1. A GYÓGYSZER NEVE

Fingolimod MSN 0,5 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg fingolimodot tartalmaz (hidroklorid formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

3-as méretű, fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó kemény kapszula, amelynek fehér színű felső része fekete tintával nyomtatott “0,5 mg” jelzéssel, fehér színű alsó része fekete tintával nyomtatott “MF” jelzéssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Fingolimod MSN betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló sclerosis multiplex kezelésére a következő felnőttek esetében:

• azon betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelő betegségmódosító terápiával történt kezelés ellenére a betegség nagyon aktív (a kivételekről is a kiürülési időkről lásd a 4.4 és az 5.1 pontot);

vagy

• azon betegeknél, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolínium-dúsulással járó lézió látható volt az agyi MR-vizsgálattal, vagy jelentős növekedés volt a T2 léziókban a legutóbbi MR-lelethezhez képest.

A 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára az Európai Unióban egy másik gyógyszercég által gyártott fingolimod-tartalmú gyógyszer került engedélyezésre.

2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Felnőtteknél a Fingolimod MSN javasolt adagja naponta egyszer egy 0,5 mg-os kapszula, szájon át bevéve.

Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakították:

• 1 vagy több napra a kezelés első 2 hete alatt.

• több mint 7 napra a kezelés 3. és 4. hete alatt.

• több mint 2 hétre, egy hónapos kezelés után.

Ha a kezelés megszakítása a fentieknél rövidebb ideig tart, akkor a kezelést a következő dózissal az eredeti terv szerint kell folytatni (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó elégtelen mennyiségű adat miatt a fingolimodot a 65 éves és annál idősebb betegeknél óvatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A fingolimodot a sclerosis multiplexben végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A fingolimodot a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Noha az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, a kezelés elkezdésekor ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A fingolimod biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

A fingolimod 10 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél is alkalmazható. Gyermekeknél és serdülőknél az Európai Unióban engedélyezett más fingolimod hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. A 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek és serdülők számára 0,25 mg fingolimodot tartalmazó kapszula hozzáférhető az európai uniós kereskedelmi forgalomban.

Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer szájon át alkalmazandó.

A Fingolimod MSN étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A kapszulákat mindig egészben kell lenyelni, nem szabad felnyitni.

2. Ellenjavallatok

Immunhiányos szindróma.

• Olyan betegeknél, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata, beleértve a legyengült immunrendszerű betegeket is (köztük azokat, akik jelenleg immunszuppresszív kezelést kapnak vagy azokat, akiknek az immunrendszere korábbi kezelés miatt gyengült le).

• Súlyos, aktív fertőzések, aktív, krónikus fertőzések (hepatitis, tuberculosis).

• Aktív malignus megbetegedések.

• Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium).

• Azok a betegek, akik az előző 6 hónapban myocardialis infarctusban (MI), instabil angina pectorisban, stroke-ban/transiens ischaemiás attackban (TIA), dekompenzált (kórházi kezelést igénylő) szívelégtelenségben vagy New York Heart Association (NYHA) III./IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedtek (lásd 4.4 pont).

• Az Ia osztályú vagy III osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett antiarrhythmiás kezelést igénylő, súlyos szívritmuszavarokban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

• Másodfokú, Mobitz II típusú atrioventricularis (AV) blokkban vagy harmadfokú AV-blokkban vagy sick-sinus szindrómában szenvedő betegek, ha nincs pacemakerük (lásd 4.4 pont).

• Azok a betegek, akiknek a kiindulási QTc-távolságuk ≥ 500 ms (lásd 4.4 pont).

• Terhesség során, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

2. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia

A fingolimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, amely lelassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, beleértve az átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált jelentéseket is (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az első dózis után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik és 6 órán belül a legkifejezettebb. Ez a bevételt követő hatás a következő napokban fennáll, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában mérséklődik. Az alkalmazás folytatása mellett az átlagos szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a szívfrekvencia az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemzően átmenetiek és tünetmentesek voltak. A kezelésükre általában nem volt szükség, és a kezelés első 24 óráján belül megszűntek. Ha szükséges, a szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A fingolimod első dózisa előtt és 6 órával azt követően minden betegnél EKG-vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél óránkénti pulzusszám- és vérnyomásméréssel 6 órán keresztül monitorozni kell a bradycardia jeleit és tüneteit. Ez alatt a 6 órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozás javasolt.

A 0,25 mg-ról 0,5 mg napi dózisra történő átállítás során az első dózis bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megismételni.

Amennyiben a bevételt követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózissal járó monitorozási stratégiát a fingolimod második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a szívfrekvencia az első dózis beadását követő 6. órában a legalacsonyabb (ami arra utal, hogy lehet, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, mindaddig, amíg a pulzusszám újra emelkedni nem kezd. Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia felnőtteknél < 45, 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél < 55, illetve 10–12 éves gyermekeknél < 60, vagy az EKG újonnan kialakuló másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥ 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor hosszabb ideig (legalább egy egész éjszakán át) tartó monitorozást kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk esetén szintén hosszabb ideig (legalább egy egész éjszakán át) tartó monitorozás szükséges.

A szívfrekvenciára és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a fingolimod-kezelés ismételt elkezdésekor újra visszatérhetnek a fingolimod-kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakították (lásd 4.2 pont).

Nagyon ritka esetekben T-hullám inverzióról számoltak be fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám inverzió esetén a gyógyszert rendelő orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek társuló, myocardialis ischaemiára utaló jelek vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemia gyanúja áll fenn, kardiológus tanácsának kikérése javasolt.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a fingolimod nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek sino-atrialis blokkja van, az anamnézisében tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy olyan betegeknél, akiknél a QT-távolság jelentősen megnyúlt (QTc > 470 ms [felnőtt nők], QTc > 460 ms [lányok] vagy > 450 ms [felnőtt férfiak és fiúk]), nem kezelt hypertonia vagy súlyos alvási apnoe szerepel (lásd még 4.3 pont). Ezeknél a betegeknél a fingolimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat és a kezelés megkezdése előtt a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kérik. A kezelés megkezdéséhez legalább egy egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelést torsades de pointes esetekkel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal szerzett tapasztalat korlátozott azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg béta-blokkolókkal, pulzusszámcsökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz gyógyszerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod-kezelés elkezdése is a szívfrekvencia lassulásával jár (lásd még 4.8 pont, Bradyarrhythmia), ezeknek a hatóanyagoknak a fingolimod elkezdésével történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5 pont). Ezeknél a betegeknél a fingolimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A fingolimod-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást illetően. Ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, az első fingolimod-dózis megfelelő monitorozásának meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni, legalább egy egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

QT-távolság

A QT-távolságnak a 1,25 mg-os vagy 2,5 mg-os fingolimod-dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban – amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt – történt alapos vizsgálatában a fingolimod-kezelés a QTcI (egyénileg korrigált QT-szakasz [individual-specific QT])-megnyúlását idézte elő, ≤ 13,0 ms-os, 90%-os konfidencia intervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI megnyúlás között nincs dózis-válasz vagy expozíció-válasz összefüggés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod-kezelés a QTcI-eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplexben végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc-távolság megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT-távolság megnyúlásának kockázata.

