FEBUXOSTAT TEVA 120 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Febuxostat Teva 80 mg filmtabletta

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Febuxostat Teva 80 mg filmtabletta:

80 mg febuxosztátot tartalmaz (febuxosztát-hemihidrát formájában) filmtablettánként.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

120 mg febuxosztát (febuxosztát-hemihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Febuxostat Teva 80 mg filmtabletta:

169.08 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

112,72 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Febuxostat Teva 80 mg filmtabletta:

Sárga, mindkét oldalán domború, kapszula alakú filmtabletta, egyik oldalán „A275”, a másikon „80” jelöléssel. A tabletta méretei, 16 mm x 7 mm.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Sárga, mindkét oldalán domború, kapszula alakú filmtabletta, egyik oldalán „A265”, a másikon „120” jelöléssel. A tabletta méretei, 19 mm x 8,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Febuxostat Teva krónikus hyperurikaemia kezelése javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica kórelőzményét vagy fennállását).

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

A Febuxostat Teva krónikus hyperurikaemia prevenciójára és kezelése javallott olyan, hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő felnőtt betegeknél, akiknél közepes vagy nagy a tumorlízis-szindróma (TLS) kockázata.

A Febuxostat Teva felnőttek számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Febuxostat Teva 80 mg és Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Köszvény: A Febuxostat Teva javasolt orális adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 mikromol/l) felett van, megfontolandó a naponta egyszer 120 mg Febuxostat Teva adása.

A Febuxostat Teva meglehetősen gyorsan fejti ki a hatását ahhoz, hogy 2 hét elteltével lehetővé tegye a szérumhúgysavszint ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma: A Febuxostat Teva javasolt orális adagja naponta egyszer 120 mg, étkezéstől függetlenül.

A Febuxostat Teva adagolását 2 nappal a cytotoxikus terápia elindítása előtt kell elkezdeni és minimum 7 napig kell folytatni, ugyanakkor a kezelés akár 9 napra is meghosszabbítható, a klinikai megítélés szerint alkalmazott kemoterápia időtartamának megfelelően.

Idősek

Időseknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

Májkárosodás

Febuxostat Teva 80 mg és Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma: A III. fázisú, kulcsfontosságú (pivotális) (FLORENCE) vizsgálatban csak a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A beválasztott betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Febuxostat Teva-t szájon át kell szedni, a gyógyszer étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Febuxostat Teva 80 mg és Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Krónikus hyperurikaemia kezelése

A febuxosztát-kezelés kerülendő, ha a beteg korábban súlyos cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedett, kivéve, ha számára más terápiás lehetőség nem megfelelő.

A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események (az úgynevezett Anti-Platelet Trialists’ Collaboration [APTC], vagyis a „Thrombocyta-aggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott végpontok, beleértve a cardiovascularis eredetű halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust és a nem fatális kimenetelű stroke-ot) az APEX és a FACT vizsgálatokban számszerűen nagyobb gyakoriságúak voltak a teljes, febuxosztát‑csoportban [1,3 esemény/100 betegév (PY)], mint az allopurinol-csoportban (0,3 esemény/100 betegév), míg a CONFIRMS vizsgálatban ez nem volt megfigyelhető (a vizsgálatok részletes jellemzői az 5.1 pontban találhatók). A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága a III. fázisú (APEX, FACT és CONFIRMS) vizsgálatok összesített értékelésekor 0,7 vs. 0,6 esemény/100 betegév volt. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok során a vizsgálók által jelentett szív és érrendszeri APTC események gyakorisága 1,2 esemény/100 betegév volt, a febuxosztát-csoportban, illetve 0,6 esemény/100 betegév az allopurinol-csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki, és a febuxosztáttal sem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Az ezen betegek körében azonosított rizikófaktorok a kórelőzményben szereplő atheroscleroticus betegség és/vagy szívinfarktus, valamint a pangásos szívelégtelenség voltak.

A forgalombahozatali engedélyezést követő CARES vizsgálatban (lásd az 5.1 pontban a vizsgálat részletes jellemzőit) a MACE események (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) aránya hasonló volt a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt betegeknél (HR: 1,03; 95%-os CI: 0,87-1,23), azonban a szív- és érrendszeri halálesetek magasabb arányát észlelték a febuxosztát csoportban (a betegek 4,3%-ánál vs. 3,2%-ánál; HR: 1,34; 95%-os CI: 1,03-1,73).

