1. A GYÓGYSZER NEVE

Fesoterodine Accord 8 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

8 mg fezoterodin-fumarátot tartalmaz retard tablettánként, ami 6,2 mg fezoterodinnak felel meg.

Ismert hatású segédanyagok

0,3 mg szójalecitint és 70 mg laktózt tartalmaz 8 mg-os retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Kék színű, ovális filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán „F ׀׀” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 13,2 × 6,65 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Fesoterodine Accord felnőttek számára javallott a hiperaktív hólyag szindróma esetén előforduló tünetek (gyakori és/vagy sürgető vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia) kezelésére.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek (beleértve az időseket)

A javasolt kezdő adag naponta egyszer 4 mg. A 4 mg-os javasolt kezdő adaghoz más készítmények érhetők el. Az egyedi választól függően a dózis napi egyszeri 8 mg-ra növelhető. A maximális napi adag 8 mg.

A teljes terápiás hatást a 2. és 8. hét között figyelték meg. Ezért 8 hetes kezelés után javasolt a hatásosságot az egyes betegeknél újraértékelni.

Normális vese- és májfunkciójú betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A4-gátlókat szednek, a Fesoterodine Accord maximális napi adagja 4 mg kell, hogy legyen, naponta egyszer (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Vese- és májkárosodás

Az alábbi táblázatban a károsodott vese- és májfunkciójú betegek számára javasolt napi adagolási útmutató látható, közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók nélkül, vagy azok jelenlétében (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

		Közepesen erős(3) vagy erős (4) CYP3A4-gátlók
Nincs		Közepesen erős		Erős
Vesekárosodás(1)	Enyhe		4→8 mg(2)		4 mg		Kerülni kell
Közepesen súlyos		4→8 mg(2)		4 mg		Ellenjavallt
Súlyos		4 mg		Kerülni kell		Ellenjavallt
Májkárosodás	Enyhe		4→8 mg(2)		4 mg		Kerülni kell
Közepesen súlyos		4 mg		Kerülni kell		Ellenjavallt
(1) Enyhe: GFR = 50–80 ml/perc; Közepesen súlyos: GFR = 30–50 ml/perc; Súlyos: GFR = <30 ml/perc (2) Óvatos dózisemelés. Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont (3) Közepesen erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.5 pont. (4) Erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont.

A Fesoterodine Accord ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Fesoterodine Accord biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A Fesoterodine Accord biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban szerepelnek, de az adagolást illetően nem tehető javaslat.

Az alkalmazás módja

A tablettát naponta egyszer, folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni. A Fesoterodine Accord étkezés során vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Vizeletretenció.

• Gyomorürülési zavar.

• Nem megfelelően kezelt zárt zugú glaucoma.

• Myasthenia gravis.

• Súlyos májbetegség (Child Pugh C).

• Erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos máj- és vesebetegség fennállása esetén.

• Súlyos colitis ulcerosa.

• Toxicus megacolon.

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Fesoterodine Accord óvatosan alkalmazandó az alábbi esetekben:

• Klinikailag jelentős hólyagürülési zavar, mely a vizeletretenció kockázatával jár (pl. benignus prostata hyperplasia okozta, klinikailag jelentős prostata megnagyobbodás, lásd 4.3 pont).

• Gastrointestinalis obstructiv zavarok (pl. pylorus stenosis).

• Gastro-oesophagealis reflux és/vagy olyan gyógyszerek (pl. orális biszfoszfonátok) szedése, amelyek oesophagitist okozhatnak vagy ronthatják azt.

• Csökkent gastrointestinalis motilitás.

• Vegetatív neuropathia.

• Kielégítően kezelt zárt zugú glaucoma.

Óvatosság ajánlott a fezoterodin rendelésénél, illetve az adag emelésénél azoknál a betegeknél, akiknél az aktív metabolit (lásd 5.1 pont) fokozott expozíciója várható:

• Májkárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont)

• Vesekárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont)

• Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont)

• Erős CYP2D6-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Az adag emelése

Azoknál a betegeknél, akiknél ezen tényezők egyidejűleg fordulnak elő, az expozíció további növekedése várható. Dózisfüggő antimuszkarin jellegű mellékhatások valószínűleg megjelennek. Azoknál a betegcsoportoknál, ahol a dózis napi egyszeri 8 mg-ra emelhető, előzetesen értékelni kell az egyéni választ és tolerabilitást.