Azoknál a betegeknél, akiknek releváns kockázati tényezőik vannak, pl. hypokalaemia vagy a QT-távolság veleszületett megnyúlása, legjobb elkerülni azokat a gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QTc-távolságot.

Immunszuppresszív hatások

A fingolimodnak immunszuppresszív hatása van, ami a betegeket fertőzés kockázatára predisponálja, beleértve az opportunista fertőzéseket is, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek, valamint növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a cutan malignitások kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak körültekintően monitorozniuk kell a betegeket, különösen azokat, akiknek kísérőbetegségeik vannak vagy ismert kockázati tényezők állnak fent náluk, például korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha ennek a kockázatnak fennáll a gyanúja, akkor az orvosnak betegenként kell mérlegelnie a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4 pont, „Fertőzések” és „Bőrdaganatok”, és 4.8 pont, „Lymphomák”).

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocyta-szám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20–30%-ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzibilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont).

A fingolimod-kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata javasolt, a 3. hónapban, és azután legalább évenként, valamint fertőzésre utaló tünetek esetén. Ha az abszolút lymphocyta-szám megerősítés után is 2 × 10⁹/l alatti, akkor annak normalizálódásáig a kezelést meg kell szakítani, mert a klinikai vizsgálatok alatt az olyan betegeknél, akiknél az abszolút lymphocyta-szám < 0,2 × 10⁹/l volt, megszakították a fingolimod-kezelést.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek fingolimod-kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát is (lásd 4.8 pont). A kezelés ideje alatt a fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Az olyan beteg vizsgálatakor, akinél olyan fertőzés feltételezhető, amely súlyos lehet, mérlegelendő a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz irányítása. A fingolimodot kapó betegeket arra kell utasítani, hogy a kezelés alatt a fertőzésre utaló tüneteket azonnal jelentsék kezelőorvosuknak.

Meg kell fontolni a fingolimod-kezelés felfüggesztését, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt az előny-kockázat arányt mérlegelni kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Az olyan beteg vizsgálatakor, akinél olyan fertőzést feltételzünk, amely súlyos lehet, mérlegelendő a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz irányítása. A kezelés alatt a betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit. A fingolimod felfüggesztését kell mérlegelni, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt az előny-kockázat arányt mérlegelni kell.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ezalatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod-kezelés abbahagyása után még legfeljebb 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpesvírus okozta fertőzés

A fingolimod-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életet veszélyeztető, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.

A fingolimod-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a fingolimod-kezelés megkezdése előtt a kórtörténetben egészségügyi szakember által igazoltan szereplő bárányhimlő, vagy a varicella elleni vakcinával dokumentáltan megtörtént teljes oltási sorozat hiányában a betegeknél megtörténjen a varicella zoster vírus (VZV) ellenes antitestek vizsgálata. Antitestnegatív betegeknél a fingolimod-kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása javasolt (lásd 4.8 pont). A fingolimod-kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon.

Cryptococcus meningitis

A forgalomba hozatalt követően cryptococcus okozta meningitis (egy gombás fertőzés) olykor halálos kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2-3 éves kezelés után, jóllehet a pontos kapcsolat a kezelés időtartamával nem ismert (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akiknél cryptococcus meningitisre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (pl. fejfájás, amit mentális változások, például zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus okozta meningitist diagnosztizálnak, a fingolimod adását fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ha a fingolimod alkalmazásának ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A forgalomba hozatali engedélyezés óta a fingolimod-kezelés alatt progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) számoltak be (lásd 4.8 pont). A progresszív multifokális leukoencephalopathia egy, a John Cunningham-vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami halálos kimenetelű is lehet, vagy súlyos fogyatékosságot okozhat. A PML-esetek körülbelül 2-3 éves monoterápia után fordultak elő, előzetes natalizumab-expozíció nélkül. Habár úgy tűnik, hogy a becsült kockázat az idő során összeadódó expozícióval arányosan emelkedik, a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. További PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amelynek ismert a PML-lel való kapcsolata. A progresszív multifokális leukoencephalopathia csak JCV-fertőzés jelenlétében fordul elő. Ha JCV-vizsgálatot végeznek, figyelembe kell venni, hogy a lymphopenia hatását a JCV ellenes antitestvizsgálat pontosságára fingolimoddal kezelt betegeknél nem vizsgálták. Megjegyzendő az is, hogy a negatív JCV ellenes antitestvizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási MR leletnek kell rendelkezésre állnia (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi). Lehetséges, hogy MR-vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. A rutinszerűen végzett MR-vizsgálat alkalmával (a nemzeti és intézeti ajánlásoknak megfelelően) az orvosoknak figyelniük kell a PML-re utaló léziókra. A PML kockázatának fokozottan kitett betegeknél az MR-vizsgálat a fokozott elővigyázatosság része lehet. Fingolimoddal kezelt betegeknél az MR-vizsgálati eredmények és a cerebrospinalis folyadékból kimutatott pozitív JCV DNS alapján tünetmentes PML-esetekről számoltak be. Ha fennáll a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja, az MR-vizsgálatot diagnosztikus célból azonnal el kell végezni, és a fingolimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.

Humán papillomavírus fertőzés

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganatos betegség kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3-4 hónapja alatt (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, a fundus, és ezen belül a macula vizsgálatát is el kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, illetve a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a macula oedema kockázata fokozott (lásd 4.8 pont). A fingolimodot egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálaták. A sclerosis multiplexben szenvedő diabetes mellitusos betegeknél vagy azoknál, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálaton essenek át és a kezelés ideje alatt kontrollvizsgálatok történjenek náluk.

A macula oedemás betegeknél a fingolimod-kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a fingolimod abbahagyása javasolt. A fingolimod-kezelésnek a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Emelkedett májenzimszint (különösen glutamát-piruvát transzamináz- [GPT vagy ALAT]), de ezen kívül gamma-glutamiltranszferáz- [GGT] és glutamát-oxálacetát transzamináz- [GOT vagy ASAT]) értékeket jelentettek fingolimod-kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek – például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint – már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GPT-szint a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a placebóval kezelt betegek 1,9%-ához képest a felnőtt betegek 8,0%-ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimoddal kezelt betegek 1,8%-ánál, a placebót kapó betegek 0,9%-ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatokban abbahagyták a fingolimod adását, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. A klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12 hónapon belül történt. A szérum transzaminázszintek a fingolimod abbahagyását követően kb. 2 hónap múlva normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akik súlyos (Child-Pugh C stádium), már fennálló májkárosodásban szenvednek, és a gyógyszert ezeknél a betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell. A kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a hepaticus transzaminázok szintjét és a szérum bilirubinszintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként monitorozni kell a fingolimod abbahagyása után 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a hepaticus transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, de elmarad annak 5-szörösétől, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, gyakoribb monitorozást kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének meghatározását. Ennek célja megállapítani azt, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterében. Amennyiben a hepaticus transzaminázok szintje legalább 5-szörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább 3-szorosan meghaladja azt, és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a fingolimod alkalmazását

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint például a megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a májenzimek és a bilirubin szintjét haladéktalanul ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincs arra utaló adat, hogy a fingolimodot szedő, már fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának kockázata, a fingolimodot óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniája volt, kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokban való részvételből, és a nem kezelt magas vérnyomású betegek fingolimoddal történő kezelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1 Hgmm volt, amit először mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki és a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebokontrollos vizsgálatban a nemkívánatos eseményként jelentkező magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál, a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. Ezért a fingolimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások

A fingolimod-kezelés mellett a forszírozott exspirációs volumen (FEV₁) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben észlelt csekély, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A fingolimodot a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonális fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd még 4.8 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették a 0,5 mg-os dózis alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint a tünetek a következők voltak: hirtelen kialakuló súlyos fejfájás, hányinger, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsrohamok. A PRES tünetei általában reverzibilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a fingolimod-kezelést abba kell hagyni.

