FEBUXOSTAT MSN 80 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Febuxostat MSN 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80 mg febuxosztátot tartalmaz filmtablettánként (febuxosztát-hemihidrát formájában).

Ismert hatású segédanyagok

76,50 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

4,77 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga színű, kapszula alakú (kb. 17 mm hosszú és 6 mm széles), mindkét oldalán domború (kb. 5 mm vastag) filmtabletta, egyik oldalán „80” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus hyperuricaemia kezelése olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).

A készítmény felnőttek számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A febuxosztát javasolt per os dózisa naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2−4 hét elteltével 6 mg/dl (357 mikromol/l) felett van, naponta egyszer 120 mg febuxosztát adása megfontolható.

A febuxosztát elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Idősek

Idősek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek dózisát nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A javasolt dózis enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A febuxosztát étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló, jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében a febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében.

A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve.

E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1 pontban.

Gyógyszerallergia/túlérzékenység

A forgalomba hozatalt követően, ritkán, súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat észleltek, beleértve az életet veszélyeztető Stevens−Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és az akut anafilaxiás reakciót/sokkot is. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről és/vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) is, néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta jelekről és tünetekről, valamint a tünetek megjelenésének gondos monitorozása szükséges (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens−Johnson-szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist eredményezhet. Azoknál a betegeknél, akiknél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel (ideértve a Stevens−Johnson-szindrómát, valamint az akut anaphylaxiás reakciót/sokkot is), a febuxosztát alkalmazását többé nem szabad újrakezdeni.

Akut köszvényes rohamok (a köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak az akut köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény fellángolása a kezelés kezdetén következhet be, mivel a változó szérumhúgysavszint a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor, a köszvény fellángolásának megelőzése céljából javasolt legalább 6 hónapon keresztül NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. Az akut fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantinlerakódás

Jelentősen fokozott húgysavképződés esetén (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantinkoncentrációja ritkán olyan jelentős mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegcsoportoknál.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát alkalmazása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel afebuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén emelheti a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin dózisának a korábban előírt dózis 20%-ára vagy annál kevesebbre történő csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell és a merkaptopurin/azatioprin dózisát a későbbiekben a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján kell beállítani.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél 80 mg febuxosztát- és 400 mg egyszeri teofillin-dózis együttadása nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os dózisban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin-plazmaszint emelkedésének kockázata nélkül adható. A 120 mg-os febuxosztát-dózisra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Májbetegségek

Az összevont, III-as fázisú klinikai vizsgálatok során a febuxosztáttal kezelt betegeknél enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós vizsgálatok során (5%). A febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve a klinikai tünetek mérlegelése alapján rendszeresen ezt követően is, májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigybetegségek

A hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelésben részesültek (5,5%). A febuxosztát alkalmazása körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).

Laktóz és nátrium

A Febuxostat MSN laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz (23 mg) adagonként, azaz gyakorlatilag “nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

Mivel a febuxosztát hatásmechanizmusa a xantin-oxidáz (XO) gátlásán alapul, ezért a merkaptopurinnal/azatioprinnal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, ami mielotoxicitáshoz vezet.

A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt dózis 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely patkányokkal végzett preklinikai vizsgálatok adatainak modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában, illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Nincs adat más citotoxikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Roziglitazon/ CYP2C8-szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg orális roziglitazon-dózissal nem volt hatással a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8-szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik hatóanyag dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesek körében febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt vizsgálták, hogy a XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, mint arról más XO-gátlók esetében beszámoltak. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és egyszeri 400 mg teofillin-dózis együttadása nem volt hatással a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. A 80 mg-os febuxosztát-dózis és a teofillin egyidejű alkalmazásakor ezért nincs szükség különleges elővigyázatosságra. 120 mg-os febuxosztát-dózisra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Naproxen és más glükuronidizáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidizációt gátló gyógyszerek, pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges alanyoknál a febuxosztát és a naponta kétszer adott 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása emelkedett febuxosztát-expozícióval járt (c_max 28%, AUC 41% és t_½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel, és sem a febuxosztát, sem a naproxen dózisát nem szükséges módosítani.

Glükuronidizáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatékonyságát. Emiatt 1−2 héttel a glükuronidizációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után javasolt a szérum húgysavszintjének monitorozása. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát-plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolchicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát kolchicinnel vagy indometacinnal alkalmazható egyidejűleg, a dózis módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

A febuxosztát dózisát nem szükséges módosítani hidroklorotiaziddal történő együttadás esetén.