Az antimuszkarin típusú gyógyszerekkel történő bármilyen kezelés mérlegelése előtt ki kell zárni a szervi okokat. Neurogén eredetű detrusor hiperaktivitású betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot még nem igazolták.

A fezoterodin-kezelés elkezdése előtt a gyakori vizelés egyéb okait is (szívelégtelenség kezelése vagy vesebetegség) ki kell vizsgálni. Húgyúti infekció esetén megfelelő gyógyszeres/antibiotikus kezelést kell elkezdeni.

Angiooedema

A fezoterodinnal kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, ami néhány esetben az első dózis alkalmazása után fordult elő. Ha angiooedema jelentkezik, akkor a fezoterodinnal történő kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.

Erős CYP3A4-induktorok

Nem javasolt a fezoterodin és valamely erős CYP3A4-induktor (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

QT-szakasz megnyúlása

A Fesoterodine Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás veszélye (pl. hypokalaemia, bradycardia és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek együttes szedése) és meglévő szívbetegség áll fenn (pl. myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség) (lásd 4.8 pont). Ez különösen igaz erős CYP3A4-gátlók szedésekor (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

Laktóz

A Fesoterodine Accord retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

3. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakológiai interakciók

Óvatosság ajánlott a fezoterodinnak más antimuszkarinokkal és antikolinerg hatású szerekkel (pl. amantadin, triciklusos antidepresszánsok, egyes neuroleptikumok) történő egyidejű alkalmazásakor, mivel kifejezettebbek lehetnek a terápiás- és a mellékhatások (pl. székrekedés, szájszárazság, álmosság, vizeletretenció).

A fezoterodin csökkentheti a hatását azoknak a gyógyszereknek, melyek a tápcsatorna motilitását serkentik, mint pl. a metoklopramid.

Farmakokinetikai interakciók

In vitro adatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett a fezoterodin aktív metabolitja nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4, illetve nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimeket, tehát nem valószínű, hogy a fezoterodin megváltoztatná az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét.

CYP3A4-gátlók

Erős CYP3A4-gátlók

A naponta kétszer 200 mg dózisban adagolt ketokonazol hatására kialakult CYP3A4-gátlás következtében a fezoterodin aktív metabolitjának C_max-értéke 2,0‑szeresére, AUC‑értéke 2,3‑szorosára emelkedett erős CYP2D6-metabolizálóknál, és 2,1‑szeresére illetve 2,5‑szörösére emelkedett gyenge CYP2D6-metabolizálóknál. Ezért erős CYP3A4-gátlók (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir [és az összes ritonavirral támogatott proteáz-inhibitor-protokollok], szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása esetén a fezoterodin maximális adagja nem lehet több mint 4 mg (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Közepesen erős CYP3A4-gátlók

Két napon át naponta kétszer 200 mg flukonazol, a CYP3A4 közepesen erős gátlójának egyidejű alkalmazása után kialakult CYP3A4-gátlást követően a fezoterodin aktív metabolitjának C_max-értéke körülbelül 19%-kal és AUC-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett. Közepesen erős CYP3A4-gátlók (pl. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil és grépfrútlé) alkalmazása mellett dózismódosítás nem javasolt.

Gyenge CYP3A4-gátlók

Bár a gyenge CYP3A4-gátlók (pl. cimetidin) hatását nem vizsgálták, nem valószínű, hogy ez meghaladná a közepesen erős gátlószerek hatását.

CYP3A4-induktorok

A naponta egyszer 600 mg dózisban egyidejűleg adagolt rifampicin hatására kialakult CYP3A4-indukció következtében a fezoterodin aktív metabolitjának C_max- és AUC-értéke kb. 70%-kal illetve 75%-kal csökkent, 8 mg fezoterodin per os adása után.

A CYP3A4 indukciója szubterápiás plazmaszintet eredményezhet. A CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

CYP2D6-gátlók

A CYP2D6-gátlókkal való interakciókat klinikailag nem vizsgálták. Az aktív metabolit átlagos C_max-értéke 1,7-szer és az AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az erősen metabolizálóknál. Egy erős CYP2D6-gátló egyidejű szedésekor megnőhet az expozíció és a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Szükség lehet az adag 4 mg-ra való lecsökkentésére (lásd 4.4 pont).