Korábbi kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetil-fumarátról vagy alemtuzumabról állították át fingolimodra. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség-reaktiváció kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról fingolimodra történő átállítás esetén figyelembe kell venni a korábban alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A fingolimod alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése javasolt annak biztosítása érdekében, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (pl. cytopenia) már megszűntek.

A fingolimod-kezelés általában elkezdhető közvetlenül az interferon-, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil-fumarát esetén a kimosási időszaknak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt a fingolimod-kezelés megkezdődik.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában 2-3 hónapig tart a kezelés abbahagyását követően. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance-sze több hónaptól 2 évig is eltarthat. Javasolt gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása (a teriflunomid alkalmazási előírásában leírt módon), ennek hiányában a kimosási időtartam nem lehet rövidebb, mint 3,5 hónap. Tekintettel az esetleges egyidejű immunológiai hatásokra, óvatosság ajánlott, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át fingolimodra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel ezeknek a hatásoknak a tényleges időtartama nem ismert, a fingolimod-kezelés indítása az alemtuzumab-kezelés után nem javasolt, kivéve, ha ennek előnyei egyértelműen meghaladják a beteg egyéni kockázatát.

A kortikoszteroidokkal végzett tartós, egyidejű kezelésről gondos mérlegelést követően lehet döntést hozni.

Egyidejű alkalmazás potens CYP450-induktorokkal

A fingolimod és a potens CYP450-induktorok kombinációját óvatossággal kell alkalmazni.

A fingolimod közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőrmalignitások

A fingolimoddal kezelt betegeknél bazálsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi-sarcomáról és Merkel-sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a kezelés elkezdésekor, valamint ezután a klinikai kép függvényében 6–12 havonta a bőr orvosi vizsgálata javasolt. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utani.

Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegeket óvatosságra kell inteni, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napfényt. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.

Lymphomák

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8 pont). A bejelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főként non-Hodgkin lymphoma (beleértve a B-sejtes és T-sejtes lymphomákat is) fordult elő. Bőr eredetű T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben halálos, Epstein–Barr-vírus (EBV) -pozitív B-sejtes lymphomát is megfigyeltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását.

Fogamzóképes nők

A magzatra gyakorolt kockázat miatt a fingolimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatra gyakorolt kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2 hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6 pont, valamint az orvosoknak szóló információs csomagban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók

A forgalomba hozatalt követően relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka eseteit jelentették. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni a tumefaktív léziók kizárása érdekében.

A beteg egyéni előny-kockázat értékelése alapján mérlegelni kell a fingolimod-kezelés megszakítását.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbációja fordult elő egyes betegeknél. Ezt általában a fingolimod leállítását követő 12 héten belül figyelték meg, de a fingolimod-kezelés megszakítását követően akár 24 hétig is beszámoltak róla. A fingolimod-terápia leállításakor ezért óvatosság szükséges. Amennyiben a fingolimod-kezelés leállítását szükségesnek ítélik, figyelembe kell venni a a betegségaktivitás kiújulásának kivételesen magas arányát, a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén megfelelő kezelést kell indítani (lásd alább „A kezelés leállítása”).

A kezelés leállítása

Ha a fingolimod-kezelés leállítása mellett döntenek, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből történő kiürüléséhez 6 hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2 pont). A lymphocyta-szám a kezelés leállítása után a legtöbb betegnél 1-2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba (lásd 5.1 pont), habár egyes betegeknél a teljes gyógyulás jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ez alatt az időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű fingolimod-expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsok alkalmazása röviddel a fingolimod abbahagyása után az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosságra van szükség.

A rebound kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod-terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: „A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után”). Ha a fingolimod abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez alatt az idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redisztribúció következtében csökkenti a vérben a lymphocyta-számot, a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocyta-szám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések

Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákat nem szabad a fingolimoddal egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a betegeket immunrendszeri hatásokkal bíró hosszú hatású kezelésekről, például natalizumabról, teriflunomidról vagy mitoxantronról állítják át (lásd 4.4 pont). A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a relapszusoknak kortikoszteroidokkal történő, rövid ideig tartó egyidejű kezelése nem járt a fertőzések gyakoriságának növekedésével.

Vakcináció

A fingolimod-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 2 hónapig előfordulhat, hogy az oltás kevésbé hatásos. Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azokat kerülni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Bradycardiát indukáló hatóanyagok

A fingolimodot atenolollal és diltiazemmel kombinációban vizsgálták. Amikor a fingolimodot egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban atenolollal együtt alkalmazták, a szívfrekvencia további 15%-os csökkenése lépett fel, de ezt a hatást a diltiazem esetén nem észlelték. A béta-blokkolókat vagy a szívfrekvenciát esetleg csökkentő egyéb hatóanyagokat, például az Ia és a III osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket, kalciumcsatorna-blokkolókat (például verapamilt vagy diltiazemet), ivabradint, digoxint, antikolinészteráz gyógyszereket vagy pilokarpint kapó betegeknél a szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatások miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A fingolimod-kezelés ilyen betegeknél történő mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően; ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, legalább egy egész éjszakán át tartó monitorozás javasolt.

Más hatóanyagok fingolimodra gyakorolt farmakokinetikai hatásai

A fingolimod elsősorban a CYP4F2-n keresztül metabolizálódik. Más enzimek, például a CYP3A4 is részt vehetnek a metabolizmusban, különösképpen erős CYP3A4-indukció esetén. A transzportproteinek potens inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a fingolimod eloszlását. A fingolimod ketokonazollal történő együttes alkalmazása a CYP4F2 gátlásán keresztül a fingolimod és a fingolimod-foszfát-expozíció (AUC) 1,7-szeres emelkedését eredményezte. Elővigyázatosság szükséges azoknál a hatóanyagoknál, amelyek gátolhatják a CYP3A4-et (proteáz-inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, néhány makrolid, például a klaritromicin vagy a telitromicin).

Dinamikus egyensúlyi állapotban naponta kétszer 600 mg karbamazepin és a fingolimod egyszeri, 2 mg-os adagjának együttes alkalmazása a fingolimod és metabolitja AUC-jét megközelítőleg 40%-kal csökkentette. Más erős CYP3A4 enziminduktorok, például a rifampicin, a fenobarbitál, a fenitoin, az efavirenz és a közönséges orbáncfű legalább ilyen mértékben csökkentheti a fingolimod és metabolitja AUC-jét. Mivel ez potenciálisan csökkentheti a fingolimod hatásosságát, egyidejű alkalmazásuk során óvatossággal kell eljárni. A fingolimod közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazása azonban nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A fingolimod más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai hatásai

Nem valószínű, hogy a fingolimod kölcsönhatásba lép az elsősorban a CYP450 enzim által metabolizált hatóanyagokkal vagy a fő transzportproteinek szubsztrátjaival.