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Hyperurikaemia megelőzése és kezelése TLS kockázatának kitett betegeknél

Ha ez klinikailag indokolt, cardialis monitorozást kell végezni azoknál a hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő betegeknél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) közepes vagy nagy kockázata áll fenn és febuxosztátot kapnak.

Gyógyszerallergia/túlérzékenység

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, többek között életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist, és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot jelentettek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát‑kezelés első hónapjában következtek be. Néhány, de nem minden beteg vesekárosodásról, és/vagy allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) néhány esetben lázzal, hematológiai-, vesét vagy májat érintő tünetekkel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, valamint szorosan monitorozni kell náluk az allergia/túlérzékenységi reakciók tüneteit (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson -szindromát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Ha egy betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók, többek között Stevens–Johnson-szindróma, valamint akut anaphylaxiás reakciók/sokk lépnek fel, a febuxosztát alkalmazását ennél a betegnél soha többé nem lehet újrakezdeni.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása bekövetkezhet a kezelés elindítása alatt, a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor a köszvény fellángolásának megelőzése érdekében legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény fellángolása, a kezelést nem szabad abbahagyni. A köszvény fellángolását a febuxosztát-kezeléssel egyidejűleg, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát‑kezelés csökkenti a köszvény fellángolásainak gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Febuxostat Teva 80 mg és Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Azoknál a betegeknél, akiknél nagymértékben fokozott húgysav képződés (pl. rosszindulatú betegség és annak kezelése miatt, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja ritkán olyan mértékben megemelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Ezt nem figyelték meg a febuxosztáttal tumorlízis-szindrómában végzett III. fázisú kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, alkalmazása Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Nem végeztek interakciós vizsgálatokat embereken.

Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának csökkentése ajánlott. Patkányokon végzett preklinikai vizsgálatokból származó adatok modellezése és szimulációs elemzése alapján, ha a febuxosztáttal együtt adják, a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekre vonatkozóan nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges alanyoknál 80 mg febuxosztát és 400 mg egyszeri adag teofillin együttadása nem idézett elő semmilyen farmakokinetikai kölcsönhatást (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható.

Nem állnak rendelkezésre adatok 120 mg febuxosztátra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során a májfunkciós tesztek enyhe rendellenességeit figyeltek meg a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai megítélés alapján (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigybetegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartósan febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor a febuxosztátot olyan betegnél alkalmazzák, akinél megváltozott a pajzsmirigyműködés (lásd 5.1 pont).

Segédanyag(ok)

Laktóz

A ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a xantin-oxidáz (XO) gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely toxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat XO által metabolizálódó gyógyszerekkel (kivéve a teofillint) és febuxosztáttal nem végeztek embereken.

A patkányokon végzett preklinikai vizsgálatból származó adatok modellezése és szimulációs elemzése azt mutatja, hogy febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Nincs adat más citosztatikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Febuxostat Teva 80 mg filmtabletta:

Nem állnak rendelkezésre adatok a citosztatikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

A tumorlízis-szindrómában végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot adtak olyan betegeknek, akiket többféle kemoterápiás szerrel, (többek között monoklonális antitesteket) kezeltek. Ebben a vizsgálatban azonban nem észleltek sem gyógyszer-gyógyszer, sem gyógyszer és betegség közötti kölcsönhatást. Ugyanakkor nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citotoxikummal.

Roziglitazon/ CYP2C8 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása 4 mg-os orális roziglitazon egyszeri adagjával nem gyakorolt hatást a roziglitazon és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Így a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesek bevonásával interakciós vizsgálatot végeztek a febuxosztáttal, amelyben azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, amint arról más XO-gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és az egyszeri, 400 mg dózisban adott teofillin egyidejű alkalmazásának nincs hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Naproxén és más glükuronizáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyéneknél febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxén egyidejű alkalmazása a febuxosztát expozíció emelkedésével (c_max 28%, AUC 41% és t_½ 26%) járt együtt. Klinikai vizsgálatokban naproxén vagy más NSAID‑ok/COX‑2‑gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát alkalmazható együtt naproxénnel, és sem a febuxosztát, sem a naproxén adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérumhúgysavszint monitorozása javasolt 1-2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát adható együtt kolchicinnel vagy indometacinnal, anélkül, hogy akár a febuxosztát, akár az egyidejűleg adott másik hatóanyag adagjának módosítása szükséges lenne.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges dózismódosítás, ha warfarint és febuxosztátot adnak együtt. Febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyoknál nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való egyidejű alkalmazás.

Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok

In vitro a febuxosztát a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy, egészséges alanyokkal végzett vizsgálat során a naponta 1×120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6 szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Antacidok

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a c_max-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, expozíciónak kitett terhességgel kapcsolatos, nagyon korlátozott mennyiségű adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A febuxosztát nem alkalmazható terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. Mivel a szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki, a febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a febuxosztát nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal) és a forgalomba hozatal után a köszvényes betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a köszvény fellángolása, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, bőrkiütés és oedema. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra,.

A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások köszvényes betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Anafilaxiás reakció*, gyógyszer túlérzékenység*, agranulocytosis*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka Homályos látás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** Köszvény fellángolása Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testtömeg-növekedés Ritka Testtömeg-csökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori Csökkent libidó, álmatlanság Ritka Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta: balszár-blokk (lásd a „Tumorlízis-szindróma” pontot), sinus tachycardia (lásd a Tumorlízis-szindróma pontot)) Ritka: Hirtelen szívhalál*
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori Hypertonia, kipirulás, hőhullám, Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta: haemorrhagia (lásd a „Tumorlízis-szindróma” pontot)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori Dyspnoe, bronchitis, felső légúti fertőzés, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori: Hasi fájdalom, a has felpuffadása, gastro-oesophagealis reflux, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort Ritka Pancreatitis, szájnyálkahártya fekély
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd alább) Nem gyakori Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eozinofiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, erythema, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, viszketéssel járó kiütés*, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés, alopecia, fokozott verejtékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori Arthralgia, arthritis, myalgia, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis Ritka Rhabdomyolysis*, ízületi merevség, musculoskelatalis merevség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Veseelégtelenség, nephrolithiasis, haematuria, pollakiuria, proteinuria Ritka Tubulointerstitialis nephritis*, sürgető vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Oedema Nem gyakori Fáradtság, mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés Ritka Szomjúság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori A vér emelkedett amiláz-szintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a kreatinszint emelkedése a vérben, a vér kreatininszintjének emelkedése, haemoglobinszint-csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát dehidrogenáz (LDH) szint, a vér káliumszintjének emelkedése. Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplasztin idő (APTI), vörösvértestszám csökkenés, a vér emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje*

* A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások

**A kombinált, III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő, nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók, többek között Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis, valamint anaphylaxiás sokk is előfordultak. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, arcödémával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel, például thrombocytopéniával és eozinofiliával, illetve egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvény fellángolását gyakran észleltek a kezelés megkezdése utáni és az első hónapokban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Tumorlízis-szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) randomizált, kettős vak, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban, amelyben a febuxosztát és az allopurinol kezelést hasonlították össze (346, hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő betegeknél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) közepes vagy nagy kockázata állt fenn), összesen 22 betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, azaz 11 betegnél (6,4%) az egyes kezelési csoportokban. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt.

Összességében a FLORENCE vizsgálat a febuxosztát köszvényben való alkalmazásához képest nem nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: balszár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek:

Nem gyakori: haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények,

ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, a hypoxantin → xantin → húgysav kaszkád során keletkezik. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát egy 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki (gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztét hatásosságát három, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT kulcsfontosságú vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101, hyperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával. A febuxosztát mindegyik III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű, III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicenteres, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤1,5 mg/dl illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszeresét) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n=258) /100 mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicenteres, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát- (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát- (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT vizsgálat kimutatta, hogy mind a napi egyszeri 80 mg, mind a napi egyszeri 120 mg febuxosztát kezelési kar statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos, 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat

Azon betegek részaránya, akiknek szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol) az utolsó 3 hónap felülvizsgálatai során

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg naponta egyszer	Febuxosztát 120 mg naponta egyszer	Allopurinol 300 / 100 mg naponta egyszer1
APEX (28 hét)	48% (n = 262)	65%, (n = 269)	22% (n = 268)
FACT (52 hét)	53% (n = 255)	62% (n = 250)	21% (n = 251)
Összevont eredmények	51 % (n = 517)	6 3% (n = 519)	22% (n = 519)
1 A napi egyszeri 100 mg adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 – ≤ 2,0 mg/dl) vagy napi egyszeri 300 mg adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkent a második heti felülvizsgálatra, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: A középértékű szérumhúgysavszintek az összesített, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum-kreatininszintje > 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél a 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum-kreatininszint 30-89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa.

