FEBUXOSTAT LABORATORIOS LICONSA 80 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Febuxostat Laboratorios Liconsa 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80 mg febuxosztátot tartalmaz (hemihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

72,7 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Halványsárga színű, kerek, kb. 11 mm átmérőjű filmtabletta az egyik oldalán „80” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus hyperurikaemia kezelése olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy köszvényes ízületi gyulladás kórelőzményét vagy fennállását).

A Febuxostat Laboratorios Liconsa felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Febuxostat Laboratorios Liconsa ajánlot per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2‑4 hét elteltével 6 mg/dl (357 mikromol/l) felett van, megfontolandó a naponta egyszeri 120 mg Febuxostat Laboratorios Liconsa filmtabletta adása.

A Febuxostat Laboratorios Liconsa elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint ismételt meghatározását 2 hét elteltével. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Idősek

Időseknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe‑közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.

Az ajánlott adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.

Gyermekek és serdülők

A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Febuxostat Laboratorios Liconsa filmtablettát szájon át kell szedni, és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében.

A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve.

E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1 pontban.

Gyógyszerallergia és túlérzékenység

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat – az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve – és akut anaphylaxiás reakciókat vagy sokkot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos vesekárosodásról és/vagy korábbi túlérzékenységről számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/sokk lépnek fel, a febuxosztát szedését ennél a betegnél soha többé nem lehet újrakezdeni.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor a köszvény fellángolásának megelőzése céljából legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény fellángolása, a febuxosztát‑kezelést nem szabad abbahagyni. A fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát‑kezelés csökkenti a fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantinlerakódás

Jelentősen fokozott a húgysavképződés esetén (pl. rosszindulatú megbetegedés és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantinkoncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt az egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén emelheti a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat.

Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20%‑ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél 80 mg febuxosztát és teofillin egyszeri 400 mg-os adagjának együttadása nem idézett elő semmilyen farmakokinetikai kölcsönhatást (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható.

Nem állnak rendelkezésre adatok 120 mg febuxosztátra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve klinikai mérlegelés alapján időszakosan azt követően is (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigybetegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartósan febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, ha megváltozott pajzsmirigy-működésű betegeknél alkalmazzák a febuxosztátot (lásd 5.1 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a xantin-oxidáz (XO) gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO‑gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, ami myelotoxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont).

A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%‑ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Nincs adat más citotoxikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Roziglitazon/CYP2C8 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg‑os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N‑dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesek bevonásával, febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, amint arról más XO-gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin egyidejű alkalmazásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát-adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxén és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyéneknél febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxén egyidejű alkalmazása a febuxosztát-expozíció (c_max 28%, AUC 41% és t_½ 26%) emelkedésével járt együtt. A klinikai vizsgálatok során a naproxén vagy más NSAID‑ok/COX‑2‑gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikailag szignifikáns növekedésével.

A febuxosztát alkalmazható együtt naproxénnel, és sem a febuxosztát, sem a naproxén adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének monitorozása javasolt 1-2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát-plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát adható együtt kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. Febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyoknál nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való egyidejű alkalmazás.

Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy, egészséges alanyokkal végzett vizsgálat során a napi egyszeri, 120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%‑kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC‑értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Antacidok

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó antacidok bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%‑kal csökkentik a c_max‑ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható antacidok mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott mennyiségű adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. Mivel a szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki, a febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a febuxosztát filmtabletta nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatok során (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001 beteget kezeltek legalább 80 mg és 120 mg közötti dózissal), a forgalomba hozatal után leggyakrabban jelentett mellékhatások: a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben a forgalomba hozatalt követően, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia#
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Anafilaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje, hypothyreosis#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori Homályos látás Ritka Retinalis artéria elzáródása#
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** Köszvény fellángolása Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testtömeg-növekedés Ritka Testtömeg-csökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori Csökkent libidó, álmatlanság Ritka Idegesség, depressziós hangulat#, alvászavar#
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás, szédülés Nem gyakori Paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, letargia#, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia Ritka Ageusia#, égő érzés#
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori Tinnitus Ritka Vertigo#
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG-elváltozások, arrhythmia# Ritka Hirtelen szívhalál*
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori Hypertonia, kipirulás, hőhullám Ritka A keringés összeomlása#
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori Dyspnoe Nem gyakori Bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés#, köhögés, orrfolyás# Ritka Tüdőgyulladás#
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori: Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom#,a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort, szájnyálkahártya-fekély, ajakduzzanat#, pancreatitis Ritka Gastrointestinalis perforáció#, stomatitis#
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis#
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), pruritus Nem gyakori Dermatitis, urticaria, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma#, erythema, éjszakai verejtékezés#, psoriasis#, viszketéssel járó kiütés# Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eozinofiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Arthralgia, myalgia, végtagfájdalom# Nem gyakori Arthritis, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat#, hátfájás#, muskuloskeletalis merevség#, ízületi merevség Ritka Rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma#, polymyalgia rheumatica#
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Veseelégtelenség, nephrolithiasis, haematuria, pollakisuria, proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés# Ritka Tubulointerstitialis nephritis*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Oedema, fáradtság Nem gyakori Mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom#, rossz közérzet# Ritka Szomjúság, forróságérzet#
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori A vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatinszint emelkedése, a vér kreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint, a vér káliumszintjének emelkedése, INR emelkedése# Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplasztin idő, vörösvértestszám-csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz-szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori Contusio#