A fingolimod ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást a ciklosporin- vagy a fingolimod-expozícióban. Ezért a fingolimod várhatóan nem változtatja meg a CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek farmakokinetikáját.

A fingolimod orális fogamzásgátlókkal (etinilösztradiollal és levonorgesztrellel) történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást az orális fogamzásgátló expozíciójában. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a fingolimod hatással lenne azok expozíciójára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetén

A fingolimod ellenjavallt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Ezért a kezelés megkezdése előtt fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és felvilágosítást kell adni a magzatra gyakorolt súlyos kockázatokat illetően. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fingolimod-kezelés ideje alatt és a kezelés leállítását követő 2 hónapon keresztül, mivel a kezelés leállításától számítva megközelítőleg 2 hónapig tart, amíg a fingolimod kiürül a szervezetből (lásd 4.4 pont).

Az orvosoknak szóló információs csomag specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket a fingolimod nőknek történő felírása előtt, valamint a kezelés során végre kell hajtani.

A fingolimod-terápia terhesség tervezése céljából történő leállítása esetén számolni kell a betegségaktivitás kiújulásának lehetőségével (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, a forgalomba hozatalt követően megismert adatok szerint a terhesség során alkalmazott fingolimod az általános populációban megfigyelt arány (2-3%; EUROCAT) kétszeresére növelte a jelentős fejlődési rendellenességek kockázatát.

A következő jelentős malformációkról számoltak be a leggyakrabban:

• veleszületett szívbetegség, például pitvari és kamrai sövénydefektus, Fallot-tetralógia,

• vese-rendellenességek,

• mozgásszervi rendellenességek.

A fingolimod vajúdásra és szülésre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Az állatkísérletek reproduktív toxicitást, ezen belül magzatvesztést és szervkárosodásokat mutattak, elsősorban nyitott truncus arteriosus Botalli-t és ventricularis septum defectust (lásd 5.3 pont). Ezen felül ismert, hogy a fingolimod által érintett receptor (szfingozin 1-foszfát-receptor) az embryogenesis alatt részt vesz az érképződésben.

Következésképpen a fingolimod terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A fingolimod alkalmazását a terhesség tervezése előtt 2 hónappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha egy nő a kezelés alatt esik teherbe, a fingolimod-kezelést meg kell szakítani. A beteget fel kell világosítani a kezelés magzatra gyakorolt ártalmas hatásainak kockázatáról és ultrahangvizsgálatot kell végezni.

Szoptatás

A fingolimod a szoptatás alatt kiválasztódik a kezelt állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Annak lehetősége miatt, hogy a fingolimod a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatásokat okozhat, a fingolimodot kapó nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a fingolimod a termékenység csökkenésének fokozott kockázatával járna (lásd 5.3 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fingolimod nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A fingolimod-kezelés elkezdésekor azonban esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A fingolimod-kezelés megkezdésekor a betegek 6 órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont, Bradyarrhythmia).

7. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A 0,5 mg-os dózis esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10%) a fejfájás (24,5%), az emelkedett májenzimszintek (15,2%), a hasmenés (12,6%), a köhögés (12,3%), az influenza (11,4), a sinusitis (10,9%) és a hátfájás (10,0%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokban jelentett, valamint a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentésekből vagy szakirodalmi esetekből származó mellékhatások alább kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori:	influenza sinusitis
Gyakori:	herpesvírus okozta fertőzés bronchitis tinea versicolor
Nem gyakori:	pneumonia
Nem ismert:	progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)** cryptococcus fertőzések**
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Gyakori:	bazálsejtes carcinoma
Nem gyakori:	malignus melanoma****
Ritka:	lymphoma*** laphámsejtes carcinoma****
Nagyon ritka:	Kaposi-sarcoma****
Nem ismert:	Merkel-sejtes carcinoma***
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	lymphopenia leukopenia
Nem gyakori:	thrombocytopenia
Nem ismert:	perifériás oedema*** autoimmun haemolyticus anaemia***
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	túlérzékenységi reakciók a kezelés megkezdésekor, beleértve a bőrkiütést, urticariát és angiooedemát is***
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	depresszió
Nem gyakori:	lehangoltság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	fejfájás
Gyakori:	szédülés migrén
Nem gyakori:	görcsroham
Ritka:	posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)*
Nem ismert:	a betegség súlyos exacerbációja a fingolimod leállítása után***
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	homályos látás
Nem gyakori:	macula oedema
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:	bradycardia atrioventricularis blokk
Nagyon ritka:	T-hullám inverzió***
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	köhögés
Gyakori:	dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hasmenés
Nem gyakori:	hányinger***
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert:	Akut májelégtelenség***
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	eczema alopecia pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	hátfájás
Gyakori:	myalgia arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:	gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:	emelkedett májenzimszintek (emelkedett alanin-transzamináz-, gamma-glutamiltranszferáz-, illetve aszpartát-transzaminázszint)
Gyakori:	testtömegcsökkenés*** emelkedett trigliceridszint
Nem gyakori:	csökkent neutrophilszám
* A gyakorisági kategória az összes klinikai vizsgálatban résztvevő, kb. 10 000 beteg becsült expozíciós adatán alapul. ** A forgalomba hozatalt követően PML-t és cryptococcus fertőzéseket (köztük cryptococcus meningitis eseteit) jelentették (lásd 4.4 pont). *** Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó, mellékhatások. **** A gyakorisági kategória és a kockázatértékelés az összes klinikai vizsgálat több mint 24 000, 0,5 mg fingolimodot kapó betegének becsült expozícióján alapul.

Az egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg-os dózis mellett a fertőzések összesített aránya (65,1%) hasonló volt a placebo mellett észlelthez. Ugyanakkor az alsó légúti fertőzések, elsősorban a bronchitis, és kisebb mértékben a herpes simplex fertőzés, valamint a pneumonia gyakoribb volt a fingolimoddal kezelt betegeknél.

Disszeminált herpes fertőzés néhány esetét, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek, akár 0,5 mg-os dózis mellett is.

A forgalomba hozatalt követően opportunista kórokozók, például vírusok (pl. varicella zoster vírus [VZV], progresszív multifokális leukoencephalopathiát okozó John-Cunningham vírus [JCV], herpes simplex vírus [HSV]), gombák (pl. cryptococcusok, a cryptococcalis meningitist is beleértve) vagy baktériumok (pl. atípusos mycobacterium) okozta fertőzésekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganatos betegségek kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, figyelembe véve az oltással kapcsolatos ajánlásokat. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés elvégzése javasolt, beleértve a Papanicolau-tesztet is.