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatásosságot 40, károsodott veseműködésű (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl) betegnél értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebocsoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél egy prospektíven meghatározott analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a ≥ 10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint ≥10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 ellenőrzés alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó felülvizsgálat során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxis periódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46 és 55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28 hét között) a köszvény fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent (a 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott kezelést a köszvény fellángolása miatt). A vizsgálat utolsó 4 hetében (49.-52. hét) a köszvény fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20.-24. héttől a 48.-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálat alábbi csoportjaiba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a stabil fenntartó kezelés eléréséhez.

Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-al kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A három év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96% nem szorult kezelésre fellángolás miatt) a 16–24. és a 30–36.hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-al kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát-vizsgálatot. A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, míg a betegek 38%-ánál volt szükséges az adag módosítása a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6 mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81–100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe májfunkciós rendellenességeket figyeltek meg a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol-kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg a tartósan febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

14

Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten.

Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n=3092).

Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,87-1,23).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26).

Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma

A febuxosztát tumorlízis-szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát a FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban értékelték. A febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.

A FLORENCE (FLO-01) randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol kezeléssel (allopurinol átlagos napi adag [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonható betegek azok voltak, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, vagy akik nem kaphattak raszburikázt. Az elsődleges végpontok a szérum húgysavszint görbe alatti területének (AUC sUA_1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8. napig mért változásai voltak.

A vizsgálatba összesen 346, hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő beteget vontak be, akiknél a tumorlízis-szindróma közepes- vagy nagymértékű kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA_1-8 (mg × h/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt a febuxosztát esetében (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ezen felül az átlagos szérumhúgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum-kreatininszint változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában. A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszintcsökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut, súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (c_max) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10–120 mg-os adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120–300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC‑értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10–240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t_½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211, hyperurikaemiás és köszvényes beteggel végeztek, akiket napi egyszeri 40-240 mg febuxosztát adagokkal kezeltek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneknél meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokkal elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (t_max 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a c_max kb. 2,8-3,2 mikrogramm/ml, ill. 5,0‑5,3 mikrogramm/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

Ha az ismételt, 80 mg-os napi adagot, illetve az egyszeri 120 mg adagot szájon át, zsírdús étkezés alatt vették be a c_max sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták a 80 mg-os adag ismételt alkalmazásakor. Ezek alapján a febuxosztát bevételekor nem szükséges figyelembe venni az étkezéseket.

Eloszlás

A febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyban (steady state) (V_ss/F) 29‑75 liter 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80–120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiailag aktív hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. ¹⁴C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át nyerték vissza a vizeletből – változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát többszöri, 80 mg-os adagjait enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát c_max-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokhoz képest. A febuxosztát átlagos össz-AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 mikrogramm•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 mikrogramm•óra/ml‑re. Az aktív metabolitok c_max-értékei legfeljebb 2-szeresére, az AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

Amikor többszöri, 80 mg-os febuxosztát adagot adtak, enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek, a febuxosztát és metabolitjainak c_max és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokhoz képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek ilyen vizsgálatokat.

Életkor

A fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételt, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél.

Nem

Az ismételt adagolásban alkalmazott, per os febuxosztát c_max-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál. Azonban, a testtömegre korrigált c_max- és AUC-értékek a nemek között nemben hasonlónak bizonyultak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Karcinogenézis, mutagenezis, fertilitás károsodása

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észleltek a nagy dózissal – a humán adag körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból jelentős genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok szaporodási képességét.

Nem volt bizonyíték arra, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén vagy magzatkárosító hatású lenne. Patkányban nagy adagok – a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, humán expozíció kb. 4,3‑szeresének, nyulakon kb. 13‑szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Hidroxipropilcellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

PVC/PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

HDPE tartály LDPE kupakkal és nedvességmegkötővel (műanyag tartály, amely szilikagélt tartalmaz).

10, 10×1, 14, 14×1, 28, 28×1, 30, 30×1, 42, 42×1, 56, 56×1, 84, 84×1, 98, 98×1, 120 és 120×1 filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg- ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Febuxostat Teva 80 mg filmtabletta:

OGYI-T-23343/01 28x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23343/02 28x PVC/PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolásban

Febuxostat Teva 120 mg filmtabletta:

OGYI-T-23343/03 28x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-23343/04 28x PVC/PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. március 14.