Orális fogamzásgátlók

A fezoterodin nem befolyásolja az orális hormonális fogamzásgátlás által előidézett ovulációgátlást. A fezoterodin jelenlétében nem változik az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja.

Warfarin

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban napi egyszeri 8 mg fezoterodin nem gyakorolt jelentős hatást az egyszeri adagban alkalmazott warfarin farmakokinetikájára vagy antikoaguláns hatására.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

3. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A fezoterodin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Fezoterodinnal végzett állatkísérletek során enyhe mértékű reprodukciós toxicitást igazoltak. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis során per os adott fezoterodin toxikus volt a magzatokra a maximálisan javasolt emberi dózist (MRHD) az AUC alapján 6-szorosan, illetve 3-szorosan meghaladó anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). A humán vonatkozású potenciális kockázat nem ismert. A Fesoterodine Accord nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a fezoterodin vagy a fezoterodin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ezért a Fesoterodine Accord-dal való kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

A fezoterodin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az MRHD körülbelül 5-19-szeresének megfelelő expozíciónak kitett egerekkel végzett vizsgálatok a női termékenységet befolyásoló hatást mutatnak, azonban ezeknek az állatkísérletes eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a humán termékenységi adatok hiányáról, és a Fesoterodine Accord-ot csak az egyéni kockázatok és előnyök értékelését figyelembe véve lehet alkalmazni.

3. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fesoterodine Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Egyes mellékhatások, mint homályos látás, szédülés és aluszékonyság esetleges megjelenése miatt óvatosság ajánlott gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben (lásd 4.8 pont).

3. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A fezoterodin biztonságosságát összesen 2859 hiperaktív hólyagműködésben szenvedő beteget magában foglaló placebokontrollos vizsgálatokban értékelték. A betegek közül 780 részesült placebo-kezelésben.

A fezoterodin farmakológiai tulajdonságai miatt a kezelés enyhe – közepes mértékű antimuszkarin hatásokat, mint szájszárazságot, szemszárazságot, dyspepsiát és székrekedést okozhat. Nem gyakran vizeletretenció alakulhat ki.

A szájszárazság, az egyetlen nagyon gyakori mellékhatás a fezoterodin-csoportban, a betegek 28,8%-ában fordult elő, míg a placebocsoportban ez az arány 8,5% volt. A mellékhatások döntő része a kezelés első hónapjában jelentkezett, kivéve a vizeletretenciónak vagy a vizelés után a hólyagban 200 ml-nél több vizelet visszamaradásának minősített eseteket, amely hosszútávú kezelés után is kialakulhat, és gyakoribb volt férfiaknál, mint nőknél.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat mutatja. A táblázatban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Húgyúti fertőzés
Pszichiátriai kórképek		Insomnia		Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Szédülés, fejfájás	Ízérzészavar, aluszékonyság
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Szemszárazság	Homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia, palpitáció
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Száraz torok	Garat- és gégefájdalom, köhögés, orrszárazság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, székrekedés, hányinger	Hasi diszkomfort, fokozott bélgázképződés, gastrooesophage alis reflux
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			GPT (ALAT)-emelkedés, GGT-emelkedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Bőrkiütés, száraz bőr, Pruritus	Angiooedema; Urticaria
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Dysuria	Vizeletretenció (beleértve a vizeletretenció érzését, vizelési zavar), lassan induló vizelet
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Nagyfokú fáradtság

Egyes mellékhatások leírása

A fezoterodin klinikai vizsgálataiban, egyes esetekben a májenzimek jelentős emelkedéséről számoltak be, de ennek gyakorisága nem különbözött a placebocsoportban észleltektől. Nem ismert, hogy ez összefügg-e a fezoterodin-kezeléssel.

Elektrokardiográfiát végeztek 782 4 mg, 785 8 mg és 222 12 mg fezoterodinnal valamint 780 placebóval kezelt betegnél. A szívfrekvenciára korrigált QT-távolság nem különbözött a fezoterodinnal és a placebóval kezelt betegek között. A vizsgálat megkezdése után 500 ms vagy annál hosszabb QTc-távolság, illetve 60 ms vagy nagyobb mértékű növekedést mutató QTc-szakasz előfordulási gyakorisága 1,9% volt a 4 mg, 1,3% volt a 8 mg, 1,4% volt a 12 mg fezoterodint szedő és 1,5% volt a placebocsoportban. Az eredmények klinikai jelentősége függ az egyes betegek rizikófaktoraitól és érzékenységétől (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően katéterezést igénylő vizeletretenció eseteit írták le, általában a fezoterodin-kezelés első hetében. Ez főleg az idős (≥ 65 év) férfi betegeket érintette, akik anamnézise benignus prostata hyperplasiára utalt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

3. Túladagolás

Az antimuszkarinok, mint a fezoterodin túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás esetén javasolt az EKG monitorozás és a QT-távolság megnyúlásának kezelésére standard szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a fezoterodint 28 mg-ot is elérő adagokban is biztonságosnak találták.

