1. A GYÓGYSZER NEVE

Exemin 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek, mindkét oldalon domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „E” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Posztmenopauzális nők, ösztrogénreceptor-pozitív, korai invazív emlőkarcinómájának adjuváns kezelésére javasolt, kezdeti 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelés után.

Előrehaladott emlőkarcinóma kezelésére természetes vagy indukált posztmenopauzában, ha a beteg állapota antiösztrogén-terápiát követően romlott.

A hatásosságot nem igazolták ösztrogénreceptor-negatív emlőkarcinóma esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

Ajánlott dózis naponta egyszer 25 mg, étkezés után.

A korai stádiumban lévő emlőkarcinómában szenvedő betegek Exeminnel történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az összesen ötéves adjuváns hormonkezelés (tamoxifén, majd azt követően exemesztán) be nem fejeződik, vagy amíg tumorrecidíva ki nem alakul.

Előrehaladott emlőkarcinómában az exemesztán-kezelést addig kell folytatni, amíg a tumor progressziója nyilvánvalóvá nem válik.

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők kezelésére nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Premenopauzában lévő nők.

Terhes, vagy szoptató nők.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések

Exemesztán nem adható a premenopauza endokrin státuszában lévő nőknek, ezért ha klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról LH-, FSH- és ösztradiolszint-méréssel kell megbizonyosodni.

Az exemesztán óvatosan alkalmazható máj- vagy vesekárosodás fennállása esetén.

Az exemesztán hatásos (potens) ösztrogénszintet csökkentő gyógyszer, és a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenését, valamint a csonttörések mértékének növekedését figyelték meg az alkalmazást követően (lásd 5.1 pont). Az exemesztánnal történő adjuváns kezelés megkezdésekor azoknál a nőknél, akiknek az osteoporosisa ismert, illetve akiknél az osteoporosis kockázata fennáll, a kezelés kezdetén fel kell mérni a csontok ásványianyag-sűrűségét az érvényben lévő klinikai irányelvek és gyakorlat szerint. Előrehaladott betegségben szenvedő betegek esetében a csontok ásványianyag-sűrűségét egyéni elbírálás szerint kell felmérni. Bár az exemesztán által okozott csontsűrűség‑csökkenés kezelésére vonatkozó terápia hatásosságát illetően megfelelő adatok nem állnak rendelkezésre, az Exeminnel kezelt betegeket körültekintően ellenőrizni kell, és az osteoporosis kezelését, illetve megelőzését szükség szerint el kell kezdeni a kockázatnak kitett betegeknél.

Korai emlőkarcinómában szenvedő nőknél, a súlyos hiányállapotok gyakori előfordulása miatt, az aromatáz-inhibitor-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a 25-hidroxi-D-vitamin-szintek rutin felmérését. A D-vitamin-hiányban szenvedő nőbetegeknek D-vitamin-pótlást kell kapniuk.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy az exemesztán a citokróm P450 (CYP) 3A4 és aldoketo-reduktáz segítségével metabolizálódik (lásd 5.2 pont) és nem gátolja a jelentősebb CYP-izoenzimeket. Klinikai‑farmakokinetikai vizsgálatok során a CYP 3A4 specifikus gátlása ketokonazollal szignifikánsan nem befolyásolta az exemesztán farmakokinetikáját.

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során az erős CYP 450-induktor rifampicin napi 600 mg-os, illetve az exemesztán napi egyszeri 25 mg-os adagjának alkalmazásakor az exemesztán görbe alatti terület (AUC) értéke 54%-kal, a C_max értéke 41%-kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak klinikai jelentősége még nem ismert, az ismert CYP 3A4-induktorok, pl. a rifampicin, az antikonvulzívumok (fenitoin, karbamazepin) és a Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű) tartalmú növényi készítmények együttadása csökkenthetk az exemesztán hatásosságát.

Az exemesztán óvatosan adható együtt a CYP3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás spektrumú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat az exemesztán és más daganatellenes szerek együttes alkalmazásával.

