FEMIFLO 150 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Femiflo 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

123 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A Femiflo 150 mg kemény kapszula „1”-es méretű kemény zselatin kapszula, fehér tetővel és fehér kapszulatesttel, fehér porral töltve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Femiflo az alábbi gombafertőzésekben javallott (lásd 5.1 pont).

A Femiflo felnőtteknél az alábbiak kezelésére javallott:

• Cryptococcus meningitis (lásd 4.4 pont).

• Coccidiomycosis (lásd 4.4 pont).

• Invazív candidiasis.

• Nyálkahártya‑candidiasis, beleértve az oropharyngealis, oesophagealis candidiasist, candiduriát és krónikus mucocutan candidiasist.

• Krónikus szájüregi atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), ha a szájhigiénia vagy a helyi kezelés nem elegendő.

• Akut vagy rekurrens vaginalis candidiasis, ha a lokális kezelés nem megfelelő.

• Candida balanitis, ha a lokális kezelés nem megfelelő.

• Dermatomycosis, beleértve a tinea pedist, tinea corporist, tinea crurist, tinea versicolort és a bőr Candida fertőzéseit, ha a szisztémás kezelés javallott.

• Tinea unguium (onychomycosis), ha más készítmények nem megfelelőek.

A Femiflo felnőtteknél az alábbiak profilaxisára javallott:

• Cryptococcus meningitis relapszusa olyan betegeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata.

• Oropharyngealis vagy oesophagealis candidiasis relapszusa olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata.

• Rekurrens vaginalis candidiasis (évente 4 vagy több epizód) kiújulási gyakoriságának csökkentése.

• Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél (például malignus hematológiai betegség miatt kemoterápiát kapó betegek vagy haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegek [lásd 5.1 pont]).

A Femiflo 0. és betöltött 18. életév közötti, terminusra született újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők számára javallott:

A Femiflo immunszupprimált betegeknél a nyálkahártya‑candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis és cryptococcus meningitis kezelésére, valamint a Candida fertőzések profilaxisára alkalmazható. A Femiflo fenntartó kezelésként alkalmazható a cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére olyan gyermekeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas (lásd 4.4 pont).

A kezelés a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is elkezdhető, de az eredmények birtokában az antiinfektív terápiát annak megfelelően módosítani kell.

Az antifungalis szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist a gombafertőzés természetét és súlyosságát figyelembe véve kell megállapítani. A többszöri adagolást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai tünetek vagy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei az aktív gombafertőzés megszűnését nem jelzik. A kezelés idő előtti abbahagyása az aktív fertőzés recidivájához vezethet.

Felnőttek:

Javallatok		Adagolás	A kezelés időtartama
Cryptococcosis	- Cryptococcus meningitis kezelése	Telítő dózis: 400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 200 mg‑400 mg	Általában legalább 6‑8 hét. Életveszélyes fertőzésekben a napi dózis 800 mg‑ra emelhető
- Cryptococcus meningitis relapszusának megelőzésére fenntartó terápiában olyan betegeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata.	Napi egyszer 200 mg	Napi 200 mg‑os dózis korlátlan ideig
Coccidiomycosis		Napi egyszer 200 mg‑400 mg	11 hónaptól 24 hónapig vagy ennél hosszabb ideig, a beteg állapotától függően. Bizonyos fertőzésekben, különösen meningealis megbetegedésekben napi 800 mg adása megfontolható.
Invazív candidiasis		Telítő dózis: 800 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 400 mg	Candidaemiában a kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredmény és candidaemia jeleinek és tüneteinek az elmúlását követően még 2 hétig tart.
Nyálkahártya candidiasis kezelése	- Oropharyngealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 100 mg-200 mg	7‑21 nap (az oropharyngealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
- Oesophagealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 100 mg‑200 mg	14‑30 nap (az oesophagealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
- Candiduria	Napi egyszer 200 mg‑400 mg	7‑21 nap. A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
- Krónikus atrophiás candidiasis	Napi egyszer 50 mg	14 nap
- Krónikus mucocutan candidiasis	Napi egyszer 50 mg‑100 mg	Legfeljebb 28 nap. A fertőzés súlyosságától vagy a meglévő immunszuppressziótól és a fertőzéstől függően hosszabb ideig.
Nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzése olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél magas a relapszus kockázata	- Oropharyngealis candidiasis	Napi egyszer 100 mg-200 mg vagy 200 mg hetente háromszor	Krónikusan immunszupprimált betegeknél korlátlan ideig.
- Oesophagealis candidiasis	Napi egyszer 100 mg-200 mg vagy 200 mg hetente háromszor	Krónikusan immunszupprimált betegeknél korlátlan ideig.
Genitális candidiasis	- Akut vaginalis candidiasis - Candida balanitis	150 mg	Egyszeri dózis
- Rekurrens vaginalis candidiasis kezelése és profilaxisa (4 vagy több epizód évente)	150 mg minden harmadik napon, összesen 3 dózis (1, 4, és 7. napon), melyet hetente egyszer 150 mg fenntartó dózis követ.	Fenntartó dózis: 6 hónapon át
Dermatomycosis	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - Candida fertőzések	Hetente egyszer 150 mg vagy naponta egyszer 50 mg	2‑4 hét, a tinea pedis 6 hetes kezelést is igényelhet
- tinea versicolor	Hetente egyszer 300 mg‑400 mg	1‑3 hét
Naponta egyszer 50 mg	2‑4 hét
- tinea unguium (onychomycosis)	Hetente egyszer 150 mg	A kezelést addig kell folytatni, amíg a fertőzött köröm teljesen kicserélődik (azaz az ép köröm kinő). A kézujjak körmeinek az újranövéséhez általában 3‑6 hónapra, a lábujjak körmei esetében 6‑12 hónapra van szükség, azonban a növekedés sebessége egyéni eltéréseket mutathat, és a kortól is függ. Hosszú ideje fennálló, krónikus fertőzések sikeres kezelését követően a körmök esetenként deformáltak maradnak.
Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél		Napi egyszer 200 mg‑400 mg	A kezelést a neutropenia várt fellépésének időpontja előtt napokkal meg kell kezdeni és a neutrophil szám 1000/mm3 fölé emelkedését követő neutropeniából történő felépülést követően 7 napon át kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd Vesekárosodás).