Fezoterodin-túladagolás esetén gyomormosást kell alkalmazni és aktív szenet kell beadni. A tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni:

• Súlyos centrális antikolinerg hatások (pl. hallucinációk, rendkívüli izgatottság): fizosztigmin adása

• Convulsiok vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinek adása

• Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetés

• Tachycardia: béta-blokkolók adása

• Vizeletretenció: katéter behelyezése

• Mydriasis: pilokarpin szemcseppek adása és/vagy a szoba elsötétítése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Urológiai görcsoldók, ATC kód: G04BD11.

Hatásmechanizmus

A fezoterodin egy kompetitív, specifikus muszkarin-receptor antagonista. A fezoterodint a nem specifikus plazmaészterázok gyorsan és közel teljes mértékben fő aktív metabolitjává, az 5‑hidroximetil származékká hidrolizálják, és az a fezoterodin aktív farmakológiai hatásáért nagyrészt felelős.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fezoterodin 4 mg és 8 mg fix adagjainak hatásosságát két III. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12-hetes vizsgálatban értékelték. A beválasztott nő- (79%) és férfibetegek (21%) átlag életkora 58 év volt (19-91 év). Összesen a betegek 33%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-a 75 éves vagy idősebb.

A fezoterodinnal kezelt betegek esetén a 24 órán belüli vizelések és a késztetéses inkontinenciával járó epizódok átlagos száma a kezelés végére a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Hasonlóképpen a válaszarány szignifikánsan nőtt a fezoterodin-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (azon betegek százalékos aránya, akik állapotukat „jelentősen javult”-nak vagy „javult”-nak ítélték meg a 4-pontos „Kezeléssel járó előny” skálán). Továbbá, fezoterodin hatására javult a vizelésenként ürített vizeletmennyiség átlagos változása, valamint a heti kontinens napok számának átlagos változása (lásd alább, 1. táblázat).

	1. vizsgálat				2. vizsgálat
Mutató	placebo	fezoterodin 4 mg	fezoterodin 8 mg	aktív összehasonlító készítmény	placebo	fezoterodin 4 mg	fezoterodin 8 mg
Vizelések száma / 24 óra#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Kiindulás	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Változás a kiinduláshoz képest	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
p-érték		<0,001	<0,001			0,032	<0,001
Válaszarány (reagálás a kezelésre)#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Válaszarány	53,4%	74,7%	79,0%	72,4%	45,1%	63,7%	74,2%
p-érték		<0,001	<0,001			<0,001	<0,001
Késztetéses inkontinenciával járó epizódok száma / 24 óra
	N=211	N=199	N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Kiindulás	3,7	3,8	3,7	3,8	3,7	3,9	3,9
Változás a kiinduláshoz képest	-1,20	-2,06	-2,27	-1,83	-1,00	-1,77	-2,42
p-érték		0,001	<0,001			0,003	<0,001
Kontinens napok száma / hét
	N=211	N=199	N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Kiindulás	0,8	0,8	0,6	0,6	0,6	0,7	0,7
Változás a kiinduláshoz képest	2,1	2,8	3,4	2,5	1,4	2,4	2,8
p-érték		0,007	<0,001			<0,001	<0,001
Ürített vizeletvolumen / vizelés (ml)
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Kiindulás	150	160	154	154	159	152	156
Változás a kiinduláshoz képest	10	27	33	24	8	17	33
p-érték		<0,001	<0,001			0,150	<0,001

1. táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos végpontok átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a kezelés vége között

# elsődleges végpontok

Szív-elektrofiziológia

Egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív-kontrollos (moxifloxacin 400 mg), párhuzamos csoportú, 261 férfi és nőbetegnek (45-65 év) 3 napon át naponta egyszer adagolt 4 mg és 28 mg fezoterodinnal végzett vizsgálatban részletesen értékelték a fezoterodin QT-szakaszra kifejtett hatását. A Fridericia-féle korrekciós módszerrel kiszámított QTc-szakasz kiinduláshoz viszonyított változása nem különbözött az aktívan kezelt és a placebocsoport között.