Macula oedema

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban macula oedema a 0,5 mg-os javasolt dózissal kezelt betegek 0,5%-ánál, a magasabb, 1,25 mg-os dózissal kezelt betegek 1,1%-ánál fordult elő. Az esetek többsége a kezelés első 3-4 hónapja alatt alakult ki. Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség-csökkenés jelentkezett, de mások tünetmentesek voltak, és a betegség rutin szemészeti vizsgálaton került diagnosztizálásra. A macula oedema a fingolimod elhagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt adást követő recidíva kockázatát nem értékelték.

A macula oedema előfordulási gyakorisága magasabb volt azoknál a sclerosis multiplexes betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel (17% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt uveitis, míg 0,6% volt azoknál, akiknél nem). A fingolimodot a macula oedema fokozott kockázatával járó diabetes mellitusban szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). A veseátültetett betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, amelyben diabetes mellitusban szenvedő betegek is részt vettek, a 2,5 mg-os és 5 mg-os fingolimod-kezelés a macula oedema előfordulási gyakoriságának kétszeres emelkedését okozta.

Bradyarrhythmia

A fingolimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, és lelassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat. A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a szívfrekvencia maximális csökkenését a kezelés megkezdését követő 6 órán belül észlelték, és a csökkenés a 0,5 mg fingolimod mellett átlagosan 12-13 szívverés volt percenként. Felnőtteknél percenként 40, gyermekeknél és serdülőknél pedig percenként 50 ütés per alatti szívfrekvenciát ritkán észleltek a 0,5 mg fingolimodot kapó betegeknél. Az átlagos szívfrekvencia a tartós adagolás mellett 1 hónapon belül visszatért a kiindulási szintre. A bradycardia rendszerint tünetmentes volt, de néhány beteg enyhe, közepesen súlyos tüneteket észlelt, köztük hypotensiot, szédülést, fáradtságot és/vagy palpitációkat, amelyek a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés megkezdését követően elsőfokú atrioventricularis blokkot (a PR-távolság megnyúlását az EKG-n) figyeltek meg felnőtteknél. A felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban ezt a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 4,7%-ánál, az intramuscularis béta-1a interferont kapó betegek 2,8%-ánál, a placebót kapó betegek 1,6%-ánál észlelték. Másodfokú atrioventricularis blokkot a 0,5 mg fingolimodot kapó felnőtt betegek kevesebb mint 0,2%-ánál észleltek. A forgalomba hozatalt követően a fingolimod első dózisának beadása utáni hatórás monitorozási periódus alatt átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált eseteket figyeltek meg. A betegek állapota spontán rendeződött. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően egyaránt megfigyelt vezetési zavarok jellemzően átmeneti jellegűek és tünetmentesek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek. Bár a legtöbb betegnek nem volt szüksége orvosi beavatkozásra, egy 0,5 mg fingolimodot kapó beteg a tünetmentes másodfokú Mobitz I atrioventricularis blokkra izoprenalint kapott.

A forgalomba hozatalt követően izolált, késői megjelenésű események, köztük tranziens asystolia és tisztázatlan eredetű halál fordultak elő az első dózis után 24 órán belül. Ezeknek az eseteknek a megítélését egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy már fennálló betegségek zavarták. Az ilyen események és a fingolimod közti összefüggés bizonytalan.

Vérnyomás

A sclerosis multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimod-kezelés a szisztolés vérnyomás mintegy 3 Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás megközelítőleg 1 Hgmm-es átlagos emelkedésével járt, ami mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően manifesztálódott. Ez az emelkedés a kezelés folytatásakor fennmaradt. Magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál, a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. A forgalomba hozatalt követően a kezelés elkezdését követő első hónapban és a kezelés első napján kialakuló hypertoniás esetekről számoltak be, ami vérnyomáscsökkentő-kezelést vagy a fingolimod abbahagyását teheti szükségessé (lásd még 4.4 pont, A vérnyomásra gyakorolt hatások).

Májfunkció

A fingolimoddal kezelt, sclerosis multiplexben szenvedő felnőtteknél emelkedett májenzimszint-értékeket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtt betegek 8,0%-ánál észlelték a GPT (ALAT)-szérumszint normálérték felső határának legalább háromszorosára, és 1,8%-ánál észlelték annak legalább ötszörösére történő emelkedését. A hepaticus transzamináz-szintek emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a gyógyszerrel való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzamináz-szintek emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12 hónapon belül történt. A GPT  (ALAT)-szintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónap elteltével normalizálódtak. Kis számú (az 1,25 mg-ot kapóknál N = 10, a 0,5 mg-ot kapóknál N = 2) olyan betegnél, akiknél a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának legalább ötszörösére történő emelkedését észlelték, és akik folytatták a fingolimod-kezelést, a GPT (ALAT)-szint megközelítőleg 5 hónapon belül normalizálódott (lásd még 4.4 pont, Májfunkció).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban a magasabb fingolimod-adagokkal (1,25 mg vagy 5,0 mg) kezelt betegeknél ritkán idegrendszert érintő események fordultak elő, beleértve az ischaemiás és haemorrhagiás stroke-ot és az atípusos neurológiai kórképeket is, például az akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM)-szerű eseményeket.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően görcsrohamok, köztük status epilepticus előfordulásáról számoltak be a fingolimod alkalmazásával összefüggésben.

Érbetegségek és tünetek

A nagyobb fingolimod dózisokkal (1,25 mg) kezelt betegeknél ritka esetben perifériás verőérszűkület alakult ki.

Légzőrendszer

A fingolimod-kezelés mellett a forszírozott expirációs volumen (FEV₁) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben csekély, dózisfüggő csökkenést észleltek, amely az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A 24. hónapban a százalékos előrejelzett FEV₁ értékben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított csökkenés 2,7% volt a 0,5 mg fingolimod és 1,2% volt a placebo esetén, és ez a különbség a kezelés abbahagyását követően megszűnt. A szén-monoxid diffúziós kapacitás csökkenése a 24. hónapban 3,3% volt a 0,5 mg fingolimod és 2,7% volt a placebo esetén (lásd még 4.4 pont, Légzőrendszeri hatások).

Lymphomák

Mind a klinikai vizsgálatokban, mind a forgalomba hozatalt követően előfordultak különböző fajta lymphoma esetek, beleértve egy halálos kimenetelű Epstein-Barr vírus (EBV) pozitív, B-sejtes lymphoma esetet is. A non-Hodgkin lymphoma (B-sejtes és T-sejtes) előfordulási gyakorisága magasabb volt a klinikai vizsgálatokban, mint ahogy az az átlagpopulációban várható. A forgalomba hozatalt követően néhány T-sejtes lymphoma, köztük cutan T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) esetet is jelentettek (lásd még 4.4 pont, Malignitások).

Haemophagocytás szindróma

A fingolimoddal kezelt betegeknél fertőzéssel összefüggő haemophagocytás szindróma (HPS) nagyon ritka eseteit jelentették, halálos kimenetellel. A HPS egy ritka betegség, amit fertőzésekkel, immunszuppresszióval és különböző autoimmun betegségekkel összefüggésben írtak le.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges felnőtt önkéntesek az ajánlott (0,5 mg-os) dózis akár nyolcvanszorosát is jól tolerálták. A 40 mg-os dózis mellett 6 alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.