Vesekárosodás

A flukonazol elsősorban a vizelettel ürül, a hatóanyag változatlan formájában. Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Azoknál a károsodott vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is), akik a flukonazolt többszöri dózisban kapják, a kezdő dózis 50 mg‑400 mg, figyelembe véve az adott indikációban javasolt napi dózist. Az első, telítő dózist követően a napi dózist (indikációtól függően) a következő táblázat alapján kell meghatározni:

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	A javasolt dózis %‑a
>50	100%
≤ 50 (nem hemodializált betegek)	50%
Hemodializált betegek	100% minden hemodialízis után

A hemodializált betegeknek a javasolt adag 100%‑át meg kell kapniuk minden hemodialízis után. Azokon a napokon, amikor nem történik dialízis, a betegeknek a kreatinin‑clearance alapján csökkentett dózist kell megkapniuk.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a napi 400 mg maximális dózist nem szabad túllépni.

Ahogyan felnőttek hasonló fertőzéseiben, a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. A Femiflo‑t napi egyszeri dózisban kell alkalmazni.

A károsodott vesefunkciójú gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolást lásd a „Vesekárosodás” fejezetben. A flukonazol farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (az időre született újszülött csecsemőkre vonatkozó részt, akiknél elsősorban a vese fejletlensége gyakori, lásd lentebb).

Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napos és betöltött 12. életév közötti kor):

Javallat	Adagolás	Javaslatok
- Nyálkahártya candidiasis	Kezdő dózis: 6 mg/ttkg Ezt követő dózis: napi egyszer 3 mg/ttkg	Az egyensúlyi állapot mielőbbi elérése érdekében az első napon kezdő dózis alkalmazható.
- Invazív candidiasis - Cryptococcus meningitis	Dózis: napi egyszer 6‑12 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően.
- Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére fenntartó kezelésként olyan gyermekeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata	Dózis: napi egyszer 6 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően.
- Candida fertőzések profilaxisa immunszupprimált betegeknél	Dózis: napi egyszer 3‑12 mg/ttkg	A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőtt adagolást).

Serdülők (12. és betöltött 18. életév között)

A testtömegtől és a pubertalis fejlődéstől függően, a felíró orvosnak kell meghatároznia, hogy mely adagolás (felnőtt vagy gyermek) a legmegfelelőbb. Klinikai adatok azt mutatják, hogy a flukonazol clearance‑e gyermekeknél magasabb a felnőtteknél megfigyelthez képest. Felnőtteknél 100, 200 és 400 mg dózisokkal elérthez hasonló szisztémás expozíció biztosításához gyermekeknél 3, 6 és 12 mg/ttkg dózisok szükségesek.

Genitális candidiasis indikációban a biztonságosságát és hatásosságát gyermekpopulációban nem igazolták. Az egyéb gyermekgyógyászati javallatokra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok a 4.8 pontban találhatók. Ha a genitális candidiasis kezelése gyermekeknél és serdülőknél (12. és betöltött 18. életév között) szükséges, az adagolásnak ugyanannak kell lennie, mint a felnőtteknél.

Terminusra született újszülött csecsemők (0‑tól 27 napos korig)

Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt. Az időre született újszülött csecsemőknél alkalmazott adagolást alátámasztó farmakokinetikai adatok száma kevés (lásd 5.2 pont).

Korcsoport	Adagolás	Javaslatok
Terminusra született újszülött csecsemők (0‑tól 14 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 72 óránként kell adagolni	A 72 óránként adagolt 12 mg/ttkg‑os maximális dózist nem szabad túllépni
Terminusra született újszülött csecsemők (15‑től 27 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 48 óránként kell adagolni	A 48 óránként adagolt 12 mg/ttkg‑os maximális dózist nem szabad túllépni

Az alkalmazás módja

A flukonazol per os (kapszula és por belsőleges szuszpenzióhoz) vagy intravénás infúzióban (oldatos infúzióként) adható, az alkalmazás módja a beteg klinikai állapotától függ. Intravénás kezelésről per os kezelésre – vagy fordítva – való áttérés esetén a napi dózist nem szükséges megváltoztatni.

A kezelőorvosnak az életkornak, testtömegnek és adagolásnak legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A kapszula gyógyszerforma nem alkalmas csecsemőknél és kisgyermekeknél történő alkalmazásra. Ennek a betegcsoportnak a kezelésére megfelelőbbek a flukonazol folyékony, per os alkalmazott gyógyszerformái.

A kapszulákat étkezéstől függetlenül egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rokon azol‑származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egy többszöri dózisú gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a flukonazolt napi 400 mg‑os vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják.

Egyéb, ismerten QT‑szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin, és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések

Tinea capitis

A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak, mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%‑nál kevesebb volt. Ezért a flukonazolt nem lehet tinea capitis kezelésére alkalmazni.

Cryptococcosis

Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami nem teszi lehetővé, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni.

Mély endémiás mycosisok

Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami nem teszi lehetővé, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni.

Candidiasis

A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve a Candida albicans) általi fertőzések növekvő prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját (lásd 5.1 pont).

Veseműködés

A flukonazolt veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

• Mellékvese-elégtelenség

Ismert, hogy a ketokonazol mellékvese-elégtelenséget okoz, és ez a flukonazolra is érvényes lehet, habár ritkán észleltek ilyet.