Nem adható együtt ösztrogéntartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik az exemesztán farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az exemesztán humán terhességre kifejtett hatásáról nincsenek adatok. Állatokon végzett vizsgálatok az exemesztán reprodukciós toxicitását mutatták ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Exemin alkalmazása ezért terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért szoptató nőknek nem adható.

Perimenopauzában lévő vagy fogamzóképes nők:

Fogamzóképes korban lévő nőknek – a menopauza körüli és a nemrég posztmenopauzába került nőket is beleértve, míg a posztmenopauzális státuszuk teljesen nem igazolódik – hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer szedésekor álmosságot, aluszékonyságot, gyengeséget és szédülést jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezek a tünetek jelentkeznek, fizikailag és/vagy mentálisan hátrányosan befolyásolhatják a járművezetési és a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az exemesztánt a standard 25 mg-os adagokkal végzett összes klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták és a nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepes mértékűek voltak.

A korai emlőkarcinómában szenvedő, kezdeti tamoxifén adjuváns kezelés után exemesztán adjuváns kezelésben részesülő betegek körében végzett vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt kiesett betegek aránya 7,4% volt. A leggyakrabban említett nemkívánatos hatások a hőhullámok (22%), az ízületi fájdalom (18%) és a fáradékonyság (16%) voltak.

Az előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő betegek körében a nemkívánatos hatások miatt a kiesési arány 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hőhullám (14%) és az émelygés (12%) voltak.

A legtöbb nemkívánatos hatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményének tulajdonítható.

A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Leukopenia (**)
Gyakori	Thrombocytopenia (**)
Nem ismert	Csökkent lymphocytaszám (**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori	Anorexia
Pszichiátriai kórképek:
Nagyon gyakori	Depresszió, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Carpal-tunnel szindróma, paraesthesia
Ritka	Aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, émelygés
Gyakori	Hányás, hasmenés, székrekedés, emésztési zavar,
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Nagyon gyakori	Májenzimek emelkedése, a bilirubin vérszint emelkedése, alkalikus foszfatázszint emelkedése
Ritka	Hepatitis(†), epepangásos hepatitis(†)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	Fokozott verítékezés
Gyakori	Alopecia, kiütés, urticaria, pruritus
Ritka	Akut generalizált exanthemás pustulosis(†)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori	Ízületi- és vázizomrendszeri fájdalom (*)
Gyakori	Csonttörés, osteoporosis,
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori	Fájdalom, fáradtság
Gyakori	Perifériás ödéma, gyengeség

^(*) Beleértve: ízületi fájdalom, ritkább esetben végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájdalom, arthritis, izomfájdalom és ízületi merevség

^(**) Előrehaladott emlőkarcinómás betegekben ritkán thrombocytopeniáról és leukopeniáról számoltak be. Az exemesztánnal kezelt betegek körülbelül 20%-ánál esetenként a lymphocytaszám csökkenését figyelték meg, különösen az előzőleg lymphopeniában szenvedő betegeknél, azonban ezeknél a betegeknél az átlagos lymphocyta-érték nem változott szignifikánsan az idő előre haladtával, és vírusos infekciók gyakoribb kialakulását sem tapasztalták. Ezeket a hatásokat korai emlőkarcinóma miatt kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban nem észlelték.

^(†) 3/X szabály alapján számított gyakoriság

Az alábbi táblázatban a korai emlőkarcinóma vizsgálatban (IES - Intergroup Exemestane Study) előforduló, előre kiválasztott, az októl független nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, ill. a kezelés befejezése utáni 30 napon belül.

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N=2249)	Tamoxifen (N=2279)
Hőhullám	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradékonyság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	(305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insomnia	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati eltérés	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Émelygés	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb primer daganat	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporoticus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarctus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES vizsgálatban az ischaemiás cardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési karban 4,5%, a tamoxifén-karban pedig 4,2% volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a cardivascularis események egyetlen formájánál sem, mint a hypertensio (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarctus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%).