* A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások.

**A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

^# A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat (Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és anaphylaxiás reakciót/sokkot észleltek febuxosztáttal kapcsolatban. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak. A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eozinofiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, a hypoxantin → xantin → húgysav kaszkád során keletkezik. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát egy 2‑aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP‑SIXO); in vitro gátló hatásának Ki (gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A febuxosztát hatásosságát három, III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT kulcsfontosságú vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101, hyperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával. A febuxosztát mindegyik III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű, III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.4 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg‑ot kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, illetve napi egyszeri 100 mg‑ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin > 1,5 mg/dl és ≤ 2,0 mg/dl volt). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszeresét) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat kimutatta, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258) /100 mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát- (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT vizsgálat kimutatta, hogy mind a napi egyszeri 80 mg, mind a napi egyszeri 120 mg febuxosztát kar statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokásos, 300 mg‑os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat: Azon betegek részaránya, akiknek szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) az utolsó 3 hónap felülvizsgálatai során

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg napi egyszer	Febuxosztát 120 mg napi egyszer	Allopurinol 300 / 100 mg napi egyszer1
APEX (28 hét)	48% * (n = 262)	65% *, # (n = 269)	22% (n = 268)
FACT (52 hét)	53%* (n = 255)	62%* (n = 250)	21% (n = 251)
Összevont eredmények	51%* (n = 517)	63%*, # (n = 519)	22% (n = 519)
1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 ‑ ≤ 2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkent a második heti felülvizsgálatra, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum-kreatininszintje > 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél a 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%‑a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum-kreatininszint 30‑89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatásosságot 40, károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 mg/dl és ≤ 2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%‑ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%‑ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%‑ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebocsoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél egy prospektíven meghatározott analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl‑es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%‑a).

Elsődleges végpont a ≥ 10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%‑ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 ellenőrzés alkalmával) a betegek 41%‑ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%‑ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%‑ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg‑os /100 mg‑os allopurinol csoportban és 0% a placebocsoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó felülvizsgálat során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztáttal kezelt csoportban (36%), mint a 80 mg‑os febuxosztát- (28%), a 300 mg‑os allopurinol- (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolásának gyakorisága a profilaxis periódus után, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46‑55%‑a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24‑28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálatban résztvevők 15%‑ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%‑ánál (allopurinol 300 mg) és 20%‑ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg‑os febuxosztáttal kezelt csoportban (36%), mint a 80 mg‑os febuxosztáttal (22%) és a 300 mg‑os allopurinollal (21%) kezelt csoportokban. A 8 hetes profilaxisperiódus után a köszvényes fellángolások gyakorisága növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent (A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálatban résztvevők 64‑70%‑a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést.). A vizsgálat utolsó 4 hetében (49‑52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálatban résztvevők 6‑8%‑ánál (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%‑ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) a kezelés utolsó 32 hetében (a 20–24. héttől a 49–52. hétig tartó intervallum) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥ 6 mg/dl volt.

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02‑021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%‑ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%‑ánál és a 120 mg‑mal kezeltek 93%‑ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény fellángolásának előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre köszvényes fellángolás miatt (azaz több mint 96% nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16–24. és a 30–36. hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 80 mg febuxosztáttal kezeltek 46%‑ánál, a napi egyszeri 120 mg‑mal kezeltek 38%‑ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX‑01‑005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX‑00‑004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot.