A prednizonnal való egyidejű alkalmazással kapcsolatos mellékvese-elégtelenség leírását lásd a 4.5 pontban („A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre”).

Hepatobiliaris rendszer

Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a flukonazolt óvatosan kell alkalmazni.

A flukonazol alkalmazása súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteivel volt összefüggésbe hozható, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem észleltek. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzíbilis volt.

Azok a betegek, akiknél a flukonazol‑kezelés során a májfunkciós laborvizsgálati eredményei kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol‑kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia.

Cardiovascularis rendszer

Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogrammon a QT‑szakasz megnyúlásával járhat. A flukonazol az egyenirányító káliumcsatorna-áram (I_kr) gátlásán keresztül idézi elő a QT-szakasz megnyúlását. Az egyéb gyógyszerek (mint például az amiodaron) által kiváltott QT-szakasz-megnyúlást a citokróm P450 (CYP) 3A4 gátlása felerősítheti. A forgalomba hozatalt követően a QT‑szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsade de pointes‑ről számoltak be flukonazolt szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit eltérések és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT‑szakasz megnyúlásához. A hypokalemiás és előrehaladott szívelégtelenséggel élő betegek esetében az életveszélyes ventricularis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulásának kockázata fokozott.

A flukonazolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT‑szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4‑en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Halofantrin

A halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva igazoltan megnyújtja a QTc‑szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bőrreakciók

A flukonazol‑kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, például Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis jelentkeztek. Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek. Az AIDS‑es betegeknél nagyobb a hajlam számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Amennyiben invazív/szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél kiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt. Bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén azonban a flukonazol adását abba kell hagyni.

Túlérzékenység

Ritka esetekben anaphylaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont).

Citokróm P450

A flukonazol közepesen erős CYP2C9‑ és CYP3A4‑gátló. A flukonazol a CYP2C19 erős gátlószere is. Monitorozni kell azokat a flukonazollal kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont).

Terfenadin

A flukonazol 400 mg‑nál kisebb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Segédanyag(ok)

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

Ciszaprid: A flukonazollal és ciszapriddal egyidejűleg kezelt betegeknél cardialis eseményekről számoltak be, köztük torsades de pointes‑ról is. Egy kontrollos vizsgálat során azt állapították meg, hogy naponta egyszer 200 mg flukonazol és naponta négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a szérum ciszapridszint szignifikáns mértékű emelkedését és a QTc‑szakasz megnyúlását idézi elő.

Flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az egyidejűleg azol‑készítményekkel és terfenadinnal kezelt betegeknél a QTc‑szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos másodlagos szívritmuszavarok miatt interakciós vizsgálatokat végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg‑os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc-szakasz megnyúlását. Egy másik, napi 400 és 800 mg flukonazollal végzett vizsgálatban a terfenadin plazmaszintjének jelentős emelkedését mutatták ki napi 400 mg vagy nagyobb dózisú flukonazol alkalmazása esetén. A 400 mg vagy magasabb flukonazol dózisokkal és terfenadinnal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az egyidejűleg napi 400 mg alatti dózisú flukonazollal, valamint terfenadinnal kezelt betegek gondos ellenőrzést igényelnek.

Asztemizol: Flukonazol és asztemizol egyidejű adása csökkentheti az asztemizol clearance‑ét. Az ennek következtében létrejövő, emelkedett asztemizol plazmakoncentráció a QT‑szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes‑hez vezethet. Flukonazol és asztemizol kombinált alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár nincsenek in vitro és in vivo vizsgálatok, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlásához vezethet. Az ennek következtében megemelkedett pimozid plazmaszint a QT‑szakasz megnyúlásához, és ritka esetben torsades de pointes kialakulásához vezethet.

Flukonazol és pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT‑megnyúlással és ritkán torsade de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: Flukonazol és eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott kardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT‑szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen szívhalál kockázata. Flukonazol és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem javasolható:

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4 gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. Flukonazol és halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT‑szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen szívhalál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni:

Amiodaron: Flukonazol és amiodaron egyidejű alkalmazása QT‑szakasz megnyúlást okozhat. Amennyiben a flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása szükséges, fokozott óvatossággal kell eljárni, különösen nagy dózisú (800 mg) flukonazol esetében.

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén fokozott óvatosság, illetve dóziskorrekció ajánlott:

Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: A flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-értékének 25%‑os csökkenését, felezési idejének pedig 20%‑os rövidülését eredményezte. A flukonazollal és egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél gondolni kell a flukonazol dózisának emelésére.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal együtt vagy a csontvelő-transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol felszívódás klinikailag jelentős romlása.

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az egyidejűleg, ismételt dózisokban adott hidroklorotiazid a flukonazol‑kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél 40%‑kal növelte a flukonazol szérumkoncentrációját. Az ilyen mértékű hatás nem szükségszerűen indokolja a flukonazol adagolási rendjének megváltoztatását az egyidejűleg diuretikumokkal is kezelt betegeknél.

A flukonazol hatása más gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9, és a CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere. Az alábbi megfigyelt/dokumentált kölcsönhatások mellett a CYP2C9, CYP2C19 vagy a CYP3A4 által metabolizált egyéb gyógyszerek plazmakoncentrációja is emelkedhet a flukonazollal történő együttes alkalmazáskor. Ezért ezeket a kombinációkat óvatosan kell alkalmazni, és a beteget gondosan monitorozni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt az enzimgátló hatás a kezelés befejezését követően 4‑5 napig fennmaradhat (lásd 4.3 pont).

Abrocitinib: A flukonazol (CYP2C19‑, 2C9‑, 3A4‑gátló) 155%‑kal növelte az abrocitinib aktív részének expozícióját. Ha flukonazollal adják együtt, az abrocitinib dózismódosítására van szükség az abrocitinib alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 µg/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC ₁₀ értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4 gátlás által. Szükségessé válhat az alfentanil dózisának módosítása.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol felerősíti az amitriptilin és nortriptilin hatását. Az 5‑nortriptilin és/vagy S‑amitriptilin szintje a kombinált terápia elindításakor, majd ezután egy héttel mérhető. Az amitriptilin/nortriptilin dózisát szükség szerint módosítani kell.