Gyermekek és serdülők

A fezoterodint egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amely egy 12 hetes, hatásosságra irányuló vizsgálati szakaszból, és egy azt követő, 12 hetes kiterjesztett biztonságossági vizsgálati szakaszból állt, amelyet 6 és betöltött 18. életév közötti, neurogén eredetű detrusor hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél végeztek. Két kohorszot értékeltek. Az 1-es kohorszban 124 beteg, akiknek a testtömege meghaladta a 25 kg-ot, napi egyszer 4 mg vagy 8 mg fix dózisú fezoterodin-tablettát vagy aktív összehasonlító készítményként oxibutinin XL tablettát kapott. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban az aktív összehasonlító tablettát kapó csoportba randomizált betegeket 4 mg vagy 8 mg fezoterodin-tartalmú tablettára állították át (a vizsgálatvezető osztotta be őket). A 2-es kohorszban 57 beteg, akiknek a testtömege legfeljebb 25 kg volt, napi egyszer 2 mg vagy 4 mg fix dózisú fezoterodin vizsgálati készítményt kapott, gyöngyöket tartalmazó kapszula (beads-in capsule, BIC) formájában. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban a betegek továbbra is ugyanazt a fezoterodin-dózist kapták, amelyre korábban randomizálták őket. A betegek akkor voltak bevonhatóak a vizsgálatba, ha stabil neurológiai betegség és klinikailag vagy urodinámiás szempontból igazolt neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás állt fenn náluk (lásd 4.2 pont).

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét kohorsz esetében a cisztometriával mért maximális hólyagkapacitásnak (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása volt a 12. héten. Az 1-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tartalmú tablettával történő kezelés javulást eredményezett a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 8 mg tabletta számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 4 mg tabletta. A 2-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 2 mg és 4 mg tartalmú BIC készítményei javulást eredményeztek a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 4 mg BIC készítmény számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 2 mg BIC készítmény.

2. táblázat: A cystometriai vizsgálattal mért maximális hólyagkapacitás (ml) kiinduláskori átlaga és átlagos változása a 12. hétre

	1-es kohorsz (testtömeg > 25 kg)			2-es kohorsz (testtömeg ≤ 25 kg)
	Fezo 4 mg tabletta	Fezo 8 mg tabletta	Oxibutinin XL	Fezo 2 mg BIC	Fezo 4 mg BIC
	N = 41	N = 41	N = 38	N = 25	N = 28
Kiindulás	195,1	173,3	164,1	131,4	126,7
Változás a kiinduláshoz képest (95%‑os CI)a	58,12 (28,84; 87,39)	83,36 (54,22; 112,49)	87,17 (56,82; 117,53)	23,49 (3,03; 43,95)	40,17 (20,84; 59,50)
p-érték a kiinduláshoz képesta	0,0001	< 0,0001	< 0,0001	--b	--b

Rövidítések: BIC = beads-in-capsule (gyöngyöket tartalmazó kapszula); CI = konfidenciaintervallum;

Fezo = fezoterodin, N = azon betegek száma, akiknél minden kiindulási mérés megtörtént; vs = versus.

A kiindulás meghatározás szerint a kezelés megkezdése előtt történt utolsó elérhető mérési érték.

^a. A kezelési csoportra, a cisztometriával mért maximális kiinduláskori hólyagkapacitásra és kiinduláskori testtömegre vonatkozó terminusok kovariancia-modell elemzése alapján. A hiányzó értékek imputációjakor az utolsó továbbvitt megfigyelést/a kiindulási megfigyelést használták fel.

^b. A 2-es kohorsz esetében nem terveztek hipotézis-ellenőrzést, ezért nem szerepelnek p-értékek.

Másodlagos végpontok

A fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tablettával történő kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a másodlagos végpont, az első akaratlan detrusor kontrakciókor urodinámiás vizsgálattal mért hólyagvolumen vonatkozásában.