A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%‑ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, míg a betegek 38%‑ánál volt szükséges az adag módosítása a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%‑ot (81‑100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe májfunkciós rendellenességeket figyeltek meg a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol-kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH‑szinteket (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV‑betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischaemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl‑es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg‑tól 80 mg‑ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg‑os lépésekben 300 mg‑tól 600 mg‑ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg‑tól 400 mg‑ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

Összességében a betegek 56,6%‑a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%‑a nem jelent meg valamennyi viziten.

Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n = 3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n = 3092).

Az elsődleges MACE‑végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%‑ánál, illetve 10,4%‑ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89‑1,21).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%‑ánál, illetve 3,2%‑ánál, HR: 1,34, 95%‑os CI: 1,03‑1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE‑eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI‑nak (a betegek 3,6%‑ánál, illetve 3,8%‑ánál, HR: 0,93, 95%‑os CI: 0,72‑1,21), a nem fatális kimenetelű stroke‑nak (a betegek 2,3%‑ánál, illetve 2,3%‑ánál, HR: 1,01, 95%‑os CI: 0,73‑1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%‑ánál, illetve 1,8%‑ánál, HR: 0,86, 95%‑os CI: 0,59‑1,26).

Az összmortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%‑ánál, illetve 6,4%‑ánál; HR: 1,22; 95%‑os CI: 1,01‑1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischaemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték.

Összességében 6128 beteget randomizáltak, 3063‑at febuxosztát-kezelésre és 3065‑öt allopurinolkezelésre. A febuxosztát csoportban rövidebb volt a kezelés medián időtartama, mint az allopurinol csoportban (1227 nap vs. 1393 nap).

Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100 betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p<  0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p = 0,202.

A febuxosztátkezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás).

A febuxosztátkezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinolkezelés mellett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (c_max) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10‑120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120‑300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC‑értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10‑240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5‑8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211, hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40‑240 mg febuxosztát-adaggal kezelt beteggel végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek csoportjára is.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (t_max 1,0‑1,5 óra) és jól (legalább 84%‑ban) felszívódik. A napi 80 mg, adagok egyszeri vagy többszöri adása után a c_max kb. 2,8‑3,2 mikrogramm/ml, a napi 120 mg adagolás esetén 5,0‑5,3 mikrogramm/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a c_max 49%‑kal, az AUC 18%‑kal, csökkent. A napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a c_max 38%‑kal, az AUC 16%‑kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták a 80 mg-os adag ismételt alkalmazásakor. Ezek alapján a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban (steady state) a febuxosztát látszólagos dinamikus eloszlási térfogata (V_ss/F) 29‑75 liter 10‑300 mg‑os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%‑os, és mértéke a 80‑120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82‑91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértkében metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, és a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiailag aktív hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát-glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. ¹⁴C‑izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80 mg‑os adagjának kb. 49%‑át a vizeletből nyerték vissza – változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid-származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%‑át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg‑os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát c_max-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz‑AUC‑értéke kb. 1,8‑szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 mikrogramm×óra/ml‑ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 mikrogramm×óra/ml‑re. Az aktív metabolitok c_max-értékei legfeljebb 2-szeresére, az AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg‑os adagját, enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child–Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak c_max- és AUC‑értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child‑Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC‑értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételt, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.

Nem

Az ismételt adagolásban alkalmazott, per os febuxosztát c_max‑értéke 24%‑kal, az AUC‑értéke 12%‑kal nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál. Azonban, a testtömegre korrigált c_max- és AUC‑értékek a nemek között hasonlónak bizonyultak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%‑ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitás károsodása

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantinkövességgel együtt észlelték a nagy dózissal – azaz a humán adag körülbelül 11‑szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból jelentős genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén vagy magzatkárosító hatású lenne. Patkányban nagy adagok – a humán expozíció kb. 4,3‑szerese toxikusnak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon a humán expozíció kb. 4,3‑szeresének, nyulakon kb. 13‑szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

hidroxipropilcellulóz

mikronizált poloxamer 407

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

polietilénglikol/makrogol 4000

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVDC/-alumínium buborékcsomagolás.

A Febuxostat Laboratorios Liconsa 80 mg 14 db, 28 db, 42 db, 56 db, 84 db vagy 98 db filmtablettát tartalmazó kiszerelésekben kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratorios Liconsa, S.A.,

C/ Dulcinea S/N, 28805 Alcalá de Henares,

Madrid,

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23487/01 14×

OGYI-T-23487/02 28×

OGYI-T-23487/03 42×

OGYI-T-23487/04 56×

OGYI-T-23487/05 84×

OGYI-T-23487/06 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 21.