Amfotericin B: Flukonazol és amfotericin B egyidejű alkalmazása fertőzött normál immunitású és immunszuppresszált egereknél a következő eredményekhez vezetett: kissé fokozottabb antifungális hatás szisztémás C. albicans fertőzésben; a kölcsönhatás hiánya a Cryptococcus neoformans‑szal való intracranialis fertőzés esetén; a két gyógyszer antagonizmusa szisztémás Aspergillus fumigatus fertőzés esetén. Az említett vizsgálatokban kapott eredmények klinikai jelentősége egyelőre nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol‑típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin‑idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinális vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin‑idő legfeljebb a 2‑szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9‑en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin típusú vagy indaneidon antikoaguláns‑terápiában részesülő betegeknél egyidejű flukonazol alkalmazása során a prothrombin‑időt gondosan monitorozni kell. Szükségessé válhat az antikoaguláns dózisának módosítása.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak) vagyis midazolám, triazolám: Midazolám szájon át történő beadása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám koncentrációját és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC‑értékét 3,7‑szeresére, a felezési idejét 2,2‑szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC‑értéke 4,4‑szeresére, felezési ideje 2,3‑szorosára nőtt. Flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazolt szedő betegek egyidejű benzodiazepin‑kezelésére van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelő módon monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, aminek következtében a karbamazepin szérumszintjének 30%‑os emelkedését figyelték meg. Fennáll tehát a karbamazepin‑toxicitás kialakulásának veszélye. A mért koncentrációtól, illetve a hatástól függően szükségessé válhat a karbamazepin dózisának módosítása.

Kalciumcsatorna‑blokkolók: Egyes kalciumcsatorna‑antagonistákat (nifedipin, izradipin, nikarpidin, amlodipin, verapamil és felodipin) a CYP3A4 metabolizál. A flukonazol növelheti a kalciumcsatorna‑blokkolók szisztémás szintjét. Gyakori ellenőrzés javasolt a mellékhatások észlelése érdekében.

Celekoxib: Napi 200 mg flukonazollal és 200 mg celekoxibbal végzett egyidejű kezelés a celekoxib C_max értékének 68%‑os és AUC értékének 134%‑os emelkedését eredményezte. Az egyidejűleg flukonazollal is kezelt betegek celekoxib dózisának felezése válhat szükségessé.

Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű terápia a szérum bilirubin‑ és a szérum kreatitinszint emelkedését eredményezi. A kombináció csak a megemelkedett szérum bilirubin‑ és szérum kreatitinszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható.

Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil‑flukonazol interakció okozta halálos kimenetelű fentanil intoxikációról számoltak be. Ezen túlmenően egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG-CoA-reduktáz gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik (dózisfüggő módon), ha a flukonazolt a CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal alkalmazzák egyidejűleg (a sztatin csökkent májmetabolizmusa). Ha a kombinált kezelés szükségesnek bizonyul, a betegeknél a myopathia vagy a rhabdomyolysis jeleit és tüneteit, valamint a kreatin‑kináz‑szintet (CK) monitorozni kell. A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor kezelést fel kell függeszteni, ha a kreatin‑kináz‑szint jelentős emelkedést mutat, vagy ha myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve fennáll ennek gyanúja. A HMG-CoA-reduktáz gátlók dóziscsökkentésére lehet szükség a sztatinok alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Ibrutinib: A közepesen erős CYP3A4‑gátlók, mint a flukonazol, emelik az ibrutinib plazmakoncentrációját, és növelhetik a toxicitás kockázatát. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az ibrutinib adagját napi egyszeri 280 mg-ra (két kapszula) kell csökkenteni az inhibitor alkalmazásának időtartamára, és szoros klinikai monitorozást kell végezni.

Ivakaftor (önmagában vagy azonos terápiás osztályba tartozó gyógyszerekkel kombinációban): Az ivakaftorral, amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) potencírozó vegyület, egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor expozíciója 3‑szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9‑szeresre emelkedett. Az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor dózisának csökkentése szükséges az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Olaparib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az olaparib plazmakoncentrációját; az egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az olaparib adagját napi kétszer 200 mg-ban kell korlátozni.

Immunszuppresszánsok (vagyis ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: a flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációt és AUC‑t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) végzett egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC‑je 1,8‑szeresre emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P‑glikoprotein általi metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentrációmérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A vékonybélben a CYP3A4 általi takrolimusz‑metabolizmus gátlás következtében a flukonazol legfeljebb 5‑szörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai változásokat. A megemelkedett takrolimusz‑szint nephrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő átalakulását, amely a lozartán‑kezelés során kialakuló aktív angiotenzin‑II‑receptor‑antagonista hatások legtöbbjéért felelős. Az ilyen gyógyszer‑kombinációval kezelt betegek vérnyomását folyamatosan monitorozni kell.

Lurazidon: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelhetik a lurazidon plazmakoncentrációját. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a lurazidon dózisát a lurazidon alkalmazási előírásában leírtak szerint kell csökkenteni.

Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. Szükség lehet a metadon dózisának módosítására.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: A monoterápiában adott flurbiprofénhez képest a flukonazollal együtt alkalmazott flurbiprofén esetében a flurbiprofén C_max-értéke 23%‑kal, az AUC-érték 81%‑kal növekedett. Hasonlóképpen a racém ibuprofén monoterápiában történő alkalmazásához képest a flukonazol, valamint racém ibuprofén (400 mg) egyidejű alkalmazása 15%‑kal megemelte a farmakológiailag aktív izomer [S‑(+)‑ibuprofén] C_max‑értékét, és 82%‑kal az AUC‑értéket.