A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A szívfrekvencia csökkenése rendszerint az első dózis bevétele után egy órán belül kezdődik és 6 órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6 órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjaiban progresszíven gyengül (a részletekért lásd a 4.4 pontot). Beszámoltak lassú atrioventricularis átvezetésről és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV-blokk izolált esetekről (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója során fordul elő, akkor fontos a beteg folyamatos (valós idejű) EKG-val történő monitorozása, valamint a pulzusszám és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6 órában (lásd 4.4 pont).

Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia < 45 felnőtteknél, < 55 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél, illetve < 60 10–12 éves gyermekeknél, vagy ha 6 órával az első dózis után az EKG másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥ 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig, legalább egy éjszakán át kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk szintén meghosszabbított monitorozást indokol, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is. Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA27

Hatásmechanizmus

A fingolimod egy szfingozin 1-foszfát-receptor modulátor. A fingolimod a szfingozin-kináz révén metabolizálódik aktív metabolittá, fingolimod-foszfáttá. A fingolimod-foszfát alacsony, nanomoláris koncentrációban kötődik a lymphocytákon található szfingozin 1-foszfát-receptor 1-hez (S1P-receptor 1), és könnyen átjutva a vér-agy gáton, kötődik a központi idegrendszer idegsejtjein lévő S1P-receptor 1-hez is. A lymphocytákon lévő S1P-receptorok funkcionális antagonistájaként, a fingolimod-foszfát gátolja a lymphocytáknak azt a képességét, hogy kilépjenek a nyirokcsomókból, ami lymphocyta-depléció helyett inkább azok redisztribúcióját eredményezi. Állatkísérletek azt mutatták, hogy ez a redisztribúció csökkenti a központi idegrendszer patogén lymphocytákkal történő infiltrációját, beleértve a proinflammatórikus Th17-es sejteket is, ahol azok az idegek gyulladásában és az idegszövet károsításában vennének részt. Állatkísérletek és in vitro kísérletek arra utalnak, hogy a fingolimod az idegsejteken lévő S1P-receptorokra gyakorolt kölcsönhatás révén is hathat.

Farmakodinámiás hatások

Az első 0,5 mg-os fingolimod-dózis után 4–6 órán belül a lymphocyta-szám a perifériás vérben a kiindulási érték kb. 75%-ára csökken. A napi adagolás folytatása mellett a lymphocyta-szám egy kéthetes időszak alatt tovább csökken, és egy megközelítőleg 500 sejt/mikroliteres minimális számot vagy a kiindulási érték kb. 30%-át éri el. A betegek 18%-a ért el legalább egy alkalommal 200 sejt/mikroliter alatti minimális számot. A tartós naponkénti adagolással az alacsony lymphocyta-szám fennmarad. A T- és B-lymphocyták többsége rendszeresen áthalad a nyirokszerveken, a fingolimod elsősorban ezekre a sejtekre hat. A T-lymphocyták kb. 15–20%-a effektor memória fenotípusú, ezek fontos szerepet töltenek be a perifériás immunrendszerben (surveillance). Mivel a lymphocytáknak ez az altípusa jellemző módon nem halad át a nyirokszerveken, ezért ezekre nem hat a fingolimod. A perifériás lymphocyta-szám emelkedése a fingolimod-kezelés leállítása után napokon belül nyilvánvalóvá válik és a sejtszám jellemző módon egy-két hónapon belül normalizálódik. A fingolimod tartós adagolása a neutrophilszám enyhe, a kiindulási érték kb. 80%-áig tartó csökkenéséhez vezet. A fingolimod nem hat a monocytákra.

A fingolimod a kezelés megkezdésekor a szívfrekvencia átmeneti csökkenését és az atrioventricularis átvezetés lassulását idézi elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). A szívfrekvencia maximális csökkenését az adagolás megkezdése utáni 6 órán belül észlelték, és a negatív chronotrop hatás 70%-a az első napon kialakult. Az adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. A szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható. Az inhalált szalmeterolról is kimutatták, hogy mérsékelten pozitív chronotrop hatása van. A fingolimod-kezelés elkezdésével szaporodnak az idő előtti pitvari kontrakciók, de nem nő a pitvarfibrilláció vagy pitvari flattern, a ventricularis arrhythmiák vagy az ectopiás ütések aránya. A fingolimod-kezelés nem jár a perctérfogat csökkenésével. A fingolimod-kezelés nem befolyásolja a szív autonóm válaszát, beleértve a szívfrekvencia diurnális változását és a terhelésre adott választ is.

Az S1P4 részben hozzájárulhatott a hatáshoz, de nem ez volt a lymphoid deplécióért felelős fő receptor. A bradycardia és a vasoconstrictio kialakulásának mechanizmusát in vitro vizsgálatokban is értékelték tengerimalacokon, valamint nyúl aorta- és koszorúér-izolátumokon. Azt a következtetést vonták le, hogy a bradycardia elsősorban a befelé irányuló (ún. inward-rectifying) káliumcsatorna vagy G-protein által aktivált befelé irányuló K⁺ csatorna (IKACh/GIRK) aktiválódása következtében alakul ki, a vasoconstrictiót pedig úgy tűnik, hogy egy Rho-kináz és kalciumfüggő mechanizmus mediálja.

Egyszeri vagy többszöri 0,5 mg-os és 1,25 mg-os adagokkal 2 héten át végzett fingolimod-kezelés nem járt a légúti ellenállás FEV₁-gyel vagy az erőltetett kilégzési légáramlási sebességgel (FEF 25–75) mért, kimutatható növekedésével. Ugyanakkor az egyszeri, ≥ 5 mg-os (az ajánlott adag tízszerese) fingolimod dózisok a légúti ellenállás dózisfüggő növekedésével járt. A többszöri, 0,5 mg-os, 1,25 mg-os vagy 5 mg-os adagokkal végzett fingolimod-kezelés nem jár az oxigenizáció vagy az oxigén-szaturáció terhelésre jelentkező csökkenésével vagy a légutak metakolinra adott fokozott reaktivitásával. A fingolimoddal kezelt betegek az inhalált béta-agonistákra normális bronchodilatációval reagálnak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fingolimod hatásosságát két olyan vizsgálatban igazolták, amely a napi egyszeri 0,5 mg-os és 1,25 mg-os fingolimod dózisokat vizsgálta relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegeknél. Mindkét vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknek a megelőző 2 évben legalább 2, vagy a megelőző 1 évben legalább 1 relapszusa volt, és a kiterjesztett rokkantsági skála (Expanded Disability Status Score, EDSS) pontszáma 0–5,5 között volt. Egy harmadik, ugyanezen felnőtt betegpopulációban végzett klinikai vizsgálatot a fingolimod engedélyezését követően fejeztek be.