Az IES vizsgálatban az exemesztán a tamoxifénhez képest a hypercholesterinaemia nagyobb előfordulási gyakoriságával társult (3,7% versus 2,1%).

Huszonnégy hónapig exemesztánnal (N= 73) vagy placebóval (N= 73) kezelt korai emlődaganatban szenvedő, alacsony kockázatú posztmenopauzában lévő nőkkel végzett különálló, kettős-vak, randomizált vizsgálatban az exemesztán a plazma HDL-koleszterinszint átlagos 7-9%-os csökkenését eredményezte, a placebónál észlelt 1%-os növekedéshez képest. Az apolipoprotein-A-1 szintjében szintén 5-6%-os csökkenést észleltek az exemesztán-csoportban a placebónál észlelt 0-2%-kal szemben. Az egyéb vizsgált lipidparaméterekre gyakorolt hatás (összkoleszterin, LDL-koleszterin, trigliceridek, apolipoprotein-B és apolipoprotein-A) igen hasonló volt a két kezelési csoportban. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztán-karban (0,7%) a tamoxifénhez képest (< 0,1%). Az exemesztán-kezelésben részesülő és gyomorfekély kialakulását tapasztaló betegek döntő része egyidejűleg nem-szteroid gyulladáscsökkentő szereket is kapott és/vagy már korábban is szenvedett gyomorfekélyben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az exemesztánnal folytatott vizsgálatokban egészséges önkéntesek a 800 mg egyszeri dózist, valamint posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek a maximálisan napi 600 mg dózist jól tolerálták. Életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri adag emberben nem ismert. A mg/m²-re számított ajánlott egyszeri humán dózis 2000-, ill. 4000-szerese patkányoknak, ill. kutyáknak beadva letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs megfelelő antidotum, ezért a kezelés tüneti legyen. Általános támogató kezelés: az életjelenségek gyakori monitorozása és a beteg szoros megfigyelése ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonantagonisták és rokon anyagok; enziminhibitorok, ATC kód: L02B G06

Az exemesztán irreverzibilis szteroid aromatáz-inhibitor, szerkezetileg rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen az androgénekből képződnek a perifériás szövetek aromatáz enzimje hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatáz-gátlás révén hatásos és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlőkarcinómájában.

Posztmenopauzában 5 mg per os induló dózistól kezdve az exemesztán szignifikánsan csökkenti a szérum ösztrogén-koncentrációját és a maximális szuppresszió (> 90%) 10-25 mg adásával érhető el.

A posztmenopauza idején fellépő emlődaganat kezelésében 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%-kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Gyenge androgén hatása főleg nagy dózisokban, valószínűleg a 17-hidro-származéknak köszönhető. Az exemesztánt többszöri napi dózisokban adva – akár az ACTH beadása előtt, akár utána – nem találtak jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol vagy aldoszteron bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő enzimek vonatkozásában.

Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH- és FSH-szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hypophysealis feedback mechanizmus eredményeként, mivel a szérum ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hypophysis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai stádiumban levő emlőkarcinóma adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban (IES - Intergroup Exemestane Study) 4724 olyan posztmenopauzális, ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú primer emlőkarcinómában szenvedő beteg vett részt, akik 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 3‑2 év exemesztán (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifén (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott.

Az IES vizsgálat 52 hónapos medián utánkövetése

Az eredmények a kb. 30 hónapos kezelés és 52 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2-3 éves adjuváns tamoxifén-kezelést követő exemesztán-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifén-kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán, a tamoxifénnel összehasonlítva, 24%-kal csökkentette az emlőkarcinóma kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,76; p= 0,00015). Az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása nyilvánvalóan független volt a nyirokcsomók státuszától, ill. a korábbi kemoterápiától. Az exemesztán továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlőkarcinóma kockázatát (kockázati arány 0,57; p= 0,04158).

A teljes vizsgálati betegcsoport vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott az exemesztán-kezelés során (222 haláleset) a tamoxifénnel összehasonlítva (262 haláleset); a relatív arány 0,85 (log-rang próba: p= 0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%-os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halál kockázatának csökkenése statisztikailag szignifikáns, 23% volt az exemesztán-kezelés mellett (az össztúlélés relatív arány 0,77; Wald khi négyzet próba: p= 0,0069 a tamoxifénnel összehasonlítva.