Bár specifikus vizsgálatokat nem végeztek, a flukonazol megemelheti a CYP2C9 által metabolizált egyéb NSAID‑ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját is. Javasolt a NSAID‑okhoz köthető mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása. Szükségessé válhat a NSAID‑ok dózisának módosítása.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC ₂₄ 75%‑os és a C_min 128%‑os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoin‑koncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy prednizonnal kezelt, májtranszplantált betegnél akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki, amikor a három hónapos flukonazol‑kezelését felfüggesztették. A flukonazol megvonása feltételezhetően fokozta a CYP3A4 aktivitást, és ez a prednizon fokozott lebontásához vezetett. A hosszan tartó flukonazol‑ és prednizon‑kezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően gondosan monitorozni kell a mellékvesekéreg‑elégtelenség tüneteit.

Rifabutin: A flukonazol növeli a rifabutin szérumkoncentrációját, amely a rifabutin AUC-értékének 80%‑os emelkedéséhez vezethet. A flukonazollal és rifabutinnal együttesen kezelt betegeknél uveitisről számoltak be. Kombinált terápia során figyelembe kell venni a rifabutin toxicitás lehetőségét.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 általi hepatikus metabolizációjának gátlása és a P‑glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC‑értékét kb. 50%‑kal, a C_max‑értékét kb. 55%‑kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. Szükségessé válhat a szakvinavir dózisának módosítása.

Szulfanilurea: Egészséges önkénteseknél a flukonazol igazoltan megnyújtja az egyidejűleg alkalmazott szulfanilurea (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) plazma felezési idejét. A vércukorszintet gyakran ellenőrizni kell; az egyidejű kezelés alatt ajánlott a szulfanilurea készítmény dózisát megfelelő mértékben módosítani.

Teofillin: Egy placebokontrollos interakciós vizsgálatban 200 mg flukonazol 14 napon át történő alkalmazása a teofillin átlagos plazma-clearance‑ének 18%‑os csökkenését eredményezte. A magas teofillin dózisokkal kezelt betegeket vagy azokat, akiknél emelkedett a teofillin‑toxicitás kockázata, a flukonazol‑kezelés ideje alatt gondosan meg kell figyelni a teofillin‑toxicitás tünetei szempontjából. A terápiát módosítani kell, ha toxicitásra utaló jelek fordulnak elő.

Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója növekszik, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek egyrészről közepes mértékben gátolják a CYP3A4 izoenzimet, másrészről erős inhibitorai a CYP2C19 izoenzimnek (ilyen pl. a flukonazol). Ezért a tofacitinib adagjának csökkentése javasolt napi egyszer 5 mg-ra, amikor ilyen gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák.

Tolvaptán: A tolvaptán expozíciója jelentősen növekszik (AUC értéke 200%-kal, C_max értéke 80%-kal nő), ha a tolvaptánt, ami a CYP3A4 egyik szubsztrátja, flukonazollal, a CYP3A4 közepesen erős inhibitorával adják együtt. A megnövekedett expozíció a mellékhatások számának jelentős mértékű növekedésének kockázatával jár, különös tekintettel a jelentős mértékű diurézisre, dehidrációra és akut veseelégtelenségre. Egyidejű alkalmazás esetén a tolvaptán adagját csökkenteni kell a tolvaptán alkalmazási előírásában leírtak szerint, és a beteget gyakran ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki nála bármilyen, a tolvaptánra jellemző mellékhatás.

Vinka‑alkaloidok: Bár ezt az interakciót nem vizsgálták, a flukonazol valószínűleg a CYP3A4 gátló hatása miatt megemelheti a vinka‑alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját, és neurotoxicitáshoz vezethet.

A‑vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all‑transz‑retinsav (az A‑vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, amelyek megszűntek a flukonazol‑kezelés abbahagyását követően. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4‑inhibitor): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol C_max és AUC_τ‑értékeinek sorrendben átlagosan 57%‑os (90%‑os CI: 20%, 107%) és 79%‑os (90%‑os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó mellékhatások monitorozása javasolt.

Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance‑ének kb. 45%‑os csökkenése következtében a zidovudin C_max értékét 84%‑kal, az AUC értékét pedig 74%‑kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%‑kal megnyúlt a flukonazollal kombinált kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt végű, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg‑os, per os adott azitromicin dózis egyetlen 800 mg‑os, per os adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg‑os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil‑ösztradiol AUC értéke 40%‑kal, a levonorgesztrel AUC értéke pedig 24%‑kal nőtt. Ezért a flukonazol ismételt alkalmazása ilyen dózisokban valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.

Egyszeri dózissal végzett kezelést követően 1 hetes kiürülési időszak (ami 5–6 felezési időnek felel meg) javasolt a teherbeesés előtt (lásd 5.2 pont).

Hosszabb kezelés esetén adott esetben a fogamzóképes nőknél fontolóra vehető fogamzásgátlás alkalmazása a kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó dózis alkalmazását követően még 1 hétig.

Terhesség

A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az első és/vagy második trimeszterben flukonazollal kezelt nőknél fokozott a spontán vetélés kockázata az ugyanezen időszak alatt flukonazollal nem kezelt vagy topikális azolokkal kezelt nőknél megfigyelthez képest.

Több ezer, a terhesség első trimeszterében ≤150 mg kumulatív dózisú flukonazollal kezelt terhes nő adatai alapján a flukonazol nem növeli a magzat fejlődési rendellenességeinek kumulatív kockázatát. Egy nagy volmenű megfigyeléses kohorszvizsgálatban, az első trimeszterben alkalmazott oralis flukonazol expozícióját összefüggésbe hozták a vázizomrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatának kismértékű emelkedésével, ami – a topikális azolkezelésben részesülő nőkhöz képest – körülbelül 1 további esetnek felel meg ≤450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként, illetve körülbelül 4 további esetnek felel meg ≥450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként. A módosított relatív kockázat értéke 1,29 (95%-os CI: 1,05 – 1,58) 150 mg per os flukonazol-dózis, illetve 1,98 (95%-os CI: 1,23 – 3,17) 450 mg-ot meghaladó flukonazol-dózis esetén.