A D2301 (FREEDOMS) vizsgálat egy 2 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III fázisú vizsgálat volt, amit 1272 beteggel végeztek (közülük 425 kapott 0,5 mg, 429 kapott 1,25 mg fingolimodot és 418 kapott placebót). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 37 év, a betegség fennállásának időtartama 6,7 év és az EDSS-pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázat mutatja. A 0,5 mg-os és az 1,25 mg-os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

1. táblázat D2301 (FREEDOMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszusráta (elsődleges végpont)	0,18**	0,40
A 24. hónapban relapszusmentesen maradó betegek százalékos aránya	70%**	46%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya†	17%	24%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,70 (0,52; 0,96)*
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 24 hónap alatt	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 24. hónapban	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 24 hónap alatt	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p < 0,001, *p < 0,05 a placebóhoz képest A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populációval (intent-to-treat) történt. Az MR-analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

Azok a betegek, akik befejezték a 24 hónapos FREEDOMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2301E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 920 beteg lépett be (331 beteg kapta tovább a 0,5 mg-ot, 289 beteg kapta tovább az 1,25 mg-ot, 155 beteget állítottak át placebóról 0,5 mg-ra és 145 beteget állítottak át placebóról 1,25 mg-ra). Tizenkét hónap után (36. hónap) 856 beteg (93%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 24. és 36. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg-ot kaptak, az évenkénti relapszusráta (ARR) 0,17 volt (0,21 a fő vizsgálatban). A placebóról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszusráta 0,22 volt (0,42 a fő vizsgálatban).

Hasonló eredményeket mutatott egy 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fingolimoddal végzett, III fázisú replika vizsgálat, amelyben 1083, RRMS-ben szenvedő beteg vett részt (358 beteg kapott 0,5 mg-ot, 370 beteg kapott 1,25 mg-ot, 355 beteg kapott placebót) (D2309; FREEDOMS 2). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 41 év, a betegség fennállásának időtartama 8,9 év, az EDSS-pontszám 2,5.

2. táblázat D2309 FREEDOMS 2) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszusráta (elsődleges végpont)	0,21**	0,40
A 24. hónapban relapszusmentesen maradó betegek százalékos aránya	71,5%**	52,7%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya †	25%	29%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,83 (0,61; 1,12)
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 24 hónap alatt	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 24. hónapban	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 24 hónap alatt	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p < 0,001 a placebóhoz képest A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populációval (intent-to-treat) történt. Az MR-analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

A D2302 (TRANSFORMS) egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, dupla placebós (double-dummy), aktívkontrollos (béta-1a interferon), III fázisú vizsgálat volt, amit 1280 beteggel végeztek (429 beteg kapott 0,5 mg, 420 beteg kapott 1,25 mg fingolimodot, 431 beteg kapott hetente egyszer 30 mikrogramm béta-1a interferont intramusculáris injekcióban). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 36 év, a betegség fennállásának időtartama 5,9 év és EDSS-pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázat mutatja. A 0,5 mg-os és az 1,25 mg-os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

3. táblázat D2302 vizsgálat (TRANSFORMS): a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Béta-1a interferon 30 mikrogramm
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszusráta (elsődleges végpont)	0,16**	0,33
A 12. hónapban relapszusmentesen maradó betegek százalékos aránya	83%**	71%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya†	6%	8%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,71 (0,42; 1,21)
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 12 hónap alatt	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 12. hónapban	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 12 hónap alatt	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (-0,5)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi,1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p < 0,01, *p < 0,01 a béta-1a interferonhoz képest A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populációval (intent-to-treat) történt. Az MR-analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

Azok a betegek, akik befejezték a 12 hónapos TRANSFORMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében ismeretlen besorolású, kiterjesztett vizsgálatba (D2302E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 1030 beteget vontak be, közülük azonban 3 beteg nem kapott kezelést (356 beteg kapta tovább a 0,5 mg-ot, 330 beteg kapta tovább az 1,25 mg-ot, 167 beteg lett átállítva béta-1a interferonról 0,5 mg-ra, és 174 beteg lett átállítva béta-1a interferonról 1,25 mg-ra). Tizenkét hónap után (24. hónap) 882 beteg (86%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 12. és 24. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg-ot kaptak, az évenkénti relapszusráta 0,20 volt (0,19 a fő vizsgálatban). A béta-1a interferonról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszusráta 0,33 volt (0,48 a fő vizsgálatban).

A D2301 és D2302 vizsgálatok összesített eredményei az évenkénti relapszusráta komparátorhoz viszonyított konzisztens és statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatták az alábbi alcsoportok esetén: nem, életkor, sclerosis multiplex korábbi kezelése, betegség kiindulási aktivitása vagy kiindulási mozgáskorlátozottság.

A klinikai vizsgálati adatok további elemzése a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek nagyon aktív alcsoportjában konzisztens terápiás hatásokat igazolt.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai adatok egészséges felnőtt önkéntesektől, vesetranszplantált felnőtt betegektől és sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegektől származnak.

A hatásosságért felelős, farmakológiailag aktív metabolit a fingolimod-foszfát.

Felszívódás

A fingolimod felszívódása lassú (12–16 órás t_max) és extenzív (≥ 85%). A látszólagos abszolút orális biohasznosulás 93% (95%-os konfidencia intervallum: 79–111%). A dinamikus egyensúlyi állapotú vérkoncentráció napi egyszeri adagolást követően 1-2 hónapon belül alakul ki, és a dinamikus egyensúlyi állapotú szint megközelítőleg 10-szer magasabb a kezdő dózis esetén mértnél.

A táplálkozás nem változtatja meg a fingolimod C_max-át vagy expozícióját (AUC). A fingolimod-foszfát C_max-a enyhén, 34%-kal csökkent, de az AUC változatlan volt. Ezért a fingolimod étkezéstől függetlenül is szedhető (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A fingolimod eloszlása a vörösvérsejtekben magas, a vérsejt-frakcióban ez 86%. A fingolimod-foszfát vérsejtekbe történő felvétele alacsonyabb, ez < 17%. A fingolimod és a fingolimod-foszfát nagymértékben (>99%) kötődik a fehérjékhez.

A fingolimod nagymértékben megoszlik a test szöveteiben, megoszlási térfogata mintegy 1200 ± 260 liter. Egy vizsgálat, amelynek során négy egészséges önkéntes egyszeri intravénás, jódizotóppal jelzett fingolimod analógot kapott, azt mutatta, hogy a fingolimod bejut az agyba. Tizenhárom, sclerosis multiplexben szenvedő, naponta 0,5 mg fingolimodot kapó férfi beteggel végzett vizsgálatban a fingolimod (és a fingolimod-foszfát) átlagos mennyisége dinamikus egyensúlyi állapotban a szájon át beadott (0,5 mg) dózisnálnál kb. 10 000-szer alacsonyabb volt az ejakulátumban.

Biotranszformáció

Humán a fingolimod a fingolimod-foszfát farmakológiailag aktív (S)-enantiomerjévé reverzibilis sztereoszelektív foszforiláció útján alakul át. A fingolimod eliminációja elsősorban a CYP 4F2 és esetleg más izoenzimek által katalizált oxidatív biotranszformáció és az azt követő, inaktív metabolittá történő, zsírsavhoz hasonló lebomlás. Megfigyelték azt is, hogy a fingolimod farmakológiailag inaktív, nem poláros ceramid-analógjainak képződése útján megy végbe. A fingolimod metabolizmusában résztvevő legfontosabb enzimet részben azonosították, és az vagy a CYP4F2 vagy a CYP3A4 lehet.