A warfarin dózisát nem szükséges módosítani febuxosztáttal történő együttadás esetén. A febuxosztát (napi egyszeri 80 mg vagy 120 mg dózisban) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyoknál nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR-értéket és a VII-es faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal történő együttadás.

Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálat során a napi egyszeri 120 mg-os dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. A febuxosztát és más CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor ezért várhatóan nem szükséges az utóbbiak dózisának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg alkalmazott, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötőkről kimutatták, hogy (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a c_max-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. A febuxosztát ezért savkötők mellett is alkalmazható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A febuxosztát nem alkalmazható terhesség ideje alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/ttkg/nap dózisig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek járművezetés, gépek kezelése vagy balesetveszélyes tevékenységek végzése előtt körültekintőnek kell lenniük mindaddig, amíg meg nem győződtek arról, hogy a febuxosztát nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001 beteget kezeltek legalább 80 mg és 120 mg közötti dózissal), és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatások: köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1. táblázat: Az összevont, III-as fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok során, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia#
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka anafilaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori emelkedett thyreoidea stimuláló hormonszint (TSH) a vérben, hypothyreosis#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori homályos látás Ritka retinalis artéria elzáródása#
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** köszvényes roham Nem gyakori diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testtömeg-növekedés Ritka testtömegcsökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori csökkent libido, álmatlanság Ritka idegesség, depressziós hangulat#, alvászavar#
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori fejfájás, szédülés Nem gyakori paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, letargia#, ízérzés megváltozása, hypesthesia, hyposmia Ritka ageusia#, égő érzés#
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori tinnitus Ritka vertigo#
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG-elváltozások, arrhythmia# Ritka hirtelen szívhalál*
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám Ritka a keringés összeomlása#
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori nehézlégzés Nem gyakori bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés#, köhögés, orrfolyás# Ritka tüdőgyulladás#
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori hasmenés**, hányinger Nem gyakori hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom#, a has felpuffadása, gastro-oesophagealis reflux betegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfortérzés, szájnyálkahártyafekély, ajakduzzanat#, pancreatitis Ritka gastrointestinalis perforáció#, stomatitis#
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori májműködési zavarok** Nem gyakori cholelithiasis Ritka hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis#
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, amelyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), pruritus Nem gyakori dermatitis, urticaria, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma#, erythema, éjszakai verejtékezés#, psoriasis#, viszketéssel járó kiütés# Ritka toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív bőrkiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori arthralgia, myalgia, végtagfájdalom# Nem gyakori arthritis, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat#, hátfájás#, muskuloskeletalis merevség#, ízületi merevség Ritka rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma#, polymyalgia rheumatica#
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori veseelégtelenség, vesekőképződés, haematuria, pollakisuria, proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés# Ritka tubulointerstitialis nephritis*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori oedema, fáradtság Nem gyakori mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom#, rossz közérzet# Ritka szomjúság, forróságérzet#
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori emelkedett amilázszint, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, kreatinszint-emelkedés, kreatininszint-emelkedés, haemoglobinszint-csökkenés, karbamidszint-emelkedés, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint, káliumszint-emelkedés, INR emelkedése# Ritka emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplasztin idő (APTI), vörösvértestszám-csökkenés, emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori contusio#

* A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások.

** Az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél a kombinált III-as fázisú vizsgálatokban gyakoribb a kezelés során kialakuló, nem fertőző hasmenés és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények.

*** Az egyes III-as fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

^# A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások.

Az egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követően, ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók fordultak elő, beleértve a Stevens−Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és az akut anafilaxiás reakciókat/sokkot is. A Stevens−Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, amelyek hólyagképződéssel vagy nyálkahártya-léziókkal és szemirritációval társulhatnak. A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, amelyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, arcödémával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopeniával és eosinophiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran a kezelés megkezdését követően és a kezelés első hónapjaiban észleltek. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. Javasolt a köszvényes roham profilaktikus kezelése (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények

ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav embernél a purinanyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, ami terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO). In vitro gátló hatásának Ki-értéke (gátlási konstans) kevesebb mint 1 nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-deaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

A febuxosztát hatásosságát három, III-as fázisú, pivotális vizsgálat (az alábbiakban ismertetett APEX és FACT pivotális vizsgálat, valamint a kiegészítő CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperuricaemiás és köszvényes betegen. A febuxosztát mindegyik III-as fázisú pivotális vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6 mg/dl (357 mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű, III-as fázisú, kiegészítő vizsgálatban, amelynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben megadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.4 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III-as fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget randomizáltak, akik az alábbi kezeléseket kapták: placebo (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztát (n = 134) vagy allopurinol (napi egyszeri 300 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin  1,5 mg/dl volt, illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin > 1,5 mg/dl és  2 mg/dl volt). A biztonságos dózis kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális dózis kétszeresét) alkalmazták.