A flukonazol terhesség alatt történő alkalmazása mellett a szív fejlődési rendellenességeire vonatkozóan rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok inkonzisztens eredményeket mutatnak. Ugyanakkor öt megfigyeléses vizsgálat – amelyekben az első trimeszterben flukonazol-expozíciónak kitett, több ezer terhes nő vett részt – metaanalízise a szívet érintő fejlődési rendellenességek 1,8–2-szeres kockázatát állapította meg a flukonazol alkalmazásának mellőzéséhez és/vagy a topikális azolok alkalmazásához képest.

Az esetjelentések veleszületett rendellenességek mintázatát írják le olyan csecsemőknél, akiknek az anyját a terhesség alatt coccidioidomycosis miatt legalább 3 hónapon át nagy dózisú (napi 400–800 mg) flukonazollal kezelték. Ezeknél a csecsemőknél olyan veleszületetett rendellenességeket tapasztaltak, mint a brachycephalia, a fül-dysplasia, az óriás elülső kutacs, a femur-meghajlás, illetve a radiohumeralis synostosis. A flukonazol alkalmazása és ezen veleszületett rendellenességek kialakulása közötti ok-okozati összefüggés bizonytalan.

Szokásos dózisú és rövidtávú flukonazol‑kezelést a terhesség ideje alatt nem alkalmazható, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

A flukonazol nagy dózisokban és/vagy elnyújtott adagolási rend szerint a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve a potenciálisan életet veszélyeztető fertőzésekben.

Szoptatás

A flukonazol átjut az anyatejbe, ahol a plazmakoncentrációhoz hasonló szintet ér el (lásd 5.2 pont). A flukonazol 150 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően a szoptatás folytatható. Többszöri alkalmazást vagy nagy dózisú flukonazolt követően a szoptatás nem javasolt. Figyelembe kell venni a szoptatással járó fejlődési és egészségügyi előnyöket, az anyánál alkalmazandó flukonazol klinikai szükségességét, illetve azt, hogy a flukonazol alkalmazása vagy az anya háttérbetegsége milyen potenciális nemkívánatos hatásokat fejthet ki a szoptatott gyermekre.

Termékenység

A flukonazol nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A flukonazol gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a flukonazol szedése alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása:

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol‑kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

A leggyakrabban (³1/100 – <1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett alkalikus‑foszfatázszint a vérben és a bőrkiütés.

A flukonazol‑kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték és jelentették az alábbi gyakorisági kategóriákban: Nagyon gyakori: (≥1/10), gyakori: (≥1/100‑<1/10), nem gyakori: (≥1/1000‑<1/100), ritka: (≥1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia	Agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anaphylaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágy-csökkenés	Hypercholes-terinaemia, hypertriglyceri-daemia, hypokalemia
Pszichiátriai kórképek		Somnolentia, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Görcsrohamok, paraesthesia, szédülés, az ízérzékelés megváltozása	Tremor
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Torsade de pointes (lásd 4.4 pont), QT‑szakasz megnyúlás (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, hányinger	Székrekedés, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Glutamát-piruvát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), glutamát-oxálacetát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), a vér alkalikus‑foszfa-táz szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont)	Cholestasis (lásd 4.4 pont), icterus (lásd 4.4 pont), bilirubinszint-emelkedés (lásd 4.4 pont)	Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Bőrkiütés (lásd 4.4 pont)	Gyógyszerkiütés* (lásd 4.4 pont), urticaria (lásd 4.4 pont), pruritus, fokozott verejtékezés	Toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens–Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliativ dermatitis, angiooedema, arcödéma, alopecia	Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság, rossz közérzet, asthenia, láz

*Beleértve a fix gyógyszerkiütést is.

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások, illetve kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási módja és gyakorisága, a genitális candidiasis javallat kivételével a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Érkeztek bejelentések flukonazol túladagolással kapcsolatban. Egyidejűleg hallucinációkról és paranoid viselkedésről számoltak be.

Túladagolás esetén tüneti kezelést (szupportív terápia, szükség esetén gyomormosás) kell alkalmazni.

A flukonazol főként a vizeletbe választódik ki. A forszírozott diuresis valószínűleg fokozza az elimináció mértékét. Három órán át tartó hemodialízis mintegy 50%‑kal csökkenti a plazmaszintet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

ATC osztályozás

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol‑ és tetrazol-származékok

ATC kód: J02AC01

Hatásmechanizmus

A flukonazol egy triazol antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P‑450 által mediált 14‑alfa‑lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14‑alfa‑metil szterolok akkumulációja összefügg a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. A flukonazol igazoltan szelektívebb a gomba citokróm P‑450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P‑450 enzimrendszerekre.

A 28 napon át adott, napi 50 mg flukonazol nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes korú nőknél a szteroidkoncentrációt. Napi 200 mg‑400 mg flukonazol nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben az egészséges férfi önkéntesek endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH‑val stimulált válaszát. Antipirinnel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg‑os dózisai nem befolyásolják az antipirin metabolizmusát.

In vitro érzékenység

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban gyakran előforduló Candida speciesekkel (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben. A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és a C. auris rezisztens a flukonazolra. A flukonazol MIC- és epidemiológiai cut-off (ECOFF) értékei magasabbak a C. guilliermondii, mint a C. albicans esetében.

In vitro a flukonazol ugyancsak gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Állatkísérletekben a MIC‑értékek és a Candida fajok által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között összefüggést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 arányú lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis, illetve kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasz között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC‑értéke magasabb.