A [¹⁴C] fingolimod egyszeri, per os adását követően az összes, izotóppal jelölt összetevőnek az adagolást követően legfeljebb 34 nappal később, a vérben lévő, a fingolimoddal összefüggésbe hozható fő komponensei, az AUC-ben való részvételük alapján következtetve: maga a fingolimod (23%), a fingolimod-foszfát (10%) és az inaktív metabolitok (M3 karboxilátsav metabolit (8%), M29 ceramid metabolit (9%) és M30 ceramid metabolit (7%)).

Elimináció

A fingolimod vérből történő clearance-e 6,3 ± 2,3 l/óra és az átlagos látszólagos terminális felezési ideje (t_1/2) 6–9 nap. A fingolimod és a fingolimod-foszfát vérszintje a terminális fázisban párhuzamosan csökken, ami mindkettő esetén hasonló felezési időhöz vezet.

Szájon át történő alkalmazást követően a dózis kb. 81%-a lassan, inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe. A fingolimod és a fingolimod-foszfát nem választódik ki változatlan formában a vizelettel, de ezek a fő komponensek a székletben, amelyek mennyisége mindkét esetben kevesebb mint 2,5%. Harmincnégy nap után a visszanyerhető mennyiség az alkalmazott dózis 89%-a.

Linearitás

A fingolimod- és a fingolimod-foszfát-koncentráció napi egyszeri 0,5 mg-os és 1,25 mg-os dózisok többszöri adása után látszólag a dózissal arányos módon növekszik.

Jellemzők a különleges betegcsoportoknál

Nemi/etnikai hovatartozás és vesekárosodás

A fingolimod és a fingolimod-foszfát farmakokinetikai tulajdonságai nem térnek el egymástól férfiaknál és nőknél, különböző etnikai eredetű betegeknél, vagy enyhe–súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, B és C stádium) nem észlelték a fingolimod C_max változását, de a fingolimod AUC-je 12%-kal, 44%-kal és 103%-kal emelkedett. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a fingolimod-foszfát C_max-a 22%-kal csökkent, és az AUC nem változott lényegesen. A fingolimod-foszfát farmakokinetikáját az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A fingolimod látszólagos eliminációs felezési ideje az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél változatlan, de a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 50%-kal megnyúlt.

A fingolimod a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A fingolimod alkalmazását az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintéssel kell elkezdeni (lásd 4.2 pont).

Idősek

A 65 évesnél idősebb betegekkel szerzett klinikai tapasztalat és farmakokinetikai információ korlátozott. A fingolimodot a 65 éves és annál idősebb betegeknél óvatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fingolimod preklinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, kutyákon és majmokon értékelték. Egy 2 éves vizsgálatban a 0,5 mg-os napi dózis melletti humán szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg négyszeres értékét képviselő 0,15 mg/ttkg-os és magasabb dózisok mellett a fő célszervek több fajnál is a nyirokrendszer (lymphopenia és lymphoid atrophia), a tüdők (szervtömeg-növekedés, simaizom hypertrophia a bronchio-alveolaris junctioban), valamint a szív (negatív chronotrop hatás, vérnyomásemelkedés, perivascularis elváltozások és myocardium degeneratio); és csak patkányoknál az erek (angiopathia) voltak.

Egy patkányokkal végzett 2 éves bioassay vizsgálatban a fingolimod 2,5 mg/ttkg-os maximális tolerált dózisáig nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot, ami a 0,5 mg-os dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 50-szer magasabb határértéket képvisel. Ugyanakkor egy egerekkel végzett, 2 évig tartó vizsgálatban 0,25 mg/ttkg-os és magasabb dózisok mellett a malignus lymphoma előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték, ami a 0,5 mg-os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 6-szor magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod az állatkísérletekben nem volt sem mutagén, sem klasztogén.

Hím és nőstény patkányoknál a legmagasabb vizsgált dózisokig (10 mg/ttkg) a fingolimodnak nem volt hatása a spermiumszámra/motilitásra és a termékenységre, ami a 0,5 mg-os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 150-szer magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod patkányoknál 0,1 mg/ttkg-os vagy magasabb dózisokban teratogén volt. A patkányok gyógyszer-expozíciója ennél a dózisnál hasonló volt a terápiás dózissal (0,5 mg) kezelt betegekéhez. A leggyakoribb foetalis visceralis malformatiók közé tartozott a nyitott truncus arteriosus Botalli és a ventricularis septum defectus. A teratogén potenciált nyulaknál nem tudták teljes mértékben megállapítani, azonban 1,5 mg/ttkg-os és magasabb dózisoknál fokozott embrio-foetális toxicitást tapasztaltak, 5 mg/kg-os dózisoknál pedig az életképes foetusok számának csökkenését és a foetalis növekedés retardációját észlelték. A nyulak gyógyszer-expozíciója ezeknél a dózisoknál hasonló volt a betegekéhez.

Patkányoknál anyai toxicitást nem okozó dózisok mellett a korai postpartum időszakban az F1 generációba tartozó utódok túlélése csökkent. Ugyanakkor az F1 generációba tartozó utódok testtömegét, fejlődését, viselkedését és fertilitását nem befolyásolta a fingolimod.

A fingolimod a laktáció alatt 2-3-szor magasabb koncentrációban választódott ki a kezelt állatok anyatejébe, mint ami az anyai plazmában volt észlelhető. A fingolimod és annak metabolitjai vemhes nyulaknál átjutnak a placentáris barrieren.

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

Fiatal patkányokkal végzett két toxicitási vizsgálat eredményei szerint a készítmény kis mértékben hatással volt a neurológiai-viselkedési válaszreakcióra, késleltette a nemi érést és csökkentette az ismételt KLH (lyukas csigából nyert hemocianin) stimulálással kiváltott immunválaszt, amelyeket nem tekintettek nemkívánatosnak. Összességében, a fingolimod fiatal állatoknál jelentkező, kezeléssel összefüggő hatásai megfeleltek a hasonló szintű dózisokat kapó felnőtt patkányoknál megfigyelt hatásokkal, a 1,5 mg/ttkg vagy annál nagyobb dózisokat kapó fiatal állatoknál megfigyelt csont ásványianyag-sűrűségi változások és a negatív neurológiai-viselkedési változások kivételével, valamint azzal az eltéréssel, hogy a fiatal patkányok tüdejében nem volt kimutatható simaizom atrophia.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

fumársav

sztearinsav

Kapszulatető

zselatin

titán-dioxid (E171)

tisztított víz

Kapszulatest

zselatin

titán-dioxid (E171)

tisztított víz

Jelölőfesték

fekete vas-oxid (E172)

sellak

propilénglikol

kálium-hidroxid

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 10 db, 14 db, 28 db, 30 db vagy 98 db kemény kapszula PCTFE/PVC-Al buborékcsomagolásban.

7 ×1 db, 10 ×1 db, 14 ×1 db, 28 ×1 db, 30 ×1 db vagy 98 ×1 db kemény kapszula PCTFE/PVC-Al adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23756/02 7× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/04 7×1 PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/06 10× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/08 10×1 PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/10 14× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/12 14×1 PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/14 28× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/16 28×1 PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/18 30× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/20 30×1 PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/22 98× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23756/24 98×1 PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. október 2. 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 15.