A hatásossági szakaszban a hasmenés, a szájszárazság, a székrekedés, a hasi fájdalom (ideértve a gyomortáji fájdalmat), illetve a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások. Ezek az enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatások összhangban vannak a fezoterodin farmakológiás, antimuszkarin jellegű tulajdonságaival. A Fesoterodine Accord‑ot kapó betegeknél szívfrekvencia-emelkedést is megfigyeltek, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Összességében a neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a hiperaktív hólyag szindrómával élő felnőtteknél figyeltek meg.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolás után a nem-specifikus plazmaészterázok által végrehajtott gyors, és nagymértékű hidrolízis miatt a fezoterodin nem mutatható ki a plazmában.

Az aktív metabolit biohasznosulása 52%. A fezoterodin egyszeri vagy ismételt 4 – 28 mg közötti adagokban történő per os adagolása során az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos az adaggal. Az egészséges felnőtt alanyoknál a naponta egyszer adott 4 mg és 8 mg fezoterodin tabletták bevételét követő, az 5-HMT dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) expozíciójának összefoglalása a 3. táblázatban látható.

3. táblázat: Az aktív metabolitra vonatkozó, egészséges felnőtt, 18–50 éves alanyokban, a fezoterodin steady‑state adagolását követően meghatározott farmakokinetikai paraméterek geometriai átlagának [% CV] összefoglalója

Dózis/Gyógyszerforma	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
napi egyszeri 4 mg /tabletta	6	1,71 (74,9)	16,39 (69,8)
napi egyszeri 8 mg /tabletta	6	4,66 (43,3)	46,51 (46,8)

Rövidítések: AUC_tau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; C_max,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = farmakokinetikai adatokkal rendelkező betegek;

A maximális plazmaszint kb. 5 óra múlva alakul ki. A terápiás plazmaszint a fezoterodin első adagja után kialakul. Nem alakul ki akkumuláció ismételt adagolás során.

Eloszlás

Az aktív metabolit plazmafehérje-kötődése alacsony, kb. 50%-a kötődik albuminhoz és alfa-1-savas glikoproteinhez. Az egyensúlyi állapotra jellemző átlagos eloszlási térfogat az aktív metabolit intravénás infúziója után 169 l.

Biotranszformáció

Per os alkalmazás után a fezoterodin gyors és nagymértékű hidrolízissel aktív metabolittá alakul át. Az aktív metabolit a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek segítségével tovább metabolizálódik a májban karboxi, karboxi-N-dezizopropil és N-dezizopropil metabolitokká. Ezen metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a fezoterodin antimuszkarin hatásához. Az aktív metabolit átlagos C_max-értéke 1,7-szer és AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6 metabolizálókban, mint az erős CYP2D6 metabolizálókban.

Elimináció

Az aktív metabolit eliminációjában a májon keresztüli metabolizmus és a renális ürülés játszik jelentős szerepet. A fezoterodin per os adagolása után a beadott adag kb. 70%-át nyerték vissza a vizeletből aktív metabolit (16%), karboxi metabolit (34%), karboxi-N-dezizopropil metabolit (18%) és N‑dezizopropil metabolit (1%) formájában, illetve kisebb mennyiséget (7%-ban) a székletből is visszanyertek. Az aktív metabolit terminális felezési ideje per os adagolás után kb. 7 óra, és függ a felszívódás ütemétől.

Kor és nem

Nincs szükség az adag módosítására ezekben az alcsoportokban. A fezoterodin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a kor és a nem.

Gyermekek és serdülők

Azoknál a fezoterodint kapó 6 és betöltött 18 életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitás áll fenn, testtömegük 35 kg, és intenzív a CYP2D6‑metabolizmusuk, az 5-HMT látszólagos orális clearance-ének, eloszlási térfogatának és felszívódásiarány-állandójának átlagos értékét sorban 72 l/óra, 68 l és 0,09 óra^-1 értékűnek becsülik. Az 5-HMT becsült t_max körülbelül 2,55 óra, felezési ideje körülbelül 7,73 óra. A felnőttekhez hasonlóan, a CYP2D6-on gyengén metabolizálóknál az 5-HMT-expozíciót körülbelül 2-szer nagyobbnak becsülték, mint az intenzíven metabolizálóknál.

Az 5-HMT dinamikus egyensúlyi expozíciójának post-hoc becsült értékei a naponta egyszer fezoterodin 4 mg és 8 mg tablettát kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 4. táblázatban láthatók.