52 hónapos főbb hatásossági eredmények az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegekre vonatkoztatva:

Végpont Populáció	Exemesztán Események/N (%)	Tamoxifén Események/N (%)	Relatív hazárd (95% CI)	p-érték*
Betegségmentes túlélésa Összes beteg ER+ betegek	354 /2352 (15,1%) 289 /2023 (14,3%)	453 /2372 (19,1%) 370 /2021 (18,3%)	0,76 (0,67-0,88) 0,75 (0,65-0,88)	0,00015 0,00030
Ellenoldali emlőkarcinóma Összes beteg ER+ betegek	20 /2352 (0,9%) 18 /2023 (0,95)	35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%)	0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95)	0,04158 0,03048
Emlőkarcinóma-mentes túlélésb Összes beteg ER+ betegek	289 /2352 (12,3%) 232 /2023 (11,5%)	373 /2372 (15,7%) 305 /2021 (15,1%)	0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87)	0,00041 0,00038
Távoli kiújulás nélküli túlélésc Összes beteg ER+ betegek	248 /2352 (10,5%) 194 /2023 (9,6%)	297 /2372 (12,5%) 242 /2021 (12,0%)	0,83 (0,70-0,98) 0,78 (0,65-0,95)	0,02621 0,01123
Össztúlélésd Összes beteg ER+ betegek	222 /2352 (9,4%) 178 /2023 (8,8%)	262 /2372 (11,0%) 211 /2021 (10,4%)	0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-0,02)	0,07362 0,07569

* Log-rang próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor-pozitív betegek

^a Betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőkarcinóma első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

^b Emlőkarcinóma-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőrák első megjelenése vagy az emlőkarcinóma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^c Távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlőkarcinóma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

^d Össztúlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,83 volt (log-rang próba: p= 0,04250), amely az elhalálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 17%-os csökkenését jelenti.

Az IES csont-alvizsgálat eredményei alapján a 2-3 éves tamoxifén-kezelés után az exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelt csontállományvesztés következett be. Az egész vizsgálatban, amit 30 hónapig tartó kezelés során értékeltek, a törések előfordulásának gyakorisága nagyobb volt az exemesztánnal, mint a tamoxifénnel kezelt betegeknél (4,5% versus 3,3%, p= 0,038).

Az IES endometrium-alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy kétéves kezelés után az exemesztánnal kezelt csoportban az endometrium vastagsága 33%-os medián értékkel csökkent, míg a tamoxifénnel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium‑megvastagodás az exemesztánnal kezelt csoportban a betegek 54%-ában normalizálódott (< 5mm).

Az IES vizsgálat 87 hónapos medián utánkövetése

A 87 hónapos medián utánkövetéses vizsgálat frissített analízise alátámasztja a korábbi analízis eredményeit, az exemesztán mellett a betegségmentes túlélésben megfigyelt jelentős javulás tekintetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálati megfigyeléses időszakban az exemesztán szignifikánsan, a tamoxifénhez képest 16%-kal csökkentette az emlőkarcinóma kiújulását (kockázati arány: 0,84; p= 0,002).

Az exemesztánnak a tamoxifénnel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt jótékony hatása egyértelmű volt, függetlenül a nyirokcsomók státuszától, vagy a korábbi kemoterápiától vagy hormonterápiától.

Ezen kívül az exemesztán ugyancsak szignifikánsan növelte az emlőkarcinóma-mentes túlélést (kockázati arány: 0,85; p= 0,02425).

Az exemesztán csökkentette továbbá az ellenoldali emlőkarcinóma kockázatát, noha a hatás nem maradt szignifikáns a vizsgálatnak ebben a megfigyeléses szakaszában (kockázati arány: 0,74; p= 0,12983).

Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, az exemesztán-kezelés mellett a halálozás kockázata statisztikailag szignifikáns mértékben, 18%-kal csökkent (az össztúlélés relatív aránya: 0,82; Wald khi négyzet próba: p= 0,0082) a tamoxifénnel összehasonlítva.

A 87. havi Klinikai Vizsgálati Jelentésben nem jelentettek további halálesetet az utolsó vizsgálati dózist követő 30 napon belül. A kezelés során nem volt különbség az exemesztán és a tamoxifén csoportok között a halálozás tekintetében: mindösszesen 69 beteg halálozott el a kezelés alatt (vagy 30 napon belül a kezelés felfüggesztését követően), 35/2320 beteg (1,5%) az exemesztán-csoportban és 34/2338 beteg (1,5%) a tamoxifén-csoportban.

87 hónapos főbb hatásossági eredmények az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor-pozitív betegekre vonatkoztatva

Végpont Populáció	Exemesztán Események/N (%)	Tamoxifén Események/N (%)	Relatív hazárd (95% CI)	p-érték*
Betegség mentes túlélésa
Összes beteg	552 /2352 (23,5%)	64 1/2372 (27,0%)	0,84 (0,75-0,94)	0,002
ER+ betegek	464 /2028 (22,9%)	536 /2024 (26,5%)	0,83 (0,73-0,94)	0,00316
Ellenoldali emlőkarcinóma
Összes beteg	43 /2352 (1,8%)	58 /2372 (2,5%)	0,74 (0,50-1,10)	0,12983
ER+ betegek	39/2028 (1,9%)	55 /2024 (2,7%)	0,70 (0,46-1,05)	0,0836
Emlőkarcinóma-mentes túlélésb
Összes beteg	434 /2352 (18,5%)	513 /2372 (21,6%)	0,82 (0,72-0,94)	0,00263
ER+ betegek	361 /2028 (17,8%)	428 /2024 (21,2%)	0,81 (0,70-0,93)	0,00303
Távoli kiújulás nélküli túlélésc
Összes beteg	353 /2352 (15,0%)	409 /2372 (17,2%)	0,85 (0,74-0,98)	0,02425
ER+ betegek	288 /2028 (14,2%)	340 /2024 (16,8%)	0,82 (0,70-0,96)	0,01501
Össztúlélésd
Összes beteg	373 /2352 (15,9%)	420 /2372 (17,7%)	0,89 (0,77-1,02)	0,08972
ER+ betegek	311 /2028 (15,3%)	351 /2024 (17,3%)	0,87 (0,75-1,02)	0,0831

*Log-rang próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor-pozitív betegek

^a Betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőkarcinóma első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

^b Emlőkarcinóma-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlőrák első megjelenése vagy az emlőkarcinóma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg

^c Távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlőkarcinóma következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

^d Össztúlélést a bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,86 volt (log-rang próba: p= 0,04262), amely a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 14%-os csökkenését jelenti.

A csont-alvizsgálat frissített eredményei alapján a 2-3 éves tamoxifén-kezelés után - exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelt csontsűrűség-csökkenés következett be. Ugyanakkor az utánkövetéses fázis végére a kiinduláshoz képest minimális különbségek voltak a csontok ásványianyag‑sűrűségének változásában mindkét kezelési csoportban; a tamoxifén-karban kissé nagyobb mértékű csökkenés volt megfigyelhető a csont ásványianyag‑sűrűségben minden vizsgálóhelyen. A kiindulási értékekhez képest a csont ásványianyag‑sűrűség összes változásának százalékos aránya a kezelés utáni 24. hónapban a következőképp alakult: -2,17 (gerinc), -3,06 (teljes csípő) az exemesztán és -3,44 (gerinc), -4,15 (teljes csípő) a tamoxifén esetében. Tehát csak az exemesztán-kezelésben részesülő betegek voltak kitéve a csontvesztés magasabb kockázatának a kezelés során. Ez a kockázat nem állt fenn a kezelés befejezését követően.