Az APEX vizsgálat bizonyította, hogy mind a napi egyszeri 80 mg febuxosztát, mind a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258) és 100 mg-os (n = 10) dózisait a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (35 mikromol/l) alá történő csökkentése szempontjából (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III-as fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget randomizáltak napi egyszeri 80 mg febuxosztát- (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát- (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol- (n = 253) kezelésre.

A FACT vizsgálat során mind a napi egyszeri 80 mg-os, mind a napi egyszeri 120 mg-os febuxosztát-dózis statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokásos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá történő csökkentése és fenntartása szempontjából.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat: Azon betegek aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6 mg/dl (357 mikromol/l) az utolsó 3 hónap vizitjei során

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg naponta egyszer	Febuxosztát 120 mg naponta egyszer	Allopurinol 300 mg/100 mg naponta egyszer1
APEX (28 hét)	48%* (n = 262)	65%*, # (n = 269)	22% (n = 268)
FACT (52 hét)	53%* (n = 255)	62%* (n = 250)	21% (n = 251)
Összevont eredmények	51%* (n = 517)	63%*, # (n = 519)	22% (n = 519)
1 A 100 mg napi egyszeri dózissal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 – ≤ 2 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri dózissal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkent a második heti vizitre és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III-as fázisú pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjára vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Az átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III-as fázisú pivotális vizsgálatokban

M egjegyzés: 509 beteg naponta egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akiknek a szérum-kreatininszintje > 1,5 és ≤ 2 mg/dl volt, naponta egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10 beteg).

A febuxosztát biztonságosságának kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, amely a javasolt maximális dózis kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III-as fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30–89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény fellángolásának profilaxisa.

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6 mg/dl (357 mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztáttal, 67% volt a 80 mg febuxosztáttal és 42% volt az allopurinollal (300/200 mg) kezelt csoportban.

Elsődleges végpont a vesekárosodásban szenvedő betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40 vesekárosodásban szenvedő betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 és  2 mg/dl) értékelte. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, a dózist napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszeri 100 mg allopurinol- és a placebocsoportokban.

Az egészséges alanyok körében klinikai szempontból nem voltak számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében, függetlenül az alanyok veseműködésétől (58% az ép veseműködésű és 55% a súlyos vesekárosodásban szenvedők csoportjában).

A CONFIRMS-vizsgálatban a köszvényes és vesekárosodásban szenvedő betegeknél egy prospektív analízist határoztak meg, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg/200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a  10 mg/dl szérumhúgysavszintet mutató betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint  10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg/100 mg-os allopurinol-csoportban és 0% a placebocsoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban, az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt, és 31% (72/230) volt a napi 300 mg/200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a köszvény fellángolása miatt a résztvevők nagyobb arányban szorultak kezelésre a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát- (28%), a 300 mg-os allopurinol- (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolása fokozódott a profilaxis periódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgált alanyok 46−55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (a 24. és a 28. hét között) a köszvény fellángolása a vizsgált alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80 mg/120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a köszvény fellángolása miatt a résztvevők nagyobb arányban a szorultak kezelésre a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%) mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása fokozódott, majd idővel fokozatosan csökkent (a 8. hét és az 52. hét között a vizsgált alanyok 64−70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést). A vizsgálat utolsó 4 hetében (a 49. és az 52. hét között) a köszvény fellángolása a vizsgált alanyok 6−8%-ánál (febuxosztát 80 mg/120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény fellángolása miatt kezelésre szorulók aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje  6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20−24. héttől a 48−52. hétig tartó intervallumok).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvény fellángolása miatt kezelésre szorulók aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt, és 25% az allopurinollal kezelt csoportokban. A köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában nem mutatkozott különbség a 40 mg, illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között.

Hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III-as fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt azok számára, akik befejezték a pivotális III-as fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba, az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek körülbelül 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysav értékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt mutatták, hogy csökkent a köszvény fellángolásának előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre köszvényes roham miatt (azaz több mint 96%-nál nem fordult elő kezelésre szoruló köszvényes roham) a 16−24. és a 30−36. hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 80 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II-es fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát-vizsgálatot. A vizsgálatba 116 olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség a dózis módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor a < 6 mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81–100%).

A III-as fázisú klinikai vizsgálatokban enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós vizsgálatok során a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5%). Ez az arány hasonló volt az allopurinol-kezelés során észlelthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, non-inferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischaemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten.

Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát-csoportban (n = 3098) és 719 nap az allopurinol-csoportban (n = 3092).

Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89–1,21).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát-kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03–1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72–1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73–1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59–1,26).

