egerekben. Ezt az elváltozást faj- és nemspecifikusnak tekintik, ez a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót képviselő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán-kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

Hipromellóz E5

Poliszorbát 80

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

Hipromellóz 6cp (E464)

Makrogol (400)

Titán-dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér átlátszatlan PVC/PVdC-Alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelés:

15, 20, 28 30, 90, 98, 100 és 120 filmtabletta buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (kétkereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21424/01  -  15×
OGYI-T-21424/02  -  20×
OGYI-T-21424/03  -  28×
OGYI-T-21424/04  -  30×
OGYI-T-21424/05  -  90×
OGYI-T-21424/06  -  98×
OGYI-T-21424/07  -  100×
OGYI-T-21424/08  -  120×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. április 16.