Az IES-vizsgálat egészében, 87 hónapos medián utánkövetéssel, a törések előfordulásának gyakorisága az exemesztánnal kezelt betegeknél nagyobb volt (4,6%), mint a tamoxifénnel kezelteknél (3,3%) (p= 0,021), a 30 hónapos kezelési periódusban történt értékelés szerint.

Előrehaladott emlőkarcinóma kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzőtt, kontrollos klinikai vizsgálatban napi 25 mg exemesztán adása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression) és a TTF (Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormon- (megesztrol-acetát) kezeléssel összehasonlítva előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség első vonalbeli kezelésként alkalmazott tamoxifén-kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

Az exemesztánt tartalmazó 25 mg filmtabletta per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan felszívódik. A dózis nagy mennyisége szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismeretes, bár a kiterjedt first-pass metabolizmus vérhatóan korlátozza. Hasonló hatás 5%-os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadását követően a 2 óra múlva elért átlag plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml.

Egyidejű táplálékfelvétel 40%-kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás:

Az exemesztán orális biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata kb.20 000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs féléletidő 24 óra. Plazmaprotein-kötődése 90%-os, és független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez. Az exemesztán ismételt adag bevitelekor váratlan módon nem akkumulálódik.

Biotranszformáció

Az exemesztán a C6-metilcsoporton a CYP 3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a 17 ketocsoporton az aldoketoreduktáz segítségével történő redukciót követő konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance-e kb. 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti hatóanyag.

Elimináció

A vizeletben változatlanul ürülő hatóanyag a dózis 1%-a. Egy hét alatt a ¹⁴C jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Speciális betegcsoportok

Életkor:

Nem találtak szignifikáns korrelációt az exemesztán szisztémás hatása és a beteg életkora között.

Vesekárosodás:

Súlyos vesekárosodásban (Cl_KR< 30 ml/min) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expozíciója kétszer magasabb volt az egészséges önkéntesekéhez képest. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás:

Közepes és súlyos májkárosodásban szenvedőkben az exemesztán expozíciója az egészséges önkéntesekénél kétszer-háromszor magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitási vizsgálatok:

Patkányoknál és kutyáknál végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei, mint a reproduktív és járulékos szervekre gyakorolt hatások, az exemesztán farmakológiai hatásának tulajdoníthatók. Egyéb toxikológiai hatást (májon, vesén vagy központi idegrendszeren) csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, aminek klinikai vonatkozása elhanyagolható.

Mutagenitás:

Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames-teszt), V79 kínai hörcsög sejtjeiben, patkány hepatocytákban, ill. egér micronucleus tesztben.

Noha az exemesztán in vitro lymphocytákban klasztogénnek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reprodukciós toxicitás:

Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg-os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatásnak jele nem volt.

Karcinogenitás:

Egy kétéves, nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban a kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. Hím patkányoknál a vizsgálatot a 92. héten befejezték a krónikus nephropathia okozta korai elhullás miatt. Egy kétéves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatban közepes és nagy dózisok adásakor (150, ill. 450 mg/ttkg/nap). Ezt a megfigyelést a máj mikroszómális enzimek indukciójával kapcsolatosaknak tekintik, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/ttkg/nap) a vese tubularis adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egerekben. Ezt az elváltozást faj- és nemspecifikusnak tekintik, és a humán terápiás adagnál 63-szor nagyobb expozíciót képviselő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Poliszorbát 80,

Magnézium-sztearát,

Kroszpovidon,

Mikrokristályos cellulóz,

Mannit,

Karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus),

Hipromellóz (5cp),

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Filmbevonat:

Propilénglikol,

Titán-dioxid (E171),

Hipromellóz (5cp)

6.2 Inkompatibilitások

Nem ismert.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

36 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 90 vagy 300 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVdC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mensana Pharma Ltd.

The Black Church

St. Mary's Place, Dublin 7

D07 P4AX Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21407/01 (10×)

OGYI-T-21407/02 (30×)

OGYI-T-21407/03 (60×)

OGYI-T-21407/04 (90×)

OGYI-T-21407/05 (300×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. augusztus 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. december 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. január 22.