4. táblázat: Az aktív metabolitra vonatkozó, NDO-ban vagy OAB-ben szenvedő gyermekgyógyászati, 25 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében, a fezoterodin steady‑state adagolását követően meghatározott farmakokinetikai paraméterek geometriai átlagának [% CV] összefoglalója

Életkor	Dózis/Gyógyszerforma	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
6 és betöltött 18. életév közötti (NDO-ban szenvedő betegek)	napi egyszeri 4 mg /tabletta	32	4,88 (48,2)	59,1 (51,7)
napi egyszeri 8 mg /tabletta	39	8,47 (41,6)	103 (46,2)
8 és betöltött 18. életév közötti (NDO-ban vagy OAB-ban szenvedő betegek)	napi egyszeri 8 mg /tabletta1	21	7,15 (39,5)	86,4 (44,0)

¹ Az adagolást naponta egyszer 4 mg-mal kezdték 4 hétig, majd ezt a következő 4 hétben naponta egyszer 8 mg‑ra emelték.

Rövidítések: AUC_tau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; C_max,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = farmakokinetikai adatokkal rendelkező betegek; NDO = neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitás; OAB = hiperaktív hólyag szindróma.

Vesekárosodás

Egészséges személyekkel összehasonlítva enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás (GFR 30 – 80 ml/perc) esetén az aktív metabolit C_max-értéke 1,5-szörösére és AUC-értéke 1,8-szorosára nő. Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) esetén a C_max-érték 2,0-szeresére, az AUC-érték 2,3-szorosára nő.

Májkárosodás

Egészséges személyekkel összehasonlítva közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child Pugh B) az aktív metabolit C_max-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 2,1-szeresére nő. A fezoterodin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai biztonságossági farmakológiai, általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok során klinikailag jelentős hatást nem figyeltek meg, kivéve olyat, ami a hatóanyag farmakológiai hatásával kapcsolatos.

Reprodukciós vizsgálatok enyhe fokú embriotoxicitást mutattak az anyára toxikus adagokhoz közeli adagok mellett (nagyobb számú rezorpció, pre-implantációs és poszt-implantációs veszteség).

Kimutatták, hogy a fezoterodin aktív metabolitja a terápiás dózist meghaladó koncentrációban gátolja a K⁺-áramlást a klónozott humán ‘ether-à-go-go-related’ gén (hERG) csatornákban, és kutyából származó izolált Purkinje-rostokban megnyújtja az akciós potenciál tartamát (70% és 90% repolarizáció). Azonban napi egyszeri 8 mg fezoterodin adását követően az erősen metabolizálóknál kialakuló átlagos szabad plazma-csúcskoncentrációt legalább 33-szorosan, a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál kialakulót pedig legalább 21-szeresen meghaladó aktív metabolit plazmaexpozíció sem befolyásolta éber kutyákban a QT- és a QTc-szakaszt.

Egy, az egerek termékenységéről és korai embrionális fejlődéséről szóló vizsgálatban a fezoterodinnak nem volt hatása a hím egerek reprodukciós működésére vagy termékenységére 45 mg/ttkg/napig terjedő dózisok mellett. 45 mg/ttkg/nap adagolás mellett a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az életképes magzatok számának csökkenését figyelték meg olyan nőstény egereknél, amelyek a párzás előtti 2 hétben, majd a 7. gesztációs napig folyamatosan fezoterodint kaptak. Az anyai nem megfigyelhető hatásszint (No-Observed-Effect Level (NOEL) és a szaporodási, valamint korai embrionális fejlődésre vonatkozó NOEL mindkét esetben 15 mg/ttkg/nap volt. A maximális javasolt humán dózis (MRHD) mellett, az AUC (görbe alatti terület) alapján a szisztémás terhelés 0,6-1,5-szeres volt egerekben az emberekhez képest, míg a plazma csúcskoncentrációk tekintetében a terhelés 5-9-szer volt magasabb egerek esetében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Hipromellóz (E464)

Laktóz

Szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat

Részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol)

Titán-dioxid (E171)

Talkum (E553b)

Szójalecitin (E322)

Xantán gumi (E415)

Indigókármin alumínium lakk (E132)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

2 év.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

A Fesoterodine Accord 8 mg retard tabletta kiszerelése:

14, 28, 30, 56, 84 vagy 100 db tabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban, illetve

90 db tabletta gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárt HDPE tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677, Varsó

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23894/01 28× Al/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 12.