Rezisztenciamechanizmusok

A Candida fajok számos rezisztencia mechanizmust fejlesztettek ki az azol‑típusú gombaellenes szerekkel szemben. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztencia mechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot.

Az általában érzékenységet mutató Candida specieseknél megfigyelt leggyakrabban kialakuló rezisztenciamechanizmus az azolok célenzimeit érinti, amelyek az ergoszterol bioszintéziséért felelősek. A rezisztenciát eredményezheti mutáció, egy enzim fokozott termelődése, effluxmechanizmus, vagy kompenzációs útvonalak kialakulása.

Non‑albicans Candida speciesekkel történt szuperinfekcióról szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Egyes inherens módon rezisztens (C. krusei), illetve nemrégiben megjelent (C. auris) Candida specieseknél a rezisztenciamechanizmusokat még nem tisztázták.

EUCAST határértékek

A farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) adatok analízise, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing; Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága - Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol Candida fajokra vonatkozó határértékeit (EUCAST Fluconazole rationale document (2020.) 3. verzió; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs [Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága, Gombaellenes szerek, a MIC-értékek értelmezésére szolgáló határérték-táblázatok], 10.0 verzió, érvényesség kezdete: 2020. 02. 04.). Ezeket felosztották fajoktól független határértékekre, melyeket főként a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és függetlenek az adott fajok MIC eloszlásától, továbbá fajokhoz kapcsolódó határértékekre, melyek a leggyakrabban humán fertőzést okozó fajokra vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázat tartalmazza:

Gomba-ellenes szer	Fajhoz kapcsolódó határértékek (É</R>) mg/l értékben						Fajtól független határértékekA É</R> mg/l értékben
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

É = Érzékeny, R = Rezisztens

A = A fajtól független határértékeket főleg a PK/PD adatok alapján határozták meg, és az adott fajok MIC eloszlásától függetlenek. Ezeket csak azokra a mikroorganizmusokra alkalmazzák, melyekre nincs specifikus határérték.

-- = Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mert a faj nem célpontja a gyógyszerrel történő kezelésnek.

* = A C. glabrata teljes egészében az I kategóriába tartozik. A C. glabrata MIC-értékei 16 mg/l fölött tekintendők rezisztensnek. Az érzékeny kategória (≤0,001 mg/l) célja annak megakadályozása, hogy az „I” törzsek helytelenül „É” törzsként legyenek besorolva. I – érzékeny, megnövekedett expozíció: egy mikroorganizmus akkor kerül ebbe a kategóriába, ha a terápiás siker valószínűsége magas abból kifolyólag, hogy a hatóanyag-expozíció megnövekszik az adagolás módosítása vagy a fertőzés helyén történő koncentrációja következtében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak.

Felszívódás

Per os adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%‑ánál magasabb. A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentráció a bevételt követően 0,5‑1,5 órán belül alakul ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapot 4‑5 nap alatt alakul ki. Az első napon a szokásos dózis kétszeresének megfelelő feltöltő adagot adva a plazmakoncentráció már a második napon megközelíti a 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapotot.

Eloszlás

A látszólagos eloszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11‑12%‑ban) kötődik.

A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazol‑szintet mértek. Gomba okozta meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinális folyadékban a flukonazol a plazmaszint kb. 80%‑át éri el.

Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a stratum corneumban, mind az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik. Napi 1‑szer 50 mg‑os adagolás mellett 12 nap alatt 73 mikrogramm/g szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 mikrogramm/g. Heti 150 mg adagolásával a második dózis után közvetlenül a stratum corneumban 23,4 mikrogramm/g, az ezt követő hetedik napon pedig még mindig 7,1 mikrogramm/g volt a koncentráció.

Körömgombásodás kezelésekor heti 150 mg‑os dózist 4 hónapig adagolva az egészséges körömben 4,05 mikrogramm/g, a beteg körömben 1,8 mikrogramm/g-os szintet mértek. A terápia befejezése után még 6 hónappal később is kimutatható volt a körömben a flukonazol.

Biotranszformáció

A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%‑a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol továbbá a CYP2C19  izoenzim egyik erős inhibitora.

Elimináció

A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%‑a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol‑clearance arányos a kreatinin‑clearance‑szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.

A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé.

Farmakokinetika vesekárosodásban

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR < 20 ml/perc) a felezési idő 30‑ról 98 órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a hemodialízis és kisebb mértékben a peritonealis dialízis is eltávolítja. Három órás hemodialízist követően a flukonazol körülbelül 50%‑a eliminálódik a vérből.

Farmakokinetika szoptatás során

Egy farmakokinetikai vizsgálatban tíz olyan laktáló nőnél, akik ideiglenesen vagy tartósan abbahagyták a csecsemőjük szoptatását, értékelték a flukonazol koncentrációját a plazmában és az anyatejben a flukonazol egyszeri 150 mg-os adagjának beadása után 48 óráig. A flukonazol átlagos koncentrációja az anyatejben hozzávetőlegesen 98%-a volt az anya plazmájában mért koncentrációnak. Az átlagos csúcskoncentráció az anyatejben 2,61 mg/l volt 5,2 órával a dózis beadását követően. Az anyatejből származó flukonazol becsült napi dózisa a csecsemőknél (napi 150 ml/kg átlagos tejfogyasztást feltételezve) az anyatejben mért csúcskoncentráció alapján napi 0,39 mg/kg, ami hozzávetőlegesen 40%-a a javasolt újszülöttkori (2 hetesnél fiatalabbaknál) dózisnak, illetve 13%-a a javasolt csecsemőkori dózisnak nyálkahártya-candidiasis kezelésére.