Az összmortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01–1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát-csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischaemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett), és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) szérumhúgysavszinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték.

Összességében 6128 beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinol-kezelésre. Az elsődleges OT-elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100 betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70–1,03), p < 0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT-elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél(9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11,8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p = 0,202. A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás). A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges alanyoknál a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (c_max) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg−120 mg dózisok egyszeri és ismételt adása után. A 120–300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10–240 mg-os dózisokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t_½) kb. 5−8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat 211 hyperuricaemiás és köszvényes betegen végeztek, akik napi egyszeri 40–240 mg febuxosztátot kaptak. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges alanyoknál meghatározottakkal, ami azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon végzett farmakokinetikai/farmakodinámiás értékelés helytálló a köszvényes betegpopulációra is.

Felszívódás

A febuxosztát gyorsan (t_max 1−1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A per os alkalmazott napi 80 mg-os dózis egyszeri vagy többszöri adása után a c_max kb. 2,8−3,2 mikrogramm/ml, a 120 mg-os dózis napi egyszeri vagy többszöri adása után pedig kb. 5−5,3 mikrogramm/ml volt. A febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan az abszolút biohasznosulást nem vizsgálták.

A napi 80 mg per os dózist ismételten, zsírdús étkezés során bevéve a c_max 49%-kal, az AUC 18%-kal csökkent. A napi 120 mg per os dózist egyszeri alkalommal, zsírdús étkezés során bevéve a c_max 38%-kal, az AUC 16%-kal csökkent. A szérum-húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében azonban nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást (80 mg többszöri dózis adagolásakor), tehát a febuxosztát étkezésektől függetlenül bevehető.

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban (steady state) a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (V_ss/F) 29−75 liter 10−300 mg-os dózisok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése megközelítőleg 99,2% (elsősorban albuminhoz), és a 80−120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje-kötődése 82−91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktív hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három van jelen az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronidképződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát a májon és a vesén keresztül is eliminálódik. A ¹⁴C-izotóppal jelzett febuxosztát per os adott 80 mg-os dózisának kb. 49%-át nyerték vissza a vizeletből változatlan febuxosztát formájában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további ismeretlen metabolitok (3%) formájában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül a dózis kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg-os dózisát enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek ismételten adva a febuxosztát c_max-értéke nem változott az ép veseműködésű egyénekhez képest. A febuxosztát átlagos össz-AUC értéke kb. 1,8-szeresére nőtt a normál vesefunkciójú csoportban mért 7,5 mikrogramm × óra/ml-ről 13,2 mikrogramm × óra/ml-re súlyos vesekárosodásban szenvedőknél. Az aktív metabolitok c_max-értékei legfeljebb 2-szeresére, az AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg-os dózisát enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak c_max- és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű egyénekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

A febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásai az ismételten, per os adott febuxosztáttal kezelt időseknél nem volt megfigyelhető, fiatal egészséges egyénekhez viszonyítva.

Nem

A febuxosztátot ismételten per os adva a c_max-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál, azonban a testsúlyra korrigált c_max- és AUC-értékek a nemek között hasonlóak voltak. A beteg neme alapján nincs szükség dózismódosításra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó mennyiségek esetén észleltek ártalmas hatásokat.

A patkányokkal végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása arra utal, hogy febuxosztáttal együtt adva a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt dózis 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Karcinogenitás, mutagenitás, károsodott termékenység

Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyagdaganatok (átmeneti sejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észleltek a nagy dózissal – azaz a humán dózis körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egereknél és patkányoknál. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizeletösszetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A legfeljebb 48 mg/ttkg/nap per os dózisban adott febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét és reprodukciós képességét.

Nincs bizonyíték a febuxosztát termékenységre kifejtett káros hatására, teratogén vagy magzatkárosító hatására. Patkányoknál nagy dózisok − a humán expozíció kb. 4,3-szerese − toxikusnak bizonyultak az anyaállatoknál, amely az elválasztási index csökkenésével és az utódok csökkent fejlődésével járt. A vemhes patkányoknál a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, illetve vemhes nyulaknál a humán expozíció kb. 13-szorosának megfelelő dózisokkal végzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

hidroxipropil-cellulóz

víztartalmú kolloid-szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Tabletta bevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 28 db, 42 db, 56 db, 84 db vagy 98 db filmtabletta Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1

196 00 Praha 9 – Čakovice

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23578/01 14×

OGYI-T-23578/02 28×

OGYI-T-23578/03 42×

OGYI-T-23578/04 56×

OGYI-T-23578/05 84×

OGYI-T-23578/06 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. augusztus 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 21.