Farmakokinetika gyermekeknél

A farmakokinetikai adatokat 113 gyermekkorú beteg 5 klinikai vizsgálatában értékelték; ebből 2 vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, míg 2‑ben többszörös dózist, illetve egy vizsgálatot koraszülött csecsemőkön végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszer összetételét a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok álltak rendelkezésre egy úgynevezett kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (’compassionate use’) vizsgálatból.

Amikor 2‑8 mg/ttkg flukonazolt adtak 9 hónapos és 15 éves kor közötti gyermekeknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC értéket körülbelül 38 µg×óra/ml‑nek találták. Többszörös dózisok alkalmazásakor a flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15‑18 óra között változott, míg az eloszlási térfogat körülbelül 880 ml/ttkg volt. Egyszeri dózis beadása után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma‑felezési időt mértek. Ez az érték annak a flukonazol plazma‑felezési időnek felel meg, amit 3 mg/ttkg iv. dózis alkalmazása után 11 napos‑11 hónapos korú gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban az eloszlási térfogat körülbelül 950 ml/ttkg volt.

Újszülötteknél a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülötteknél végeztek. A terhesség 28. hetében világra jött 12 koraszülött csecsemőnél az átlagos életkor 24 óra (9‑36 óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9 kg (0,75‑1,10 kg között) volt az első dózis beadásakor. A protokollt 7 beteg fejezte be; legfeljebb öt alkalommal adtak 6 mg/ttkg flukonazol dózist intravénás infúzióban 72 óránként. Az átlagos felezési idő az első napon 74 óra volt (44‑185 óra között), amely az idő haladásával, a 7. napra átlagosan 53 órára (30–130 óra között), majd a 13. napra 47 órára csökkent (27–68 óra között). Az első napon a görbe alatti terület (AUC) 271 μg×óra/ml volt (173‑385 mikrogramm.óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490 μg×óra/ml ‑rel nőtt (292–734 μg×óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360 μg×óra/ml ‑re csökkent (167‑566 μg×óra/ml között).

A megoszlási térfogat az első napon 1183 ml/ttkg volt (1070–1470 ml/ttkg között), amely az idő haladásával a 7. napra átlagosan 1184 ml/ttkg‑ra (510‑2130 ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328 ml/ttkg‑ra (1040–1680 ml/ttkg között) nőtt.

Farmakokinetika időseknél

Egy farmakokinetikai vizsgálatot 22, olyan, 65 éves vagy idősebb alannyal végeztek, akik egyszeri 50 mg orális flukonazol dózist kaptak. Közülük tíz beteg egyidejűleg diuretikumot is kapott. A C_max értéke 1,54 mikrogramm /ml volt, amit 1,3 órával a dózis alkalmazása után lehetett mérni. Az AUC átlagos értéke 76,4 ± 20,3 µg×óra/ml, az átlagos terminális felezési idő pedig 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint a fiatal férfi önkénteseknél mért megfelelő paraméterek értékei. Diuretikumok egyidejű alkalmazása nem változtatta meg jelentős mértékben az AUC- vagy a C_max értékeket. Ezeken túlmenően, az idősek kreatinin‑clearance‑e (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százaléka (0–24 óra, 22%), valamint a flukonazol becsült renalis clearance‑e (0,124 ml/perc/ttkg) általában alacsonyabb volt, mint a fiatal önkénteseknél mért hasonló paraméterek. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Karcinogenitás

A flukonazol napi 2,5, 5,0 vagy 10 mg/ttkg‑os dózisban (körülbelül a javasolt humán dózis 2‑7‑szerese) 24 hónapon át patkányoknak és egereknek szájon át adagolva nem mutatott karcinogenitást. Hím patkányokat napi 5 és 10 mg/ttkg dózissal kezelve a hepatocellularis adenomák előfordulási gyakorisága megnőtt.

Mutagenitás

A flukonazol – metabolikus aktivációval vagy anélkül – negatívnak bizonyult azokban a mutagenitás vizsgálatokban, amelyeket 4 Salmonella typhimurium törzzsel és egér lymphoma L5178Y rendszerrel végeztek. Az in vivo (rágcsáló csontvelő sejtek, flukonazol per os adagolását követően) és in vitro (1000 mikrogramm/ml flukonazol expozíciónak kitett humán lymphocyták) citogenetikai vizsgálatok nem mutattak kromoszóma mutációkra utaló bizonyítékot.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás:

A flukonazol napi 5, 10 vagy 20 mg/ttkg‑os dózisban per os vagy napi 5, 25 illetve 75 mg/ttkg‑os parenterális adagolásnál nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenységét.

5 vagy 10 mg/ttkg dózisoknál nem voltak magzati hatások; 25 és 50 mg/ttkg, illetve ennél magasabb dózisoknál a magzati anatómiai variánsok (számfeletti borda, vesemedence dilatáció) számának növekedését és a csontosodás elhúzódását figyelték meg. 80 mg/ttkg‑tól 320 mg/ttkg dózisokig az embrioletalitás növekedett a patkányoknál és a magzati abnormalitások közé tartozott a lengőborda, a szájpadhasadék és a kóros craniofaciális csontosodás.

Per os alkalmazott 20 mg/ttkg dózisoknál az ellés időpontja kismértékben késett, intravénásan adott 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisoknál néhány nősténynél dystociát és az ellés elhúzódását figyelték meg. Ebben a dózistartományban az ellés nehézségei a halvaszületések számának enyhe emelkedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg. A patkányok ellésére gyakorolt ezen hatás megfelel a nagy dózisban adott flukonazol ösztrogéncsökkentő hatásának. Ilyen hormonális változásokat flukonazollal kezelt nők esetében nem figyeltek meg (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

Laktóz‑monohidrát

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

Magnézium‑sztearát

Kapszulatest:

Zselatin

Titán‑dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kapszulák PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 db kapszula dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatosa információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf

Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21788/01 1 × 

OGYI-T-21788/02 2 × 

OGYI-T-21788/03 4 × 

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. 07. 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. 05. 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 13.